氯吡格雷對(duì)非ST段抬高急性冠脈綜合征患者炎癥的影響

1、氯吡格雷對(duì)非ST段抬高急性冠脈綜合征患者炎癥的影響    作者:潘國(guó)忠，朱正炎，楊 明1，胡大一，馬志敏，韓凌，高亢，岑強(qiáng) 【摘要】 目的 探討氯吡格雷對(duì)非ST段抬高急性冠脈綜合征（ACS）患者炎癥因子的近期及長(zhǎng)期影響。方法 采用病例對(duì)照研究，接受介入治療的非ST段抬高的ACS患者被分成兩組，兩組均接受標(biāo)準(zhǔn)治療，其中A組（72例）服用氯吡格雷（波立維）75mg/d共1年，B組（93例）服用氯吡格雷75mg/d共6個(gè)月，分別檢測(cè)兩組在服藥前及服藥后第1、3、6、12個(gè)月的高敏C反應(yīng)蛋（hsCRP）、白介素-6（IL-6）等炎癥標(biāo)記物水平。結(jié)果 與治療前比，

2、兩組患者在治療后第1、3、6個(gè)月時(shí)的CRP、IL-6均明顯降低，但兩組間CRP等同期比較無(wú)明顯差異；第12個(gè)月時(shí)A組CRP、IL-6仍繼續(xù)下降，B組CRP等輕度升高，且顯著高于A組患者。結(jié)論 氯吡格雷具有獨(dú)立的抗炎作用，長(zhǎng)期與阿司匹林等合用可進(jìn)一步降低炎癥水平。    【關(guān)鍵詞】 氯吡格雷；冠狀動(dòng)脈硬化；炎癥；C反應(yīng)蛋白    Effect of clopidogrel on inflammation in patients with acute coronary syndromes without ST segm

3、ent elevation    【Abstract】 Objective To investigate the effection of clopidogrel on inflammation in patients with acute coronary syndromes（ACS）without ST segment elevation.Methods In our case-control study，we devided our ACS patients，all received management by percutaneous coron

4、ary intervention（PCI），into two groups，A and B respectively.Clopidogrel had been used，75mg/day，for 12 months in group A，and for 6 months in group B after PCI.Serum high-sensitivity C-reactive protein（hsCRP） and serum interlukin-6（IL-6）concentration were measured in all patients before and after 1，3，6

5、，12 months taking clopidogrel.Results Compared with before treatment，hsCRP and IL-6 concentration on 1st，3d，6th，12th month were all lowered significantly （P0.01） in two groups.In group A，hsCRP and IL-6 concentration were lowered continuely on 12th month，but were elevated lightly in group B.Compared

6、with group A，hsCRP2.02 mg/L（0.268.21 mg/L）vs 1.52 mg/L （0.166.80 mg/L），P0.01 and IL-671.1 pg/ml （0.21119.6 pg/ml） vs 52.1 pg/ml （2.01103.6 pg/ml），P0.05on 12th month were significantly higher in group B.Conclusion Clopidogrel has the role of anti-inflammation and can lower hsCRP and IL-6 concentratio

7、n in patients with ACS without ST segment elevation.    【Key words】 clopidogrel;acute coronary syndromes;ST segment elevation ; inflammation;C-reactive protein    越來(lái)越多的證據(jù)說(shuō)明炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，抗炎治療可以減少健康人群今后患急性心肌梗死的幾率；而他汀類(lèi)降脂藥及阿司匹林等對(duì)減少心血管事件發(fā)生的機(jī)制也與其抗炎作用有關(guān)。急性冠

8、脈綜合征（ACS）發(fā)生的主要機(jī)制是易損斑塊的破裂誘發(fā)的急性血栓形成，而斑塊內(nèi)的炎癥活性正是造成斑塊易破裂的主要因素之一。氯吡格雷的抗動(dòng)脈血栓作用已被大量試驗(yàn)證實(shí)，但其在抗炎癥方面的臨床研究較少；它與阿司匹林等長(zhǎng)期聯(lián)用是否會(huì)進(jìn)一步抑制炎癥標(biāo)記物水平的資料也較缺乏，這正是本研究探討的目的。    1 對(duì)象與方法    1.1 入選對(duì)象 選擇2002年11月2004年6月因不穩(wěn)定心絞痛（UAP）或非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI）而收住入院的患者。入選條件：不穩(wěn)定心絞痛包括初發(fā)勞累型心絞痛、惡化勞累型心絞痛、靜息心絞

9、痛或變異性心絞痛，所有患者入院前24h內(nèi)有過(guò)典型心絞痛發(fā)作，且符合以下幾條中的1條：（1）ECG上有心肌缺血的動(dòng)態(tài)改變，表現(xiàn)為發(fā)作時(shí)ST段水平或下斜型壓低0.1mV；（2）以往冠脈造影證實(shí)有至少1支大的心外膜冠脈直徑狹窄50%；（3）2個(gè)月前有明確心肌梗死、冠脈介入（PCI）或冠脈搭橋史者。NSTEMI的診斷必須有心肌酶譜的改變（CK-MB升高大于等于正常值的2倍或cTNT0.2ng/ml）。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有與炎癥急性期反應(yīng)有關(guān)的疾病，如感染、腫瘤、免疫性疾病等；嚴(yán)重肝腎功能不全者；有慢性充血性心衰（LVEF45%）；近2個(gè)月內(nèi)有急性心肌梗死、外傷或外科手術(shù)史者。  

10、0; 1.2 治療方法 所有患者在入院后均接受常規(guī)藥物治療，包括阿司匹林、硝酸鹽、低分子肝素、-受體阻滯劑和（或）鈣離子拮抗劑、他汀類(lèi)調(diào)脂藥，根據(jù)病情加用ACEI制劑。所有患者均于住院期間接受了PCI治療，PCI治療前接受3天以上的氯吡格雷（波立維）75mg/d治療，急診PCI治療者術(shù)前1次口服波立維300mg。所有患者PCI后每天服用波立維75mg共612個(gè)月，其中完成口服波立維12個(gè)月者為A組，完成口服6個(gè)月者為B組（由于經(jīng)濟(jì)問(wèn)題、耐受性或在醫(yī)生指導(dǎo)下停藥）。    1.3 血液標(biāo)本收集及檢測(cè) 所有患者在入院時(shí)即口服波立維前、后第1、3、6

11、、12個(gè)月各采集空腹靜脈血，分離血清后貯存于-70冰柜中分批送同一中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）的采用超敏免疫檢測(cè)-乳膠凝集法（N high sensitivity CRP，Behring Diagnostics），靈敏度至0.18mg/L，批間差異4%；IL-6采用放射免疫法，批間差異8%。    1.4 PCI治療方法 經(jīng)右側(cè)或左側(cè)股動(dòng)脈入路（6、7F鞘管）；由術(shù)者根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇合適的指引導(dǎo)管、0.014英寸導(dǎo)絲、球囊及支架型號(hào)。術(shù)中普通肝素100150u/kg以維持術(shù)中活化凝血時(shí)間（ACT）300s。術(shù)后46h根據(jù)ACT值拔血管鞘；急診

12、PCI者術(shù)后使用低分子肝素25天。    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)；率的比較用2檢驗(yàn)；CRP及IL-6血清值呈偏態(tài)分布，以中位數(shù)（范圍）表示，用Mann-Whitney u檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)用SPSS 12軟件包處理，P0.05為差異具有顯著性。    2 結(jié)果    入選符合標(biāo)準(zhǔn)并完成隨訪的非ST段抬高的ACS患者共165例，其中A組72例，B組93例。兩組患者的基礎(chǔ)情況見(jiàn)表1。  

13、60; 表1 A、B兩組患者的基礎(chǔ)情況    注：NS=差異無(wú)顯著性，*數(shù)值以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示    兩組患者的冠脈病變程度、PCI術(shù)后的長(zhǎng)期用藥及植入支架等情況基本相符（見(jiàn)表2）。 表2 A、B兩組患者冠脈病變程度及PCI術(shù)后的用藥情況    注：*數(shù)值以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，ARB=血管緊張素受體拮抗劑，ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，NS=差異無(wú)顯著性    兩組

14、患者的hsCRP、IL-6等炎癥標(biāo)記物水平在用藥前、用藥后第3個(gè)月、第6個(gè)月時(shí)的血清值基本一致，但第12個(gè)月時(shí)A組患者的hsCRP、IL-6等炎癥標(biāo)記物水平繼續(xù)保持下降趨勢(shì)，B組患者的hsCRP、IL-6雖然保持較低水平，但高于第6個(gè)月時(shí)且明顯高于同期A組的患者（見(jiàn)表3）。兩組在1年時(shí)臨床發(fā)現(xiàn)的主要不良心血管事件（心臟有關(guān)的猝死、再發(fā)心肌梗死、心絞痛、血管重建）分別為13例、20例（P0.05）。    3 討論    炎癥不但參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展，在急性冠脈綜合征（ACS）中也發(fā)揮著重要作用。hsC

15、RP作為慢性炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)記物，在反映斑塊的穩(wěn)定性上及預(yù)測(cè)急性冠脈綜合征預(yù)后方面有很重要的價(jià)值13。近些年大量研究顯示，急性冠脈綜合征患者進(jìn)行冠脈介入治療（PCI）前hsCRP水平高者（3mg/L）預(yù)后差，而PCI治療后加強(qiáng)抗炎治療使hsCRP下降者預(yù)后能明顯改善3。在對(duì)抗動(dòng)脈硬化斑塊炎癥上具有確切作用的藥物主要是他汀類(lèi)調(diào)脂藥和阿司匹林，而最近的研究顯示，氯吡格雷除顯著的抗血小板作用外，具有很強(qiáng)的抗炎作用，能夠顯著抑制血管黏附分子、CD40配體等的表達(dá)，并降低血清hsCRP水平4，5。本研究也觀察到，NSTEMI患者中，在使用他汀類(lèi)調(diào)脂藥和阿司匹林的基礎(chǔ)上，服用氯吡格雷1年的患者h(yuǎn)sCRP及

16、IL-6等炎癥標(biāo)記物水平能繼續(xù)降低；服用6個(gè)月的患者盡管仍繼續(xù)使用他汀類(lèi)調(diào)脂藥和阿司匹林，hsCRP等也維持在較低水平，但已高于服用氯吡格雷時(shí)，且明顯高于同期仍在服用氯吡格雷的患者，提示氯吡格雷具有獨(dú)立的抗炎作用。 表3 兩組患者炎癥標(biāo)記物水平的比較    注：*數(shù)值以中位數(shù)（范圍）表示，與入院時(shí)比較，P0.01；與入院時(shí)比較，P0.001；與A組同期比較，#P0.01；與A組同期比較，P0.05    在CURE等在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中觀察到，與服用氯吡格雷6個(gè)月的患者比較，繼續(xù)延長(zhǎng)服用氯吡格雷912個(gè)月的患者能繼續(xù)

17、降低主要不良心血管事件（MACE）6，其機(jī)制除了氯吡格雷加強(qiáng)了抗血小板作用外，進(jìn)一步降低了hsCRP，即炎癥水平也可能是其重要原因之一6，7。本研究由于觀察樣本較小，未發(fā)現(xiàn)兩組MACE的差異，但兩組hsCRP等的顯著差異為CURE等大規(guī)模試驗(yàn)所觀察到的結(jié)果提供了一定的佐證。    氯吡格雷的抗炎機(jī)制尚不十分明確，如前所述，它可能是通過(guò)抑制了ADP介導(dǎo)的炎癥介質(zhì)CD40L的表達(dá)；或是抑制了可溶性細(xì)胞間黏附分子或P選擇素等的表達(dá)；也可能還有其他尚未發(fā)現(xiàn)的機(jī)制5，7。總之氯吡格雷可通過(guò)其獨(dú)特的作用機(jī)制，抑制血小板激活和炎癥反應(yīng)，降低hsCRP水平，減少ACS患

18、者的MACE事件。根據(jù)本試驗(yàn)的結(jié)果，提示非ST段抬高的ACS患者最好能長(zhǎng)期口服氯吡格雷。 【參考文獻(xiàn)】    1 Liuzzo G，Biasucci LM，Gallimone JR，et al.The prognostic value of C-ractive protein and serum amyloid a protein in sever unstable angina.N Engl J Med，1994，331:417-424.    2 潘國(guó)忠，吳學(xué)思.炎癥與冠狀動(dòng)脈疾病.心血管病學(xué)進(jìn)展，1999，2

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