肌注國產(chǎn)頭孢三嗪注射液的人體相對生物利用度

1、    肌注國產(chǎn)頭孢三嗪注射液的人體相對生物利用度        摘要目的：觀察比較健康志愿者肌注國產(chǎn)與進(jìn)口頭孢三嗪的人體相對生物利用度，并對其生物等 效性進(jìn)行評價。方法：10名男性健康志愿者隨機(jī)交叉自身對照的方法分別肌注國產(chǎn)或進(jìn)口頭 孢三嗪注射液各1g，用微生物法測定肌注各藥后036h內(nèi)系列時間點(diǎn)的血藥濃度。結(jié)果：受 試藥與參比藥比較，相對生物利用度(F)為93.4±6.3%。結(jié)論：肌注國產(chǎn)頭孢三嗪與進(jìn)口頭 孢三嗪相比，其人體相對生物利用度為93.4±6

2、.3%，兩制劑具有生物等效性。關(guān)鍵詞頭孢三嗪生物利用度微生物法 頭孢三嗪(Ceftriaxone)為三代頭孢菌素類抗生素，對多數(shù)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，其抗菌譜較廣 ，尤其對革蘭氏陰性菌有較強(qiáng)的作用；在體內(nèi)半衰期較長1。本實驗以上海羅氏 制藥有限公司生產(chǎn)的頭孢三嗪注射劑(羅氏芬)為參比，研究麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)的頭孢 三嗪(麗珠芬)的人體相對生物利用度。本文用微生物法測定10名健康志愿者肌注頭孢三嗪后 血藥濃度參數(shù)和生物利用度，為臨床用藥提供參考。1材料及方法1.1藥品與試劑頭孢三嗪注射劑(羅氏芬，上海羅氏制藥有限公司產(chǎn)品，批號：B055；1g/瓶)；頭孢三嗪注 射劑(麗珠芬，麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)

3、，批號：981001；1g/瓶)。頭孢三嗪工作對照品： 麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠提供，批號：980712，含量：83.16%。檢定菌：藤黃八疊球菌28001。 培養(yǎng)基：中國藥典(95版)號方，pH7.8。1.2儀器721型分光光度計，超凈工作臺，恒溫培養(yǎng)箱。1.3標(biāo)準(zhǔn)曲線制備杯碟法2將37培養(yǎng)16小時(3次)的藤黃八疊球菌用生理鹽水洗下，調(diào)節(jié)光密度值為0.170(波長為600 nm)，置冰箱保存?zhèn)溆谩Ａ矸盅b成每管10ml的培養(yǎng)基水浴加溫熔化后冷至50左右，加入述 菌液0.1ml，搖勻，趁熱傾入培養(yǎng)皿中鋪成平板，冷卻后放置不銹鋼小杯(牛津杯)，分別加 入用空白血清配制的不同濃度的頭孢三嗪標(biāo)準(zhǔn)液(0.1

4、ml/杯)。用濃度為3.13mg/L的標(biāo)準(zhǔn)液作 為校正，標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度范圍為：0.3950.0mg/L(0.39、0.78、1.56、3.13、6.25、12.5、2 5、50mg/L)。于37±1培養(yǎng)16小時后測量抑菌圈的直徑。取低(0.78mg/L)、中(3.13mg/L) 、高(50mg/L)三個濃度的標(biāo)準(zhǔn)對照品測量天內(nèi)變異系數(shù)、天間變異系數(shù)和回收率。方法同標(biāo) 準(zhǔn)曲線。1.4受試者健康志愿者10名(男性，年齡21±1.6歲；體重60±3kg,身高170±3cm)，經(jīng)系統(tǒng)檢查，試驗 前身體健康，精神狀態(tài)正常，肝腎功能正常，實驗前2周沒有服用其他藥物，無

5、煙酒嗜好， 試驗前答署知情同意書。1.5給藥方法10名受試者服藥前空腹12小時，服藥后禁食4小時。自身對照，隨機(jī)交叉的方法分別肌注羅 氏芬或麗珠芬各1g。給用兩制劑的相隔時間為一周。于給藥前及給藥后36小時內(nèi)若干時間點(diǎn) (0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、9.0、12.0、24、36小時)自上肢靜脈取血， 注入肝素化管中即刻分離血漿，-20儲存至進(jìn)行血濃度測定(測定前血漿樣本用小牛血清稀 釋一倍，其它步聚與制作標(biāo)準(zhǔn)曲線相同)。1.6數(shù)據(jù)處理血藥濃度-時間數(shù)據(jù)用張文貴等編制的3P87程序進(jìn)行擬合計算，算出藥代動力學(xué)參數(shù)。數(shù)據(jù) 處理方法用逐個受試者的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)

6、作曲線擬合，算出各參數(shù)然后計算平均值。AUC 及MRT計算采用統(tǒng)計矩法。生物利用度(F)用下列公式計算：F=(AUC0-36h受試藥/AUC0-36h參比藥)×100%將上面算出的參數(shù)進(jìn)行t檢驗，觀察是否具有顯著性差異，用雙向單側(cè)t檢驗對AUC0-36h 、AUC0-、達(dá)峰時間實測值Tmax及峰濃度實測值max四個參數(shù)進(jìn)行生 物等效性檢驗。2實驗結(jié)果和討論2.1方法學(xué)以抑菌圈的直徑D(單位為mm)為橫坐標(biāo)，濃度C(單位為mg/L)的對數(shù)為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。 (見1)得到回歸方程為：ln C=0.2421 D-4.5728(r=0.9990,n=8)低(0.78mg/L)、中(3.1

7、3mg/L)、高(50mg/L)三個濃度的天內(nèi)變異系數(shù)CV%分別為4.6%、10.4% 及3.2，天間變異系數(shù)CV%分別為7.4%、8.8%及5.2%，回收率分別為97.8%、95.5%及105.9%。 最低檢測限為0.20mg/L。2.2血藥濃度及藥動學(xué)參數(shù)10名健康受試者肌注麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠及上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)的頭孢三嗪注 射液1g后的平均血藥濃度-時間數(shù)據(jù)見表1，經(jīng)擬合，符合沒有滯后時間的一級吸收一級消除 的一房室模型方程(權(quán)重系數(shù)取1/C)：C=KaD(e-Ket-e-Ket)/Vd(Ka-Ke)計算所得藥動學(xué)參數(shù)見表2。各受試者肌注麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)的頭孢三嗪(麗珠芬)1

8、g 或肌注上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)的頭孢三嗪(羅氏芬)1g后的平均藥-時曲線見1。從表2和表3可看出峰濃度實測值Cmax分別為77.35±0.467(麗珠芬)和80.23±5 .05mg/L(羅氏芬)；實測達(dá)峰時間Tmax分別為2.05±0.37h(麗珠芬)和1.85±0.47h( 羅氏芬)。從表6可見，其消除半衰期t(1)/(2)分別為6.12±0.99(麗珠芬)及 5.94±1.07h(羅氏芬)，AUC0-36h分別為589.8±72.9(麗珠芬)及633.1±81.7mg/L。h (羅氏芬)，與羅氏芬比較，麗

9、珠芬的相對人體生物利用度為93.4±6.3%。以上參數(shù)及其它主 要參數(shù)經(jīng)t檢驗，兩組間差異沒有統(tǒng)計學(xué)上的顯著意義(P>0.05)(見表1)。110名志愿者肌注麗珠芬或羅氏芬1g后的平均藥-時曲線表110名男性健康志愿者肌注麗珠芬或羅氏芬1g后的平均血藥濃度(mg/L )e時間(h)0.511.522.534 69122436麗珠芬s31.577.7346.8011.9155.6116.1865.3715.29 57.2013.3045.0311.8136.468.5527.825.3821.973.9918.143.52 69.6424.103.030.53羅氏芬s36.711

10、2.5649.7015.0261.8518.3565.8513.9 059.5914.3050.6012.5139.1810.2831.508.3923.614.8218.613. 3672.1725.542.970.75表210名健康志愿者肌注麗珠芬或羅氏芬1g后的藥動學(xué)參數(shù)后的平均藥 動學(xué)參數(shù)比較t1/2ke (h)tmax(h)Cmax(mg/L)tmax1(h )Cmax1(mg/L)V/F(c)(L)CL/F(1/h)AUC(0-36)mg/L 。hAUC0-(mg/L。h)MRT(h)F(0-36h)(%)F0-(%)受試藥6.121.7750.812.0577.3516.181.

11、882589.8631.4 12.6793.494.3麗珠芬s0.990.585.930.374.672.360.39872.970.50.936.36.8參比藥5.941.7355.931.8580.2314.861.791633.1672.2 12.24(羅氏芬)s1.070.716.340.475.052.300.46681.787.10.57t檢驗P值0.700.880.080.310.200.190.650.230.260.22t?max1C?max1為實測值 表3生物等效性檢驗P值A(chǔ)UC(0-36)AUC?0-Cmax1tmax190%可信區(qū)間93.4%106.1%94.7%106

12、.6%93.3%98.2%93.7%133.3%P值上側(cè)0.00020.0001<0.00010.0068P值下側(cè)0.00020.0002<0.00010.2795等效性等效等效等效不等效2.3生物等效性對兩種制劑與吸收有關(guān)的參數(shù)進(jìn)行生物等效性檢驗，受試與參比制劑的實測峰濃度Cmax 分別為77.35±4.67(麗珠芬)和80.23±5.05mg/L(羅氏芬)，生物等效性檢驗P<0.05; 血藥濃度-時間曲線下面積AUC0-36h分別為589.8±72.9(麗珠芬)及633.1±81.7mg/L 。h(羅氏芬)。AUC0-分別為631.

13、4±70.5(麗珠芬)及672.2±87.1mg/L。h(羅氏芬) ，生物等效性檢驗P<0.05)。而實測達(dá)峰時間Tmax，分別為2.05±0.37h(麗珠芬) 和1.85±0.74h(羅氏芬)，經(jīng)生物等效性檢驗P>0.05,但是，其臨床意義不大。 3結(jié)論綜上所述，肌注麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)的麗珠芬與上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)的羅氏芬各 1g后，麗珠芬的相對生物利用度為93.4±6.3%；以參數(shù)AUC、F和Cmax(實測值)衡量肌 注后的吸收程度，兩種制劑具有生物等效性。黃民（中山醫(yī)科大學(xué)臨床藥理教研室廣州 510080）曾桂雄（中山醫(yī)科大學(xué)臨床藥理教研室廣州 510080）黃麗慧（中山醫(yī)科大學(xué)臨床藥理教研室廣州 510080）廖曉星（中山醫(yī)科大學(xué)附屬一院急診科廣州 510080）參考文獻(xiàn)1，Brogden RN,Ward A:Ccftriaxone.A reappraisal of its antibact