血管重構(gòu)和血管外膜與冠狀動(dòng)脈介入后再狹窄的關(guān)系

1、血管重構(gòu)和血管外膜與冠狀動(dòng)脈介入后再狹窄的關(guān)系            冠狀動(dòng)脈（冠脈）球囊擴(kuò)張后36個(gè)月再狹窄發(fā)生率大約為35%40%。再狹窄機(jī)制研究進(jìn)展表明，血管球囊成形術(shù)后血管對損傷反應(yīng)而發(fā)生新生內(nèi)膜增生（包括平滑肌細(xì)胞激活、增生和遷移以及細(xì)胞基質(zhì)分泌）14。最近研究表明再狹窄尚與血管重構(gòu)（vascular remodeling）有關(guān)46。收縮性血管重構(gòu)指血管球囊成形處血管管徑或體積減少，血管外膜成纖維細(xì)胞浸潤和分泌對此起一定作用10。再狹窄過程可能是細(xì)胞增生所致內(nèi)膜增生

2、和血管幾何改變所致血管重構(gòu)的總和6。以往文獻(xiàn)常忽視了血管損傷后血管重構(gòu)和外膜改變作用，本文主要綜述血管重構(gòu)概念及其在血管損傷后再狹窄形成中的意義，血管外膜改變在血管重構(gòu)和再狹窄過程中的作用。 再狹窄的基本病理過程  血管成形術(shù)后血管損傷過程類似于一般傷口愈合，分3個(gè)重疊的血管修復(fù)階段6，11：早期血栓期：血管壁彈性成分由于血管成形術(shù)中牽拉撕裂致內(nèi)膜分離，并延伸到血管中層和外膜層，撕裂平面因內(nèi)皮剝脫使內(nèi)膜下成分暴露，血小板粘附和聚集形成血栓，并有炎癥表現(xiàn)，中性細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞浸潤4，6，11。細(xì)胞顆粒期：涉及細(xì)胞遷徙至血管損傷區(qū)域，內(nèi)膜撕裂和血栓機(jī)化處可見犬牙交錯(cuò)著

3、HHF-35染色（-肌動(dòng)蛋白單克隆抗體染色）平滑肌細(xì)胞，膠原纖維和彈力纖維少，泡沫細(xì)胞可見11。平滑肌細(xì)胞在堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor, bFGF）和血小板原生長因子（platelet derived growth factor, PDGF）等生長因子激活下，遷徙到損傷部位增生，并分泌細(xì)胞外蛋白基質(zhì)4，6，11。血管重構(gòu)期：特點(diǎn)是內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞不再增生，平滑肌細(xì)胞和外膜成纖維細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)6?？梢娭袑永w維變性、外膜層纖維變性增加和外彈性纖維層周圍厚帶11。膠原蛋白構(gòu)成了再狹窄病變血管壁蛋白成分的50%，葡糖胺聚糖透明質(zhì)酸（glyco

4、saminoglycan hyaluronan）等其他蛋白質(zhì)也是血管壁主要組成8。 目前大多數(shù)抗再狹窄藥物試驗(yàn)是通過抗血小板和抗血栓形成或抑制平滑肌增生進(jìn)行，大多不能顯著減少再狹窄。許多學(xué)者在尋找新藥的同時(shí)，意識(shí)到血管重構(gòu)也是再狹窄的一種關(guān)鍵性過程6。 血管重構(gòu)的定義及其與再狹窄的關(guān)系  重構(gòu)根據(jù)不同場合有不同的含義，嚴(yán)格是指大小和形態(tài)改變6。對動(dòng)脈血管而言，血管成形術(shù)后可有急性重構(gòu)（過度擴(kuò)張和被動(dòng)彈性回縮）和晚期重構(gòu)（慢性擴(kuò)張或收縮）13。晚期血管重構(gòu)意味著慢性血管直徑和動(dòng)脈壁構(gòu)成改變，可伴有血管大小和形態(tài)改變。它是血管對血液動(dòng)力學(xué)應(yīng)力、動(dòng)脈損傷和細(xì)胞增生的反應(yīng)5，6。血管壁結(jié)構(gòu)改

5、變包括四方面細(xì)胞生物學(xué)過程即細(xì)胞生長、細(xì)胞死亡、細(xì)胞移動(dòng)以及細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和降解。血管壁局部產(chǎn)生的生長因子、血管活性物質(zhì)和血液動(dòng)力學(xué)刺激決定了血管壁結(jié)構(gòu)改變5。血管重構(gòu)可分為有利重構(gòu)和不利重構(gòu)，前者是指一種正常適應(yīng)性或補(bǔ)償性改變，后者是指適應(yīng)不良改變。由于血管大小改變是影響再狹窄的較重要因素，幾何重構(gòu)常用于指總體血管面積（血管大?。U(kuò)大或收縮。動(dòng)脈粥樣硬化、體循環(huán)高血壓、肺動(dòng)脈高壓、動(dòng)脈性導(dǎo)管、靜脈搭橋移植血管和動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄均可致血管重構(gòu)46，15，我們著重探討動(dòng)脈成形術(shù)后再狹窄血管重構(gòu)。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，兔髂動(dòng)脈血管成形術(shù)后1個(gè)月再狹窄程度與內(nèi)膜增厚關(guān)系不密切，而與血管缺乏代償性增大（外

6、彈力膜面積增大）和/或血管徑縮小程度有關(guān)4，6。Andersen等14在豬冠脈實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕习l(fā)現(xiàn)新生內(nèi)膜與介入后晚期管徑不相關(guān)，晚期管徑大小與晚期血管體積有關(guān)。血管被擴(kuò)張程度越大，血管損傷越大，隨之新內(nèi)膜形成程度越大，但增大的血管代償適應(yīng)了較大新生內(nèi)膜而不發(fā)生管腔再狹窄。只有遲發(fā)管腔徑丟失（late luminal loss）（包括新內(nèi)膜形成和血管重構(gòu)）超過了以前急性管腔徑獲得（acute luminal gain）才有再狹窄病變發(fā)生。血管遲發(fā)管腔徑狹窄主要由收縮性血管重構(gòu)引起縮窄血管所致，內(nèi)膜增生只說明不超過30%遲發(fā)管腔徑丟失，而收縮性血管重構(gòu)能說明至少70%遲發(fā)管腔徑丟失。 Min tz等1

7、6從人體冠脈內(nèi)超聲發(fā)現(xiàn)血管重構(gòu)約能說明遲發(fā)管腔徑丟失（再狹窄）的73%，而遲發(fā)管腔徑丟失（再狹窄）的27%是由血管內(nèi)膜或中層增生所致（圖1）。血管成形處的血管外彈力膜截面積（即血管截面積或血管大小）變化是雙向的，大約20%病變可有血管外彈力膜截面積增加，80%病變可有截面積減少而有致再狹窄可能。盡管有內(nèi)膜斑塊增生，外彈力膜截面積增加可增加遲發(fā)管腔徑獲得而減少再狹窄發(fā)生（圖1），這與動(dòng)脈早期粥樣硬化過程中適應(yīng)性血管重構(gòu)擴(kuò)張相似15，16。只有顯著晚期收縮性血管重構(gòu)產(chǎn)生才可有晚期再狹窄表現(xiàn)。因此冠脈成形術(shù)后再狹窄的發(fā)生可能由晚期血管截面積變化（血管重構(gòu)）的方向和程度所決定。 影響血管重構(gòu)的有關(guān)因素

8、主要有血液動(dòng)力學(xué)（血壓、血流量以及血流切變應(yīng)力）改變和細(xì)胞外基質(zhì)組成改變4，5。血管成形術(shù)后擴(kuò)張部位再發(fā)動(dòng)脈硬化病變中，代償性血管體積增大緩解了再狹窄發(fā)生，這種擴(kuò)張性血管重構(gòu)可能與血液動(dòng)力學(xué)改變激發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞途徑修飾血管重構(gòu)過程有關(guān)46。血管損傷后不久發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞層再生可能是最后決定管腔截面積從而最終決定其臨床過程的關(guān)鍵因素。血管成形術(shù)后內(nèi)皮細(xì)胞作為一種血液動(dòng)力學(xué)刺激（如血流速度和切變應(yīng)力改變）換能器，產(chǎn)生的生長和遷移抑制物，而血管壁細(xì)胞生長和死亡之間平衡以及重構(gòu)基質(zhì)控制和維持血管幾何形態(tài)能力可能決定了血管管徑大小5。缺乏內(nèi)皮細(xì)胞或再生內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂均可削弱切變應(yīng)力改變所致的代償性血管體積增大

9、重構(gòu)反應(yīng)，可能是再狹窄形成的一種機(jī)制4。 Isner等12觀察到86%冠脈再狹窄病變有程序性細(xì)胞死亡即細(xì)胞凋亡（apoptosis），而只有29%冠脈粥樣硬化病變有細(xì)胞凋亡。再狹窄過程中血管外膜外彈性纖維層截面積常與血管中層及內(nèi)膜層截面積一起相應(yīng)減少，提示血管成形術(shù)后血管重構(gòu)過程存在著細(xì)胞凋亡，影響再狹窄程度16。 慢性收縮性重構(gòu)可能與血管壁膠原蛋白沉著和再機(jī)化有關(guān)4。由于血管重構(gòu)發(fā)生于細(xì)胞增生后血管重構(gòu)期，細(xì)胞外基質(zhì)代謝可能是血管重構(gòu)形成的一種重要原因。管壁細(xì)胞外基質(zhì)主要成分是膠原蛋白，其含量和機(jī)化可影響重構(gòu)過程6。血管損傷后平滑肌細(xì)胞、受損內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞和血小板均可產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子-（

10、transforming growth factors-,TGF-）,促使平滑肌細(xì)胞合成膠原蛋白和基質(zhì)。細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生和降解涉及內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞之間的復(fù)雜關(guān)系，其對血管重構(gòu)作用有待進(jìn)一步研究6，8。     2006-12-14        近來文獻(xiàn)10提示血管外膜在血管重構(gòu)中有重要作用，下面著重分析血管損傷后血管外膜改變及其在血管重構(gòu)形成中的作用過程。 血管成形術(shù)后血管外膜改變在再狹窄血管重構(gòu)中的作用  實(shí)驗(yàn)動(dòng)脈成形術(shù)后24小時(shí)血管外膜可見BrdU

11、（5-溴脫氧核苷）活性增加（DNA合成增加），無明顯巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，幾天后外膜膠原纖維形成提示著外膜成纖維細(xì)胞（fibroblast）在再狹窄過程中的作用。形成術(shù)后常見外彈性纖維層和內(nèi)彈性纖維層破裂，外膜層連接組織（膠原纖維）可延伸到內(nèi)膜層和中層1012。外膜成纖維細(xì)胞由于彈力層撕裂，移行到血管中層和/或新生內(nèi)膜層形成肌成纖維細(xì)胞（myofibroblast），然后經(jīng)歷細(xì)胞凋亡，或轉(zhuǎn)變?yōu)殪o息成纖維細(xì)胞11，12，或轉(zhuǎn)為表現(xiàn)-肌動(dòng)蛋白的平滑肌細(xì)胞13。 再狹窄的一種機(jī)制是血管損傷后血管外膜收縮絞窄動(dòng)脈而致遲發(fā)管腔狹窄14。實(shí)驗(yàn)動(dòng)脈損傷的特點(diǎn)之一是發(fā)生了嚴(yán)重血管外膜破壞，觸發(fā)新外膜形成和收縮

12、14，15。血管重構(gòu)期外膜有較高生長因子表達(dá)，激發(fā)細(xì)胞外基質(zhì)大分子生物合成8，外膜成纖維細(xì)胞-平滑肌肌動(dòng)蛋白13和膠原纖維合成增加11縮窄損傷血管。血管外膜尚可發(fā)生纖維變性而擠壓血管（象疤痕收縮一樣），阻止血管代償性增大而對再狹窄起重要作用。人體冠脈球囊擴(kuò)張后再狹窄重構(gòu)可由同樣機(jī)制觸發(fā)，僵硬粥樣硬化斑塊因介入擠壓而與被伸展的順應(yīng)性較好的管壁成分（斑塊游離壁、中層和外膜）分離，撕裂常延伸到血管壁深處。牽拉和撕裂所致外膜和血管周圍損傷可觸發(fā)新外膜形成和收縮（收縮性重構(gòu)），以致遲發(fā)管腔狹窄形成。血管壁損傷處常有明顯外膜增厚，血管外膜是血管重構(gòu)重要因素，其成纖維細(xì)胞激活所致膠原和基質(zhì)形成增加可影響人體

13、再狹窄過程6，1416。 血管外膜炎 性活動(dòng)是血管細(xì)胞對球囊損傷的一種重要反應(yīng)。血管損傷后有外膜蛋白溶解活動(dòng)增高，Libby等8發(fā)現(xiàn)血管損傷后早期外膜細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1（intracellular adhesion molecule-1, ICAM-1）表達(dá)增高。外膜炎癥及其所致的基質(zhì)蛋白酶降解活動(dòng)有助于動(dòng)脈擴(kuò)張，可能也是血管損傷后適應(yīng)性增大（擴(kuò)張性重構(gòu)）的一種機(jī)制6，8。 血管重構(gòu)和再狹窄的實(shí)驗(yàn)和臨床對策  綜上所述，收縮性重構(gòu)是冠脈成形術(shù)后晚期再狹窄發(fā)生發(fā)展中的一種主要因素。目前針對收縮性血管重構(gòu)防治再狹窄的主要措施有物理支撐（冠脈內(nèi)支架置入）、減少局部損傷（切割球囊）和抑制成纖

14、維細(xì)胞生長和膠原產(chǎn)生（血管內(nèi)局部傳遞放射性同位素作局部放射、生長因子拮抗藥物口服或局部應(yīng)用）。 再個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示冠脈內(nèi)支架可通過防止血管回縮和血管重構(gòu)而明顯降低再狹窄發(fā)生率17，18。BENESTENT研究17隨機(jī)對262例穩(wěn)定型心絞痛患者置入支架，另258例行標(biāo)準(zhǔn)球囊成形術(shù)（共520例），隨訪7個(gè)月觀測兩組再狹窄和心臟事件發(fā)生率，支架置入組再狹窄率為22%，而常規(guī)球囊擴(kuò)張組為32%，且支架置入組心臟事件明顯減少。有研究18對410例冠心病患者（50%為不穩(wěn)定型心絞痛）隨機(jī)置入Palmaz-Schatz支架或行標(biāo)準(zhǔn)球囊成形術(shù)，隨訪6個(gè)月，支架置入者有較低再狹窄率（31.6%對比42.1%）

15、。 Barath等19介紹用切割球囊較鋒利地和有規(guī)律地縱向切割血管壁以減少球囊損傷所致愈合反應(yīng)和血管重構(gòu)以降低再狹窄發(fā)生。 血管內(nèi)局部放射可能通過抑制損傷部位外膜纖維化而對遲發(fā)血管重構(gòu)有良好作用。Waksman等21用同位素90鍶/釔（90Sr/Y,釋放射線）和192銥(192Ir，釋放射線)在動(dòng)物冠脈內(nèi)照射發(fā)現(xiàn)外膜和中層細(xì)胞增生明顯減少，-肌動(dòng)蛋白陽性肌成纖維細(xì)胞減少，同位素照射過的血管外周徑明顯大于未照射過的血管。有人在冠脈內(nèi)置入放射性同位素支架作局部放射，試圖抑制內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞和外膜成纖維細(xì)胞增生，減少管壁膠原合成，且支架本身又能抵抗重構(gòu)，降低再狹窄率9，22。 許多研究致力于通過局部傳

16、遞導(dǎo)管在血管壁局部環(huán)境中進(jìn)行局部藥物傳遞高濃度復(fù)合物（如放射性同位素或重構(gòu)拮抗藥物），使其有足夠濃度滲透內(nèi)膜到達(dá)血管外膜以控制成纖維細(xì)胞生長和血管壁收縮9，20。 細(xì)胞松弛素B（cytochalasin B）能與肌動(dòng)蛋白（actin）結(jié)合并抑制其聚合作用，抑制細(xì)胞移動(dòng)性和平滑肌收縮，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)將此藥局部傳遞至血管損傷處，幾周后可能因血管重構(gòu)和回縮減少而血管管腔面積增大，無新內(nèi)膜形成減少，最終降低了再狹窄。在美國已開始了將細(xì)胞松弛素B通過多微孔（microporous）球囊導(dǎo)管局部傳遞給藥的多中心臨床實(shí)驗(yàn)6，9。 Tranilast, N-(3,4-二氧甲基肉桂酸)鄰氨基苯酸N-（3,4-dime

17、thoxycinnamoyl）anthranilic acid，一種抑制肥大細(xì)胞釋放的抗過敏藥，可抑制單核/巨噬細(xì)胞釋放TGF-、白介素-1和前列腺素E2，抑制成纖維細(xì)胞合成膠原蛋白而抑制瘤狀疤痕(keloid)和肥厚性疤痕形成6，23。Kosuga23發(fā)現(xiàn)254例定向冠脈病變旋切患者中40例術(shù)后服tranilast，每天600mg持續(xù)3個(gè)月，隨訪6個(gè)月再狹窄率為30%，對照組為43%。這可能因?yàn)閠ranilast抑制了膠原蛋白合成致改變血管重構(gòu)過程，其機(jī)制有待冠脈內(nèi)超聲研究證實(shí)。     總之，在冠脈成形術(shù)后晚期再狹窄的發(fā)生發(fā)展中，新生內(nèi)膜產(chǎn)生可有部分

18、作用，而收縮性血管重構(gòu)形成可能起一定作用。血管外膜成纖維細(xì)胞增生變性和膠原蛋白合成機(jī)化所成的疤痕組織是收縮性重構(gòu)的形成原因之一。防止或抑制收縮性血管重構(gòu)及血管外膜增生和疤痕組織形成，對冠脈成形術(shù)后晚期再狹窄可能起到防治作用。 參考文獻(xiàn) 1 Casscells W. Circulation, 1992;86:723-729 2 Ip JH,&n bsp;Fuster V, Israel D et al. J Am Coll Cardiol, 1991;17:77B-88B 3 Wilox JN. Circulation,1995;92:2995-3005 4 Bauters C, Isner LM. Prog Cardiovasc Dis, 1997;40(2):107-116 5 Gibbons GH, Dzau VJ. N Engl J Med, 1994;330(20):1438-