來(lái)自EASD會(huì)議啟示：胰島素優(yōu)化治療新理念

1、來(lái)自 EASD 會(huì)議的啟示：胰島素優(yōu)化治療新理念理念 1首先控制基礎(chǔ)血糖再控制餐后血糖： 胰島素個(gè)體 化治療的簡(jiǎn)單方法研究方法簡(jiǎn)介加拿大一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放研究納入 426 例經(jīng)23種口服降糖藥物（OAD胎療（IN組）或已經(jīng)使用基礎(chǔ)胰島素 士 OAD臺(tái)療（IT組）而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，所有患 者均經(jīng)歷 12周的導(dǎo)入期，在導(dǎo)入期中均接受甘精胰島素治療。 在導(dǎo)入期結(jié)束時(shí)糖化血紅蛋白（HbAlc）水平仍高于7.0%的患者 將加用速效胰島素 （谷賴胰島素 ） ，并被隨機(jī)分配至以醫(yī)生或以 患者為主導(dǎo)的調(diào)整谷賴胰島素劑量組， 繼續(xù)臺(tái)療 24 周。針對(duì)導(dǎo) 入期IN和IT組的基礎(chǔ)血糖（BBG

2、）和餐后血糖（PPBG對(duì)總體高血 糖的貢獻(xiàn)度進(jìn)行的亞研究，其結(jié)果發(fā)表于本屆EASD年會(huì)。該亞 研究根據(jù) 7 點(diǎn)血糖監(jiān)測(cè)值分析了 214例 IN 組和 212 例 IT 組患 者在基線及12周末BBG和PPBG對(duì)高血糖的貢獻(xiàn)度。研究結(jié)果一覽IN 組和 IT 組經(jīng)過(guò) 12周的甘精胰島素初始或優(yōu)化方案臺(tái)療 后，HbAlc和空腹血糖（FPG）分別降低0.8%和3.2 mmol/L，前 者HbA1c降幅大于后者（1.2%對(duì)0.4%）。基線時(shí)，IN組無(wú)論HbAlc水平如何，BBG寸總體咼血糖的貢獻(xiàn)度均占主導(dǎo)地位(63%78%);IT組在HbA1c<9時(shí)，PPBG寸高血糖的貢獻(xiàn)度高于或等于 BBG而在

3、HbAIO 9%寸，BBG勺貢 獻(xiàn)度高于PPBG經(jīng)12周甘精胰島素初始或優(yōu)化治療后，兩組BBG勺貢獻(xiàn)度均降低，而PPBG勺貢獻(xiàn)度均升高并占主導(dǎo)地位 (59%85% 圖 1-2)。ABBGPPBG圖1基線(A)和導(dǎo)入期后(B),BBG和PPBG在IN組中對(duì)于總體高血糖的貴獻(xiàn)度山I/：:. - H4 o o o o o o o. 2 0 8 6 4 2 17A -%£十呂幄枚膜t-log(秦目<嵯顯<77-<88'<8.58.5-<9 9-<9,5 二9.5uoooo2086421 J119<77<8 8<8.58.5'

4、;<9 9-<9,59.53125312341697569775957< &1CHCHCH0HCH&+-%) 208642 JA B圖2基線（A）和導(dǎo)入期后（B,BBG和PPBG在IT絹中對(duì) 于總休高血糖的貢獻(xiàn)度 Lb H9臨床意義新近研究已經(jīng)探討了 BBG和PPB（在不同HbAlc水平下對(duì)于 高血糖的相對(duì)作用，但少有研究同時(shí)探討PPBG在胰島素初治和 已接受胰島素治療患者中的作用，這項(xiàng)加拿大研究的導(dǎo)入期分 析恰好提供了這方面數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，對(duì)于經(jīng) OAD臺(tái)療血糖控 制不佳的患者，BBG寸總體高血糖的影響占主導(dǎo)地位，起始基 礎(chǔ)胰島素（甘精胰島素）治療后能有效減

5、少BBG的影響。對(duì)于已 接受基礎(chǔ)胰島素治療的患者，優(yōu)化基礎(chǔ)胰島素治療能進(jìn)一步減 少BBG對(duì)高血糖的影響。然而，無(wú)論初始或優(yōu)化基礎(chǔ)胰島素治 療后，PPBG寸高血糖的影響比重均增加，且在 HbAlc水平較低 時(shí)PPBG寸高血糖的影響更突出。結(jié)果提示，無(wú)論經(jīng)OAD臺(tái)療控 制不佳，還是已接受基礎(chǔ)胰島素士 OAD臺(tái)療控制不佳的2型糖 尿病患者，均需根據(jù)HbAlc水平首先考慮予以起始或優(yōu)化基礎(chǔ) 胰島素治療來(lái)降低BBG然后在此基礎(chǔ)上適時(shí)增加餐時(shí)胰島素 治療（basal plus）來(lái)控制PPBG這對(duì)于血糖達(dá)標(biāo)具有重要意義。 由此可見(jiàn)，首先控制BBG再控制PPBG是實(shí)現(xiàn)個(gè)體化血糖控制目 標(biāo)的簡(jiǎn)單易行方法。事實(shí)上

6、，在本屆EASD年會(huì)上發(fā)表的甘精胰島素初始干預(yù)轉(zhuǎn) 歸（ORIGIN）研究的動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)（CGM亞研究結(jié)果也提示，即使 對(duì)于血糖得到長(zhǎng)期良好控制的 2 型糖尿病患者，其血糖變異也 存在個(gè)體差異，在 4 年隨訪過(guò)程中血糖變異指標(biāo)出現(xiàn)輕微惡化， 提示個(gè)體化血糖控制應(yīng)貫穿于胰島素治療的始終。理念 2及時(shí)聯(lián)用胰島素： 2 種口服降糖藥物治療血糖控 制不佳的明智之選研究方法簡(jiǎn)介美國(guó)一項(xiàng)回顧性觀察研究分析了實(shí)際臨床上 2種OAD空制 不佳時(shí)加用第 3 種降糖藥物后的治療依從性、降糖效果及醫(yī)療 花費(fèi)情況。該研究基于美國(guó)官方數(shù)據(jù)庫(kù)IMPACT納入了在2000 年 1 月至 2011年 3月間的 5萬(wàn)余例 2型糖

7、尿病患者， 所有患者 在加用第3種降糖藥前至少連續(xù)6個(gè)月接受2種OAD臺(tái)療（基線 期），自加用第 3種降糖藥之日 （登記日）起至少接受 12個(gè)月治 療。隨訪時(shí)間為 2 年，每年按季度收集隨訪數(shù)據(jù)，以每年第 4 季度的隨訪數(shù)據(jù)作為隨訪 1 年和 2 年的數(shù)據(jù)。研究者根據(jù)加用的第 3 種降糖藥種類將患者分為胰島素組、 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）組和OAD組，并將治療模式分為持續(xù) 用藥、更換藥物和中止治療。持續(xù)用藥指在第 1 年末和第 2 年 末均使用該組藥物治療 ; 更換藥物指在第 1 年末或第 2年末將該 組藥物換為另一類藥物 ; 中止治療指在第 1 年末或第 2年末未接 受降糖藥物（任何

8、OAD胰島素或GLP-1）治療。研究結(jié)果一覽基線特征多數(shù)患者在2種OAD臺(tái)療后血糖控制不佳時(shí)選擇 加用第3種OAD（41052例，79.3%）,加用胰島素（6904例，13.3%） 或GLP-1的患者（3815例，7.4%）相對(duì)較少。三組患者的基線臨 床特征有顯著差異：加用 GLP-1 組患者較其他組患者年輕, HbA1c基線水平低；加用胰島素組患者較其他組患者年長(zhǎng)， HbAlc基線水平較高，合并癥較多，健康護(hù)理需求和醫(yī)療花費(fèi) 也更多。治療依從性72%的加用第3種OAD患者會(huì)堅(jiān)持該治療方案 至2年。 57.1%的加用胰島素患者能堅(jiān)持 2年,但近 25%的患者 會(huì)在第 1 年更換藥物。加用 GL

9、P-1 的患者堅(jiān)持用藥率最低,僅 35.6%能堅(jiān)持 2年,大多數(shù)患者在第 1 年更換藥物。血糖控制情況 所有患者在隨訪1年和2年的HbAlc水平較 基線均下降，但胰島素組降幅最大（圖3）。胰島素組中堅(jiān)持用 藥2年者HbAlC降幅顯著大于第1年末換藥者（0.99%對(duì)0.59%）。OAD組中堅(jiān)持用藥2年者HbAlc降幅顯著小于第1年末換藥者（0.92%對(duì)0.65%）。GLP-1組中堅(jiān)持用藥2年者HbAlc降幅略大 于第1年換藥者，但差異不顯著（0.48%對(duì)0.23%）。醫(yī)療費(fèi)用情況OAD組和GLP-1組因住院和藥物費(fèi)用增加而 使醫(yī)療花費(fèi)顯著增加，胰島素組則因住院費(fèi)用減少而總體醫(yī)療 花費(fèi)更少（圖4）

10、。三組糖尿病相關(guān)健康護(hù)理費(fèi)用變化趨勢(shì)相似。9.2基城1年訪2年隨訪- O.59.500575 19 & 7-6,6圖3不同治療組在基線J年和2年隨訪時(shí)的平禺NqA化25000n2000015000-10000亠5000- o-3種OAD聯(lián)合胰島素聯(lián)合GLP-1門(mén)診費(fèi)用 藥物費(fèi)用性院賽用圖4不同治療組在基線J年和2年隨訪時(shí)闖總障醫(yī)療費(fèi)用臨床意義生活方式干預(yù)和二甲雙胍單藥治療常被推薦為 2型糖尿病 患者的初始治療，當(dāng)HbAlc仍無(wú)法達(dá)到或維持目標(biāo)水平（7.0%） 時(shí)，可考慮加用另一種 OAD GLP-1或基礎(chǔ)胰島素。當(dāng)HbAlc 水平在兩藥聯(lián)合治療近3月后仍無(wú)法達(dá)標(biāo)時(shí)，則需加用第 3種 治

11、療藥物。盡管大部分2型糖尿病患者由于疾病進(jìn)展最終都需 要使用胰島素來(lái)控制血糖，但在臨床實(shí)踐中，許多患者并未及 時(shí)啟動(dòng)胰島素治療。該研究探討了實(shí)際臨床上2型糖尿病患者在2種OAD治療血糖控制不佳后的第3種治療選擇及其依從性， 并從血糖控制和醫(yī)療費(fèi)用的角度考量了第 3種治療選擇的價(jià) 值。結(jié)果提示，對(duì)于2種OAD臺(tái)療仍不達(dá)標(biāo)的患者，與 OAD和GLP-1相比，加用并持續(xù)使用胰島素能獲得更好的血糖控制， 且總體醫(yī)療花費(fèi)更少，不失為一種明智的選擇。理念 3胰島素劑量調(diào)整：方法簡(jiǎn)化、療效不減研究方法簡(jiǎn)介該研究為針對(duì)成人 2型糖尿病患者的 8項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) （ 臨 床皿、W期）的匯總分析。在0A基礎(chǔ)上加用甘

12、精胰島素（初始劑量為10 IU），通過(guò)3 種不同方案調(diào)整胰島素劑量，從而使 FPGC 5.56 mmol/L（部分 研究特別指明須同時(shí)4 mmol/L），治療時(shí)間至少持續(xù)24周。 方案1為FPG高于目標(biāo)值時(shí)，每天增加甘精胰島素1 IU;方案2 為FPG高于目標(biāo)值時(shí)，每3天增加甘精胰島素2 IU;方案3為 根據(jù)2天平均FPG值而每周增加甘精胰島素28 IU。該研究同 時(shí)將OA中使用磺脲類聯(lián)合二甲雙胍的患者作為亞組進(jìn)行分析。治療24周時(shí)的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括終點(diǎn) HbA1c HbA1c<7.0%勺患 者比例、HbA1c較基線的變化、終點(diǎn)FPG FPG較基線變化以及 低血糖發(fā)生率等。最終，方案 1、方

13、案 2和方案 3 治療組共納入 163例、117 例和 117例 2型糖尿病患者，且各組基線水平有差異。研究結(jié)果一覽HbAlc控制情況 校正基線因素后，方案2組HbAlc降幅最 大，且顯著大于方案 1 組(1.91%對(duì) 1.54%， P<0.05) 。方案 1、 方案2和方案3組治療24周時(shí)HbA1c<7.0%勺患者比例分別為 52.8% 60.7%和51.6%,亞組中HbA1c<7.0%勺患者比例分別為 51.8% 62.4%和50.2%。就血糖達(dá)標(biāo)(HbA1c<7.0%)且無(wú)確認(rèn)的 低血糖(<3.11 mmol/L) 患者比例而言,方案 2組最高(48.7%)

14、, 其次為方案 1 組(40.5%) ,方案 3組最低(31.2%,圖 5)。低血糖發(fā)生情況 方案 2 組經(jīng)確認(rèn)勺低血糖 (<3.11 mmol/L 為 18.8%,<3.89 mmol/L 為 2 6 . 5 % )或夜間低血糖發(fā)生率 (<3.11 mmol/L為6.0%)最低，年低血糖事件發(fā)生率也最低(<3.11 mmol/L 為 0.84%,<3.89 mmol/L 為 1.52%)。然而，方案 3 組經(jīng) 確認(rèn)的低血糖(<3.11 mmol/L 為 34.7%,<3.89 mmol/L 為 50.9%) 或夜間低血糖發(fā)生率 (<3.11 m

15、mol/L 為 19.5%)最高,且年低血 糖事件發(fā)生率也最高 (<3.11 mmol/L 為2.11%,<3.89 mmol/L 為 5.51%)。相似結(jié)果也見(jiàn)于磺脲類聯(lián)合二甲雙胍的亞組患者中。403020方P=0,0178P=0.00014'40,531.2圖5不同治療方案中血糖達(dá)標(biāo)且未出現(xiàn)低血械患者的比例4.03.02.0ro1.4 193.22-0甘精胰島素NPH30 kg/m;0.04rBMf<30 kg/m2BMU30 kg/m21.70.2T- 30 kg/m;(-<姍唄總體2.10.7圖6不同治療組嚴(yán)車(chē)低血糖(A)和嚴(yán)車(chē)夜間ILMeiBML生率臨

16、床意義伴隨B細(xì)胞功能的進(jìn)行性減退，2型糖尿病患者往往需要調(diào) 整胰島素劑量來(lái)維持血糖控制。 面對(duì)眾多胰島素劑量調(diào)整方案， 醫(yī)患雙方未免茫然，選擇其中安全有效且簡(jiǎn)單易行的方案已成 為一種迫切的臨床需求。 與復(fù)雜的胰島素劑量調(diào)整方法 （ 如方案 3）相比，簡(jiǎn)單的調(diào)整方式 （ 如方案 2）亦可獲得相似的血糖控制， 且有減少低血糖發(fā)生的趨勢(shì)，為胰島素初治和強(qiáng)化治療的患者 提供了簡(jiǎn)便有效的胰島素劑量調(diào)整方法。理念 4 甘精胰島素：追求降糖療效與安全性的更好平衡 研究方法簡(jiǎn)介第 1 項(xiàng)研究 （摘要號(hào) 938）對(duì) 6 項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了匯總， 旨在評(píng)價(jià)甘精胰島素和中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素 （NPH）在非胰島 素

17、治療控制不佳的 2 型糖尿病患者中的安全性和有效性，數(shù)據(jù) 源于意向性治療人群，所有患者均接受甘精胰島素或 NPH胰島 素治療2436周，并根據(jù)體質(zhì)指數(shù)（BMI）進(jìn)行分層分析（30 kg/m2和30 kg/m2）。所有患者均需有基線和治療終點(diǎn) HbAlc 數(shù)據(jù)，并記錄低血糖和嚴(yán)重夜間低血糖發(fā)生情況。第2項(xiàng)研究（摘要號(hào) 947）為一項(xiàng)多中心、前瞻性的觀察性研 究，旨在評(píng)估地特胰島素聯(lián)合OAD治療后血糖控制不佳的患者 換用甘精胰島素的有效性和安全性。經(jīng)地特胰島素聯(lián)合 OAD 臺(tái) 療至少3個(gè)月后但HbAlc在7%10之間的2型糖尿病患者，在 醫(yī)生指導(dǎo)下予以換用甘精胰島素治療。研究者對(duì)換藥 6個(gè)月后 的

18、HbAlc變化（主要終點(diǎn)），最后1個(gè)月期間的FPG胰島素劑 量、體重和低血糖情況， 以及不良反應(yīng) （次要終點(diǎn) ）進(jìn)行了分析。研究結(jié)果一覽第 1 項(xiàng)研究共納入 2600 例 2 型糖尿病患者 （ 甘精胰島素組 1385例，NPH組1215例），兩組基線特征無(wú)顯著差異，其中BMI > 30 kg/m2者分別占35呀口 34%治療終點(diǎn)時(shí)，兩組平均HbA1c 從 9.0%分別降至 7.6%和 7.7%，降幅相似。對(duì)于 BMI<30 kg/m2 的患者，甘精胰島素組HbA1c降幅大于NPH組（1.29%對(duì)1.14%, P=0.008）。對(duì)于BMI>30 kg/m2的患者，甘精胰島素組和 NPH 組的HbA1c降幅相似。此外，無(wú)論BMI情況如何，甘精胰島素 組嚴(yán)重低血糖和嚴(yán)重夜間低血糖發(fā)生率均低于NPH組（圖6）,總體嚴(yán)重低血糖發(fā)生率為 2.0%對(duì) 3.2%（P=0.04） ，總體嚴(yán)重夜間 低血糖發(fā)生率為 0.7%對(duì) 2.1%（P=0.002） 。第2項(xiàng)研究共納入 564例 2型糖尿病患者 （平均病程 9.2 年），其中 511 例適合進(jìn)行分析。既往接受地特胰島素每日 1 次或每日2次治療的患者分別占59唏口 40% OAD治療中二甲雙 胍和（或）磺脲類占 92%。