化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求(試行)

1、國食藥監(jiān)注20087號(hào)化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）本技術(shù)要求適用于化學(xué)藥品中各種注冊(cè)分類的注射劑。本技術(shù)要求主要針對(duì)目前化學(xué)藥品注射劑研發(fā)、生產(chǎn)和使用中存在的突出問題，在遵循一般評(píng)價(jià)原則的基礎(chǔ)上，通過分析可能影響注射劑臨床使用安全性的主要因素，結(jié)合品種的上市基礎(chǔ)等，提出化學(xué)藥品注射劑審評(píng)中的重點(diǎn)關(guān)注點(diǎn)和相應(yīng)的技術(shù)要求。一、化學(xué)藥品注射劑劑型選擇的必要性、合理性（一）選擇注射途徑給藥劑型的必要性、合理性對(duì)劑型的必要性、合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)通常應(yīng)綜合考慮如下因素：1.藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性藥物的理化性質(zhì)（溶解度、pKa、分配系數(shù)、吸濕性、晶型等）、穩(wěn)定性（對(duì)光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀

2、態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性）和生物學(xué)特性（吸收、分布、代謝、消除等）可以為劑型的選擇提供指導(dǎo)，在有些情況下甚至可能限定劑型的選擇。2.臨床治療的需要在明確藥物理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)的基礎(chǔ)上，應(yīng)結(jié)合藥物臨床治療需求選擇劑型。例如：用于出血、休克、中毒等急救治療的藥物，需要快速起效，通常選擇注射劑。如口服藥物已可滿足臨床需求，除特殊需要外，不宜再開發(fā)注射制劑；如肌肉注射能夠滿足臨床需要，盡量不選擇靜脈給藥。3.臨床用藥的順應(yīng)性包括醫(yī)生用藥的方便以及患者使用的順應(yīng)性。除此之外，還要考慮制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性及生產(chǎn)成本等。對(duì)于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的品種，以及由普通注射劑改為特殊注射劑的品種，應(yīng)對(duì)

3、所改劑型與原劑型進(jìn)行安全性、有效性、質(zhì)量可控性方面的比較分析，闡明所改劑型的特點(diǎn)和優(yōu)勢。（二）注射劑不同劑型選擇合理性的評(píng)價(jià)原則注射劑一般包括大容量注射劑（50ml以上）、小容量注射劑（20ml以下）以及粉針劑三種劑型。在選擇確定劑型時(shí)，要權(quán)衡考慮各種劑型的無菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平、工藝的可行性、臨床使用的方便等，從中選擇最優(yōu)劑型。對(duì)于國內(nèi)外已上市的注射劑，根據(jù)當(dāng)前對(duì)注射劑不同劑型選擇合理性的認(rèn)知，如已上市劑型為最優(yōu)劑型，研制產(chǎn)品一般應(yīng)首選已上市劑型；如已上市劑型不是最優(yōu)劑型，則不宜再仿制該劑型。對(duì)于國內(nèi)外均未上市的注射劑，或依據(jù)國內(nèi)外已上市注射劑改變劑型的產(chǎn)品，在遵循劑型選擇一般原則的基

4、礎(chǔ)上，從無菌保證水平考慮，劑型選擇尚應(yīng)遵循以下原則：1.首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低。原則上首選劑型應(yīng)能采用終端滅菌工藝，并保證SAL10-6。2.對(duì)于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型。通常無菌生產(chǎn)工藝僅限于粉針劑或部分小容量注射劑。3.大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如無充分的依據(jù)，所改劑型的無菌保證水平不得低于原劑型。二、化學(xué)藥品注射劑規(guī)格的合理性、必要性（一）未在國內(nèi)外上市的藥物規(guī)格確定的一般原則1.根據(jù)臨床研究確定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定，可以伴隨臨床研

5、究進(jìn)行必要的修訂。2.工藝的可行性（如可能要考慮溶解性、生產(chǎn)設(shè)備等的限制）。（二）在國外和/或國內(nèi)已上市藥物規(guī)格確定的一般原則產(chǎn)品規(guī)格應(yīng)根據(jù)說明書中規(guī)定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定，并應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定。對(duì)于國內(nèi)外已上市注射劑，根據(jù)當(dāng)前對(duì)注射劑規(guī)格選擇合理性的認(rèn)知，如已上市規(guī)格合理（被仿制產(chǎn)品無詳細(xì)臨床研究資料，對(duì)于規(guī)格的合理性尚不能肯定的情況除外），應(yīng)選擇已上市同劑型的相同規(guī)格。對(duì)于仿制國內(nèi)外已上市產(chǎn)品同時(shí)增加規(guī)格、改變劑型產(chǎn)品的規(guī)格選擇、對(duì)已上市產(chǎn)品增補(bǔ)規(guī)格的，應(yīng)符合以下要求：1.所選規(guī)格應(yīng)在說明書規(guī)定的用法用量范圍內(nèi)，一般不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用

6、量。2.所選規(guī)格一般應(yīng)為常規(guī)規(guī)格（如小容量注射液體積常規(guī)為1、2、5、10、20ml；大容量注射液體積常規(guī)為50、100、250、500ml等）。3.所選規(guī)格應(yīng)為臨床必需，且能方便醫(yī)生、護(hù)士、病人用藥及藥劑科對(duì)藥品的管理。4.對(duì)于新增規(guī)格特別是給藥濃度發(fā)生變化的情況，應(yīng)有充分?jǐn)?shù)據(jù)說明此規(guī)格臨床使用安全、有效。如新增規(guī)格涉及用藥人群/用法用量的改變，一般應(yīng)進(jìn)行安全有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。三、化學(xué)藥品注射劑原、輔料質(zhì)量控制及來源（一）原料藥質(zhì)量控制1.未在國內(nèi)外上市的注射劑未在國內(nèi)外上市的注射劑原料藥的質(zhì)量應(yīng)符合注射用原料藥的一般要求，并應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下問題：（1）申報(bào)臨床時(shí)，應(yīng)關(guān)注注射給藥途經(jīng)的非臨床安

7、全性研究所用樣品的質(zhì)量。用于制備臨床研究用樣品的原料藥，在有關(guān)物質(zhì)的種類和含量方面，不得超過非臨床安全性研究用樣品的相關(guān)指標(biāo)。（2）申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)關(guān)注臨床研究用樣品的質(zhì)量和雜質(zhì)的安全性研究結(jié)果。原料藥的上市質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，有關(guān)物質(zhì)的限度要求原則上不得超過臨床研究用樣品和安全性評(píng)價(jià)樣品的檢測數(shù)據(jù)。相關(guān)技術(shù)要求可參考化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。（3）用于粉末直接分裝的原料藥，工藝中應(yīng)采用可靠的方法進(jìn)行滅菌，原料藥精制、干燥、包裝應(yīng)在百級(jí)環(huán)境下進(jìn)行，質(zhì)量應(yīng)達(dá)到無菌保證的要求，無菌檢查及細(xì)菌內(nèi)毒素檢查應(yīng)符合規(guī)定。2.在國外和/或國內(nèi)已上市的注射劑（1）采用購買已批準(zhǔn)上市的注射用原料藥申報(bào)注射劑者，應(yīng)提

8、供原料藥合法來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料，包括生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號(hào)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、購買發(fā)票、供貨協(xié)議等。若為進(jìn)口原料藥，還應(yīng)提供進(jìn)口注冊(cè)證。（2）采用新研制的原料藥申報(bào)注射劑者，應(yīng)與制劑同時(shí)申報(bào)原料藥，并應(yīng)按照注射用原料藥的要求提供規(guī)范完整的申報(bào)資料。原料藥經(jīng)技術(shù)審評(píng)符合要求是其注射制劑批準(zhǔn)臨床注冊(cè)的必要條件。（3）有注射用原料藥上市的，應(yīng)使用有合法來源的注射用原料藥申報(bào)注射劑。若尚無注射用原料藥上市，需對(duì)原料藥進(jìn)行精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，使其達(dá)到注射用的質(zhì)量要求。在注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，除提供相關(guān)的證明性文件外，應(yīng)提供精制工藝的選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料、精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料等。精制

9、的主要目標(biāo)是降低雜質(zhì)含量，使其符合注射用要求，故應(yīng)對(duì)精制后樣品按照化學(xué)藥品雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行規(guī)范的雜質(zhì)研究。3.上市后藥品改變?cè)纤幾⑸鋭┙?jīng)批準(zhǔn)上市后，如需更改原料藥的生產(chǎn)商或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，應(yīng)按補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行申報(bào)。（二）輔料質(zhì)量控制1.輔料選用的基本原則（1）應(yīng)采用符合注射用要求的輔料；（2）在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少；（3）應(yīng)盡可能采用注射劑常用輔料。2.使用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料使用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料，應(yīng)提供輔料來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料，包括生產(chǎn)企業(yè)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、購買發(fā)票、供貨協(xié)議，有批準(zhǔn)文號(hào)的還應(yīng)提供批準(zhǔn)文號(hào)，進(jìn)口輔料還應(yīng)提供進(jìn)口

10、注冊(cè)證。3.使用尚未批準(zhǔn)供注射途經(jīng)使用的輔料使用尚未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，除下述情況外，均應(yīng)按新輔料與制劑一并申報(bào)。（1）使用國外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料，在申請(qǐng)臨床研究時(shí)可暫不要求提供進(jìn)口藥品注冊(cè)證，但須提供該輔料的國外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告。在制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)。（2）對(duì)于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，可對(duì)非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。申報(bào)資料中應(yīng)提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)。必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試

11、驗(yàn)研究。4.上市后藥品改變輔料注射劑經(jīng)批準(zhǔn)上市后，如需更改輔料的相關(guān)內(nèi)容，例如生產(chǎn)商或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，應(yīng)按補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行申報(bào)。為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負(fù)荷，應(yīng)考慮對(duì)所用原輔料進(jìn)行相應(yīng)的微生物控制。四、化學(xué)藥品注射劑處方及制備工藝合理性、可行性研究，特別是滅菌工藝的選擇及驗(yàn)證研究、工藝穩(wěn)定性研究等（一）處方研究注射劑處方研究應(yīng)包括對(duì)處方組成（原料藥、輔料）的考察、處方設(shè)計(jì)、處方篩選及優(yōu)化、處方確定等內(nèi)容。1.處方組成的考察（1）原料藥：處方設(shè)計(jì)前應(yīng)詳細(xì)調(diào)研分析原料藥的理化性質(zhì)（如外觀色澤、pH、pKa、熔點(diǎn)、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)等，以及在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下對(duì)光、熱、濕、氧等的穩(wěn)定性情況

12、、所含雜質(zhì)情況）、生物學(xué)性質(zhì)（如在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、毒副作用及治療窗等），為處方設(shè)計(jì)提供依據(jù)。（2）輔料：應(yīng)調(diào)研分析擬用輔料的理化性質(zhì)與合理用量范圍，調(diào)研分析藥物與擬用輔料之間、不同輔料之間的相容性，了解已經(jīng)明確存在的輔料與輔料間、輔料與藥物間相互作用情況，以避免處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇存在不良相互作用的輔料。對(duì)于缺乏相關(guān)研究資料的，應(yīng)進(jìn)行相容性研究。對(duì)輔料用量超出常規(guī)用量且無文獻(xiàn)支持的，需進(jìn)行必要的藥理毒理試驗(yàn)，以驗(yàn)證在所選用量下的安全性。對(duì)于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)充分證明在注射途徑下的安全性。2.處方設(shè)計(jì)處方設(shè)計(jì)應(yīng)在上述對(duì)藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)具體劑型的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用的需

13、要，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及具體工作實(shí)踐，先設(shè)計(jì)幾種基本合理的處方，然后結(jié)合制備工藝研究，以制劑的外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)不同處方進(jìn)行考察。通過考察確定初步處方，并明確影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素。3.處方篩選和優(yōu)化處方篩選和優(yōu)化是在處方設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，針對(duì)確定的影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素，采用各種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（如比較法，正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等），做進(jìn)一步優(yōu)化，對(duì)關(guān)鍵輔料的種類和用量進(jìn)行最佳選擇?？疾煸u(píng)價(jià)指標(biāo)除應(yīng)包括外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒外，還應(yīng)包括穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。處方研究階段的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)主要通過影響因素試驗(yàn)進(jìn)行，對(duì)

14、于給藥時(shí)需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液（如靜脈滴注用粉針和小水針）的，還需要進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究。另外，制劑的穩(wěn)定性是否符合要求，最終需要通過加速和長期留樣穩(wěn)定性考察來確定。4.處方的確定通過處方篩選、質(zhì)量研究及相關(guān)穩(wěn)定性研究可基本確定處方。對(duì)于需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的注射劑，處方的最終確定尚需結(jié)合臨床試驗(yàn)結(jié)果、臨床期間中試以上規(guī)模樣品的數(shù)據(jù)積累結(jié)果，必要時(shí)需要對(duì)處方做進(jìn)一步修訂完善。（二）制備工藝研究1.制備工藝的選擇注射劑制備工藝應(yīng)根據(jù)劑型（大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑）特點(diǎn)，在對(duì)具體劑型的常用制備工藝進(jìn)行研究分析的基礎(chǔ)上，結(jié)合具體藥物及輔料的理化性質(zhì)（如容易氧化的藥

15、物工藝中應(yīng)采用充氮、除氧等措施），選擇適當(dāng)?shù)闹苽涔に嚒Ｈ舫Ｒ?guī)制備工藝不能滿足需要，需對(duì)工藝進(jìn)行改進(jìn)完善，并提供充分的試驗(yàn)依據(jù)。制備工藝中一般應(yīng)包括除熱原工藝步驟。某些不宜在工藝過程中進(jìn)行除熱原處理的品種，可對(duì)原輔料細(xì)菌內(nèi)毒素含量進(jìn)行嚴(yán)格控制，或者先對(duì)原輔料分別進(jìn)行除熱原處理。2.工藝參數(shù)的確定基本的制備工藝選擇確定后，應(yīng)結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、制劑設(shè)備等因素，通過試驗(yàn)研究確定具體的工藝參數(shù)。研究過程中需注意考察工藝各環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并確定制備工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。對(duì)于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，應(yīng)考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量（外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等

16、）的影響，根據(jù)研究結(jié)果，建立相應(yīng)的質(zhì)控參數(shù)和指標(biāo)。3.工藝的驗(yàn)證所選擇的制劑制備工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證。驗(yàn)證包括工藝研究階段的驗(yàn)證及放大生產(chǎn)階段對(duì)工藝的驗(yàn)證。工藝研究階段的驗(yàn)證是通過對(duì)多批樣品制備過程的分析，以及對(duì)制劑中間產(chǎn)品及終產(chǎn)品質(zhì)量的分析，對(duì)工藝過程本身是否穩(wěn)定，是否易于控制進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)價(jià)。放大生產(chǎn)階段對(duì)工藝的驗(yàn)證主要是考察所采用的制備工藝在規(guī)?；a(chǎn)時(shí)的可行性，對(duì)工藝是否適合工業(yè)化生產(chǎn)進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)價(jià)。應(yīng)至少在確定的工藝條件下制備三批中試規(guī)模以上的產(chǎn)品，對(duì)其制備過程的工藝控制進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量及質(zhì)量均一性進(jìn)行評(píng)價(jià)。中試生產(chǎn)的設(shè)備應(yīng)與大生產(chǎn)一致。實(shí)際生產(chǎn)中若采用的工藝設(shè)備與中試規(guī)模不同，應(yīng)

17、重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證。4.注射劑滅菌工藝及其驗(yàn)證注射劑的滅菌是保證制劑質(zhì)量和用藥安全的重要工藝步驟。為保證滅菌的有效性和制劑的無菌保證水平，注射劑滅菌工藝的選擇及驗(yàn)證應(yīng)符合以下原則：（1）大容量注射劑應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F012），如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法(8F0<12)，但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可。如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量優(yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實(shí)無法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。工藝驗(yàn)證：應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的滅菌工藝驗(yàn)證，部分驗(yàn)證工作

18、可結(jié)合生產(chǎn)線驗(yàn)證一并進(jìn)行。主要包括以下試驗(yàn)：滅菌前微生物污染水平測定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性的測定；熱穿透試驗(yàn)；微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應(yīng)對(duì)滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱性應(yīng)大于產(chǎn)品中常見污染菌的耐熱性。采用過度殺滅法（F012）滅菌工藝的，可不進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。（2）粉針劑一般通過無菌系統(tǒng)環(huán)境下的過濾除菌、或直接分裝工藝，來保證粉針劑的無菌保證水平。采用無菌生產(chǎn)工藝的粉針劑，應(yīng)能保證SAL不大于10-3。這主要依賴于無菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗(yàn)證。凍干粉針劑凍干粉針劑無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中的設(shè)備驗(yàn)證、環(huán)境監(jiān)測

19、是凍干粉針劑生產(chǎn)線GMP要求的常規(guī)內(nèi)容；培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證是對(duì)設(shè)備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗(yàn)證，是判斷無菌保證水平的關(guān)鍵手段。常規(guī)的工藝驗(yàn)證試驗(yàn)包括：培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)：至少在線灌裝三批，每批的批量詳見表1，每瓶產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行無菌檢查，判斷該試驗(yàn)是否合格的標(biāo)準(zhǔn)見表1。除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn)：包括過濾系統(tǒng)相容性測試、過濾前后濾膜完整性測試，必要時(shí)尚需進(jìn)行濾膜的微生物截留量測試。無菌分裝粉針劑無菌分裝粉針劑的質(zhì)量保證主要依賴于無菌生產(chǎn)線的基本條件和對(duì)生產(chǎn)工藝各環(huán)節(jié)嚴(yán)格的質(zhì)量控制。生產(chǎn)工藝的控制和驗(yàn)證要求對(duì)不同的無菌分裝產(chǎn)品是一致的。嚴(yán)格執(zhí)行GMP的有關(guān)要求，是無菌粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證。工

20、藝驗(yàn)證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)。灌裝的批數(shù)、批量與合格標(biāo)準(zhǔn)見表1。表1：培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的批量與判斷合格的標(biāo)準(zhǔn)批量（瓶）3000475063007760允許染菌的數(shù)量（瓶）0123（3）小容量注射劑應(yīng)首選終端滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求同大容量注射劑。如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。對(duì)于過濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝，技術(shù)要求同大容量注射劑；對(duì)確實(shí)無法采用終端滅菌工藝的品種，應(yīng)修改為無菌生產(chǎn)工藝，技術(shù)要求同凍干粉針劑。對(duì)于采用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的小容量注射劑，生產(chǎn)線的驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合

21、無菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行。注射劑生產(chǎn)過程中，除應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)臏缇に囃?，還應(yīng)對(duì)滅菌前產(chǎn)品中污染的微生物嚴(yán)加監(jiān)控，并采用各種措施降低微生物污染水平，確保終產(chǎn)品達(dá)到無菌保證要求。此外為判斷滅菌工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，應(yīng)進(jìn)行滅菌前后的質(zhì)量對(duì)比研究，考察項(xiàng)目需全面，相關(guān)方法需驗(yàn)證。五、化學(xué)藥品注射劑質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂注射劑質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般要求可參見化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則，并特別關(guān)注以下問題：1.質(zhì)量研究內(nèi)容的確定對(duì)于注射劑，需要重點(diǎn)關(guān)注的研究項(xiàng)目通常包括：pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、重金屬、不溶性微粒、含量測

22、定等。此外，粉針劑還應(yīng)檢查干燥失重或水分；抗生素等發(fā)酵來源的注射劑應(yīng)進(jìn)行異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)的檢查；若注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等可能影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料時(shí)，應(yīng)視具體情況進(jìn)行定量檢查。2.方法學(xué)研究注射劑常規(guī)項(xiàng)目通?？刹捎矛F(xiàn)行版藥典收載的方法,如pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、干燥失重/水分、滲透壓、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、不溶性微粒、重金屬。同時(shí)還應(yīng)考慮所研究藥品的特殊情況，注意藥典方法是否適用，雜質(zhì)、輔料等是否對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有影響等問題。必要時(shí)修訂方法以適應(yīng)所研究藥品的需要，但需有相應(yīng)的試驗(yàn)或文獻(xiàn)的依據(jù)。若

23、采用與現(xiàn)行版藥典不同的方法，則應(yīng)做詳細(xì)的方法學(xué)研究，明確方法選擇的依據(jù)，并通過相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證以證實(shí)所選擇方法的可行性。與具體品種相關(guān)的檢測方法，如有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測定，應(yīng)參考化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，以及現(xiàn)行版中華人民共和國藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則經(jīng)過詳細(xì)的方法學(xué)驗(yàn)證，確認(rèn)所選擇方法的可行性。3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（1）項(xiàng)目的確定一般而言，注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要項(xiàng)目為：藥品名稱，含量限度、性狀、鑒別、pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重/水分（注射用粉末）

24、、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、重金屬、可見異物、裝量/裝量差異、含量（效價(jià)）測定、類別、規(guī)格、貯藏、有效期?？股仡愡€應(yīng)包括異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)等項(xiàng)目。此外，應(yīng)根據(jù)研究結(jié)果確定是否對(duì)抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等輔料設(shè)定必要的檢測項(xiàng)目。應(yīng)特別關(guān)注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中和產(chǎn)品安全性、有效性相關(guān)的項(xiàng)目是否全面。（2）限度的確定現(xiàn)行版藥典對(duì)注射劑的一些常規(guī)檢查項(xiàng)的限度已經(jīng)進(jìn)行了規(guī)定，可以作為參考。與具體品種相關(guān)的檢測項(xiàng)目，例如有關(guān)物質(zhì)，其限度的確定需要有試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)，具體要求可參閱化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。為保證產(chǎn)品的安全性，對(duì)于不

25、同類型產(chǎn)品雜質(zhì)限度合理性評(píng)價(jià)的考慮如下：第一，對(duì)于未在國內(nèi)外上市的注射劑，雜質(zhì)限度的確定要基于雜質(zhì)安全性評(píng)價(jià)的結(jié)果。第二，對(duì)于國外已上市但國內(nèi)未上市的注射劑及其改劑型產(chǎn)品，雜質(zhì)限度的確定要基于國外上市產(chǎn)品（關(guān)注其來源）的雜質(zhì)檢測結(jié)果、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制要求，原則上限度的控制不能低于國外上市產(chǎn)品的要求。如果達(dá)不到國外上市產(chǎn)品的控制要求，或無法獲得國外上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制信息，則應(yīng)參照未在國內(nèi)外上市注射劑的要求，進(jìn)行相應(yīng)的安全性研究，為雜質(zhì)限度的確定提供依據(jù)。第三，對(duì)于國內(nèi)已上市注射劑及其改劑型、改鹽產(chǎn)品：必須與上市產(chǎn)品（原則上為原發(fā)廠產(chǎn)品）通過質(zhì)量對(duì)比研究確定限度的合理性。原則上，雜質(zhì)的種類和含量應(yīng)不

26、多（高）于已上市產(chǎn)品，同時(shí)為保證批間產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，注意完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，例如增加已知雜質(zhì)、單個(gè)雜質(zhì)的檢查要求等。如果研制產(chǎn)品與上市產(chǎn)品相比雜質(zhì)種類增加或含量增加，則需篩選原輔料來源，優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝，將雜質(zhì)含量降到上市產(chǎn)品規(guī)定的質(zhì)控限度內(nèi)，以保證注射劑的安全性。如仍不能達(dá)到要求，則應(yīng)做必要的安全性研究。如上市產(chǎn)品雜質(zhì)確定依據(jù)不充分，則研制產(chǎn)品應(yīng)按未在國內(nèi)外上市注射液的要求進(jìn)行系統(tǒng)的雜質(zhì)研究。六、化學(xué)藥品注射劑穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究的設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)不同的研究目的，結(jié)合原/輔料的理化性質(zhì)、注射劑劑型的特點(diǎn)和具體的處方及工藝條件進(jìn)行。通過不同試驗(yàn)獲得的穩(wěn)定性信息進(jìn)行系統(tǒng)分析，確定藥品的貯藏條件、包

27、材/容器和有效期。1.穩(wěn)定性研究設(shè)計(jì)和內(nèi)容注射劑穩(wěn)定性研究的樣品批次和規(guī)模、包裝和放置條件和考察時(shí)間點(diǎn)參見化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，考察項(xiàng)目通常應(yīng)包括性狀、pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重/水分（注射用粉末）、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、可見異物、含量（效價(jià)）測定。如果注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。注射劑穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)，具體內(nèi)容參見化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。此外，對(duì)于注射液，還應(yīng)進(jìn)行凍融試驗(yàn)，以確保在低溫條件下的穩(wěn)定性。對(duì)于需要溶解后使用

28、的注射用粉針劑，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性；對(duì)采用半透性容器包裝的藥物制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液，加速試驗(yàn)應(yīng)在40±2、RH20±2的條件下進(jìn)行。2.穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)（1）貯藏條件的確定通常應(yīng)綜合影響因素、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的結(jié)果，同時(shí)結(jié)合藥品在流通過程中可能遇到的情況進(jìn)行綜合分析并確定。對(duì)于仿制藥注射劑，應(yīng)根據(jù)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究結(jié)果，并參考已上市同品種的貯藏條件確定。由于制備工藝的不同穩(wěn)定性狀況可能不同，但原則上仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于已上市同品種。如果仿制藥的穩(wěn)定性低于上市品種，不應(yīng)直接調(diào)整貯藏條件或有效期，而應(yīng)考慮通過優(yōu)化處方工藝、提高原/輔料質(zhì)量等提高仿

29、制藥的穩(wěn)定性。（2）包材/容器的確定應(yīng)選取可作為注射劑包材/容器的材料，進(jìn)行包材/容器相容性研究，初步確定包材/容器的選擇范圍；在此基礎(chǔ)上，根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證所采用的包裝材料和容器的合理性。需注意的是，應(yīng)在穩(wěn)定性考察過程中對(duì)部分留樣產(chǎn)品進(jìn)行平放、倒置處理，以全面觀察內(nèi)容物與膠塞的相容性。由于容器的密封性對(duì)于滅菌/除菌后產(chǎn)品性能的保證具有重要作用，故穩(wěn)定性試驗(yàn)中應(yīng)增加容器密封性的考察。（3）有效期的確定注射劑的有效期應(yīng)以長期試驗(yàn)的結(jié)果來確定。確定的有效期應(yīng)不超過所檢測數(shù)據(jù)仍在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度之內(nèi)的最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)。七、化學(xué)藥品注射劑非臨床安全性評(píng)價(jià)的技術(shù)要

30、求由于注射制劑通常直接、全部入血（包括主藥、輔料、雜質(zhì)等），暴露量和絕對(duì)生物利用度高，安全性風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大。因此在劑型選擇必要性與合理性得以滿足的前提下，其安全性評(píng)價(jià)是非臨床評(píng)價(jià)的重點(diǎn)。（一）未在國內(nèi)外上市的注射劑對(duì)于未在國內(nèi)外上市的注射劑，一般應(yīng)采用臨床擬用的注射途徑（如：靜脈推注、靜脈滴注、肌內(nèi)注射、皮下注射等）進(jìn)行全面的毒理研究，包括一般藥理、急性毒性、長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性、注射劑特殊安全性試驗(yàn)等，注意給藥方式與臨床擬用方式的一致性，并能反映該藥物臨床給藥方式下的安全性。建議在進(jìn)行長期毒性試驗(yàn)的同時(shí)進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究。（二）由其他給藥途徑改為注射途徑的藥物由口服等其他給藥途

31、徑改為注射給藥時(shí)，由于藥物暴露、組織分布的改變或新的代謝產(chǎn)物和/或雜質(zhì)的產(chǎn)生，可能帶來新的安全性擔(dān)憂。因此在原給藥途徑下的有效性、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征明確的前提下，首先應(yīng)進(jìn)行注射給藥與原給藥途徑比較的藥代動(dòng)力學(xué)研究，根據(jù)不同給藥途徑藥代動(dòng)力學(xué)特征的變化情況，結(jié)合原給藥途徑已有的安全性信息，合理設(shè)計(jì)與原給藥途徑比較的毒理試驗(yàn)（包括毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)）。在試驗(yàn)過程中注意考察是否產(chǎn)生了新的毒性靶器官、毒性反應(yīng)的程度是否增加、是否可恢復(fù)及其與給藥劑量或暴露量的關(guān)系。（三）與雜質(zhì)相關(guān)的安全性評(píng)價(jià)未在國內(nèi)外上市的注射劑的毒理研究樣品所包含雜質(zhì)的種類與含量應(yīng)不少（低）于臨床試驗(yàn)樣品或上市產(chǎn)品，研究中應(yīng)注意考察

32、與雜質(zhì)相關(guān)的毒性反應(yīng)，為雜質(zhì)限度的確定提供依據(jù)。由于動(dòng)物與人在毒性反應(yīng)上可能存在的差異、臨床試驗(yàn)樣本量的限制，致使在新藥申請(qǐng)上市時(shí)的安全性數(shù)據(jù)可能仍然有限，據(jù)此制訂的雜質(zhì)限度可能仍不能完全保證產(chǎn)品的安全性，因此應(yīng)在上市后繼續(xù)監(jiān)測不良反應(yīng)，并對(duì)新增不良反應(yīng)的原因進(jìn)行分析，如可能與雜質(zhì)有關(guān)，應(yīng)設(shè)法降低雜質(zhì)含量，或針對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行更深入的毒理研究。對(duì)于仿制國外或國內(nèi)已上市品種、或改劑型的注射制劑，如果上市產(chǎn)品的雜質(zhì)安全性已知，則研制產(chǎn)品的雜質(zhì)種類和含量應(yīng)不多（高）于上市產(chǎn)品；如雜質(zhì)種類和數(shù)量多（高）于上市產(chǎn)品，則應(yīng)首先考慮優(yōu)化處方與制備工藝，將雜質(zhì)含量降到規(guī)定的質(zhì)控限度以內(nèi)。如仍不能達(dá)到要求，應(yīng)對(duì)相關(guān)雜

33、質(zhì)進(jìn)行定性，結(jié)合雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)提供相關(guān)試驗(yàn)（如采用含雜質(zhì)樣品或雜質(zhì)純品進(jìn)行的毒理研究）和/或文獻(xiàn)資料，作為雜質(zhì)限度確定的依據(jù)。如果上市產(chǎn)品的雜質(zhì)安全性未知，則應(yīng)按未在國內(nèi)外上市藥物的要求進(jìn)行系統(tǒng)的雜質(zhì)安全性研究。如果缺乏已上市品種所含雜質(zhì)情況的具體數(shù)據(jù)，不能確定雜質(zhì)的種類和含量與已上市品種是否一致時(shí)，應(yīng)對(duì)相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行定性，對(duì)于安全性擔(dān)憂較大者，采用含雜質(zhì)樣品或雜質(zhì)純品進(jìn)行相關(guān)的毒理研究，為雜質(zhì)限度的確定提供依據(jù)。（四）特殊注射制劑的安全性評(píng)價(jià)某些特殊注射制劑（脂質(zhì)體、微球、微乳等）的制劑特性可能導(dǎo)致其與普通注射劑型相比，主藥的吸收、組織分布、消除等藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，從而帶來毒性性質(zhì)和程度的變

34、化。因此在普通注射劑型的基礎(chǔ)上研制特殊劑型時(shí)，首先應(yīng)進(jìn)行二者的比較藥代動(dòng)力學(xué)研究，根據(jù)研究結(jié)果確定如何開展進(jìn)一步的毒理研究。（五）注射劑輔料的安全性評(píng)價(jià)注射劑輔料的安全性應(yīng)有試驗(yàn)和/或文獻(xiàn)資料支持。對(duì)于新開發(fā)的注射劑輔料、由其他給藥途徑藥物輔料改為注射用輔料、注射劑輔料的用量超過常用范圍等情況，除應(yīng)針對(duì)制劑進(jìn)行相應(yīng)的毒理研究外，尚應(yīng)通過輔料的相關(guān)毒理研究獲取輔料本身的安全性信息。（六）注射給藥特殊安全性試驗(yàn)的關(guān)注點(diǎn)注射給藥特殊安全性試驗(yàn)包括血管刺激性、肌肉刺激性、過敏、溶血等試驗(yàn)。在進(jìn)行相關(guān)研究和評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注受試藥物濃度是否不低于臨床擬用濃度，同時(shí)注意給藥次數(shù)、容積、速度等對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影

35、響。另外，應(yīng)重視刺激性試驗(yàn)的病理組織學(xué)檢查和過敏試驗(yàn)陽性對(duì)照組的試驗(yàn)結(jié)果。當(dāng)注射給藥特殊安全性試驗(yàn)中的受試藥物出現(xiàn)陽性結(jié)果時(shí)，建議采用已上市的同類藥物作為對(duì)照，進(jìn)一步進(jìn)行對(duì)比研究，根據(jù)對(duì)比研究的結(jié)果和已上市藥物的臨床應(yīng)用情況，分析和判斷其陽性結(jié)果的臨床安全性風(fēng)險(xiǎn)和可接受性。八、化學(xué)藥品注射劑臨床研究技術(shù)要求注射劑的臨床研究應(yīng)符合現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理辦法等法規(guī)文件的基本要求。在此基礎(chǔ)上，應(yīng)認(rèn)真分析藥物背景信息（如國內(nèi)外臨床研究和應(yīng)用信息），明確臨床研究的目的，并根據(jù)研究目的決定后續(xù)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案和實(shí)施過程等。（一）未在國內(nèi)外上市的注射劑應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的上市前臨床試驗(yàn)（包括期），以獲取充分的安全性、有

36、效性信息，評(píng)估其臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)/利益比。對(duì)于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的藥物（包括由肌肉注射改為靜脈注射等情況），還應(yīng)當(dāng)關(guān)注與原給藥途徑藥物的比較研究情況，包括人體藥代動(dòng)力學(xué)比較研究、適應(yīng)癥定位、劑量和給藥方案的探索、安全性等。與其他新藥的臨床研究規(guī)律相同，未在國內(nèi)外上市的注射劑的臨床研究應(yīng)關(guān)注以下幾個(gè)特點(diǎn)：目的性：此類藥物在臨床研究開展前，需要根據(jù)研究目的制定詳細(xì)的臨床研究計(jì)劃，通過一系列逐步推進(jìn)以及相互關(guān)聯(lián)的臨床研究達(dá)到產(chǎn)品開發(fā)的目的。探索性：此類藥物由于沒有上市的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)，對(duì)于適應(yīng)癥、用法用量、安全性、有效性等各方面均需進(jìn)行仔細(xì)的探索。系統(tǒng)性：此類藥物的臨床研究是一個(gè)有邏輯、有步驟

37、、分階段、逐步展開的過程，在這一過程中，早期小規(guī)模研究的信息用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究。共性與個(gè)性的統(tǒng)一：在系統(tǒng)的臨床研究中，既要遵循共同的技術(shù)要求和管理要求，又可以根據(jù)藥物的具體特點(diǎn)采用更加靈活的研究手段，最大程度地規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)和獲得最大的研究效率。（二）國外已上市但國內(nèi)未上市的注射劑1.國外已上市，且有系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息此類藥品臨床研究的主要目的在于驗(yàn)證中國人使用該藥物的安全性、有效性是否與國外獲取的信息一致，其已在國外獲準(zhǔn)的適應(yīng)癥和用法用量等是否仍然適用于中國人。應(yīng)根據(jù)品種的具體情況，在綜合分析臨床前研究結(jié)果、國外臨床資料以及藥物種族差異情況后決定臨床研究的具體目的和設(shè)計(jì)。

38、一般應(yīng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和必要的臨床試驗(yàn)。2.國外已上市，但無系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息此類藥品應(yīng)根據(jù)國外已有臨床信息（不包括未披露和涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的信息）的多寡和認(rèn)知程度，以及藥物種族差異的考慮，結(jié)合臨床前研究基礎(chǔ)決定具體的試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)設(shè)計(jì)。在完全不能獲取國外的任何臨床信息的情況下，應(yīng)按照未在國內(nèi)外上市藥物的臨床研究思路和策略進(jìn)行臨床試驗(yàn)，全面系統(tǒng)地探索其在中國人應(yīng)用的安全有效性。（三）國內(nèi)已上市的注射劑1.國內(nèi)已上市，且可獲得系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息此類藥品的臨床研究應(yīng)根據(jù)已有的臨床信息，結(jié)合臨床前研究基礎(chǔ)等情況而確定。基于以下前提：與上市產(chǎn)品適應(yīng)癥、用法用量一致，且上市產(chǎn)品的安全有

39、效性已經(jīng)得到了充分的驗(yàn)證和認(rèn)可；含有與上市產(chǎn)品相同的活性成份（主藥量相同），臨床給藥濃度一致；處方合理，輔料不會(huì)帶來安全性的隱患，制劑因素也不會(huì)影響藥物的體內(nèi)行為；對(duì)影響產(chǎn)品的安全性因素（例如雜質(zhì)的種類與數(shù)量）進(jìn)行了充分評(píng)估，不存在安全性的隱患。只需通過藥學(xué)控制即可達(dá)到與上市產(chǎn)品具有相同的安全有效性，一般可以免臨床研究。如以上任何一個(gè)條件不能確定符合相應(yīng)要求，應(yīng)視具體情況進(jìn)行必要的臨床試驗(yàn)。2.國內(nèi)已上市，但未能獲得系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息此類藥品應(yīng)視具體情況（可借鑒已有的、不涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的臨床研究和上市使用信息），決定具體的試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)設(shè)計(jì)，進(jìn)行必要的臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步驗(yàn)證其安全有效性。

40、如果藥物已有較為廣泛的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，不良反應(yīng)的發(fā)生情況可以接受，臨床研究重點(diǎn)關(guān)注其有效性的驗(yàn)證。如果藥物的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)較為薄弱，對(duì)其安全性的評(píng)價(jià)也缺乏充分的信息，應(yīng)參照未在國內(nèi)外上市藥物的臨床研究的一般原則，結(jié)合現(xiàn)有的臨床研究和應(yīng)用信息，對(duì)其安全有效性進(jìn)行系統(tǒng)研究和評(píng)價(jià)。（四）特殊注射劑特殊注射劑是指制劑因素可能影響藥物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為的制劑，例如脂質(zhì)體、微球、微乳等。1.國內(nèi)未上市的特殊注射劑因特殊的注射劑可能導(dǎo)致體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為較普通劑型發(fā)生重大改變，此類藥品無論國外上市與否，一般應(yīng)按照未在國內(nèi)外上市的藥物研發(fā)的一般原則進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以充分評(píng)價(jià)其安全有效性。如國內(nèi)已有普通注射劑上市，

41、應(yīng)關(guān)注二者在藥代動(dòng)力學(xué)、耐受性等方面的差別，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行系統(tǒng)的臨床研究評(píng)價(jià)特殊注射劑的安全有效性。2.國內(nèi)已上市的特殊注射劑一般認(rèn)為，特殊的注射劑需通過規(guī)范的工藝過程和方法進(jìn)行產(chǎn)品的質(zhì)量控制。因此，盡管國內(nèi)已有同類產(chǎn)品上市，此類品種也應(yīng)結(jié)合其臨床前研究基礎(chǔ)以及上市產(chǎn)品的安全有效性信息，需要進(jìn)行必要的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其療效和安全性。此類藥品首先應(yīng)進(jìn)行與上市產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)比較研究，如二者藥代動(dòng)力學(xué)行為基本一致，可僅進(jìn)行驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)以確證其療效和安全性；反之則應(yīng)按照未在國內(nèi)外上市的藥物研發(fā)的一般原則進(jìn)行臨床試驗(yàn)。九、仿制化學(xué)藥品注射劑的技術(shù)要求對(duì)于仿制的注射劑，已上市產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量控

42、制信息是研究與評(píng)價(jià)的重要基礎(chǔ)，上述信息的充分與否決定了該類注射液研究工作的深度和廣度。（一）可獲得已上市產(chǎn)品系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息在保證仿制產(chǎn)品質(zhì)量不低于已上市產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，可以橋接已上市產(chǎn)品的臨床研究和應(yīng)用信息對(duì)仿制產(chǎn)品的安全性、有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。因此，仿制產(chǎn)品的研究和評(píng)價(jià)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注和已上市產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比、完善質(zhì)量控制要求方面。1.關(guān)注規(guī)格的選擇仿制產(chǎn)品的規(guī)格一般應(yīng)當(dāng)與同品種上市規(guī)格一致，同時(shí)還應(yīng)根據(jù)說明書中規(guī)定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定，并應(yīng)符合國家有關(guān)規(guī)定。2.加強(qiáng)原料藥、輔料質(zhì)量的控制原料藥、輔料的使用原則及質(zhì)量控制要求參見本技術(shù)要求的第三部分。3.關(guān)注

43、處方及制備工藝與已上市產(chǎn)品的異同如果研制產(chǎn)品的處方工藝與已上市產(chǎn)品一致，并且原料藥質(zhì)量、輔料規(guī)格和質(zhì)量也一致，在已驗(yàn)證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量一致的前提下，一般可不要求進(jìn)行臨床研究。如果研制產(chǎn)品的處方工藝與已上市產(chǎn)品不一致，但原料藥質(zhì)量一致，所用輔料均為注射制劑常用的輔料，其用量也在常規(guī)用量范圍內(nèi)，制劑工藝為常規(guī)工藝，一般認(rèn)為對(duì)研制產(chǎn)品安全性影響較少。但由于不能排除輔料與輔料之間、輔料與主藥之間存在的相互作用，需進(jìn)行相應(yīng)的非臨床安全性研究，主要包括動(dòng)物的全身過敏試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)及局部刺激試驗(yàn)等。如果研制產(chǎn)品使用的輔料為非注射制劑常用的輔料，或其用量超過常規(guī)用量范圍，或制備工藝為特殊工藝，為驗(yàn)證處

44、方工藝對(duì)產(chǎn)品安全性的影響，需先進(jìn)行非臨床安全性研究，再進(jìn)行相應(yīng)的臨床研究。特別需要注意的是，對(duì)于仿制產(chǎn)品的處方、制備工藝、工藝穩(wěn)定性、以及滅菌工藝的驗(yàn)證等技術(shù)要求應(yīng)符合當(dāng)前的認(rèn)知和一般原則，不宜簡單地和已上市產(chǎn)品進(jìn)行類比。如果根據(jù)目前的認(rèn)知，已上市產(chǎn)品的處方工藝等存在尚需改進(jìn)完善之處，在確定其仿制價(jià)值的基礎(chǔ)上，仿制該產(chǎn)品時(shí)應(yīng)通過充分的研究予以完善。4.重視質(zhì)量對(duì)比研究，完善質(zhì)量控制方法仿制藥的質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般原則可以參考化學(xué)藥品仿制研究技術(shù)指導(dǎo)原則，并注意以下問題：（1）質(zhì)量對(duì)比研究是判斷研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性”的重要方法，同時(shí)，通過質(zhì)量對(duì)比研究，可以全面了解

45、產(chǎn)品的質(zhì)量特征，為所研制產(chǎn)品完善質(zhì)量控制的方法提供依據(jù)。對(duì)于注射劑，雜質(zhì)研究是質(zhì)量對(duì)比研究的重要內(nèi)容。如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，或者研制產(chǎn)品中含有已上市產(chǎn)品中未含有的新雜質(zhì)，則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)；如果國家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)的限度，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能高于已上市的同品種的雜質(zhì)實(shí)測值，雜質(zhì)種類也不得增加，否則也需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。如果難以獲取上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，同時(shí)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)尚需完善，則仿制產(chǎn)品質(zhì)量研究應(yīng)按照新藥的技術(shù)要求，參照化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行相關(guān)研究。（2）質(zhì)量

46、標(biāo)準(zhǔn)的制訂應(yīng)符合化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的規(guī)范化過程研究的技術(shù)指導(dǎo)原則等要求的一般原則，并要注意分析質(zhì)量對(duì)比研究的結(jié)果、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的完善程度、研制產(chǎn)品的特點(diǎn)等。要注意在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和質(zhì)量提高的要求，不斷完善檢測項(xiàng)目、優(yōu)化檢測方法、嚴(yán)格限度要求，更好地控制批間和有效期內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，以更好地保證產(chǎn)品的安全性、有效性。例如，靜脈注射制劑，如國家標(biāo)準(zhǔn)中未收入有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查的，一般應(yīng)增訂；國家標(biāo)準(zhǔn)中收載的有關(guān)物質(zhì)檢查方法專屬性、靈敏度不夠的，應(yīng)進(jìn)行研究優(yōu)化。5.穩(wěn)定性研究對(duì)于仿制的注射劑，其穩(wěn)定性應(yīng)不低于已上市同品種，例如需要采用更加苛刻的貯藏條件，或在上市產(chǎn)品有效期范圍內(nèi)研制產(chǎn)品的質(zhì)量已不符合規(guī)定等。同時(shí)需要注意：（1）一般情況下，不能僅依據(jù)三批樣品的穩(wěn)定性研究結(jié)果即刪減質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的檢測項(xiàng)目，例如不能依據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示有關(guān)物質(zhì)沒有明顯變化，即在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中