抗高血壓藥物研究綜述doc

1、班級:09藥學(xué)(醫(yī)藥事業(yè)管理方向(1班姓名:黃梅麗學(xué)號:0903511159抗高血壓藥物的研究摘要高血壓是最常見的心血管疾病之一,也是導(dǎo)致充血性心力衰竭、腦卒中、冠心病、腎功能衰竭、主動脈瘤的發(fā)病率和病死率升高的主要危險(xiǎn)因素。應(yīng)用抗高血壓藥物能控制血壓并減少或防止心、腦、腎等并發(fā)癥,對于降低病死率、提高生命質(zhì)量有著極其重要的意義。且隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,人們對高血壓的病因越來越清楚,帶動了更多抗高血壓藥物的研究。關(guān)鍵詞高血壓抗高血壓藥物抗高血壓藥物的研究正文高血壓是一種常見、多發(fā)的心血管疾病, 約20%的成人患有高血壓,且在確診病人中75%未能得到有效治療,在心血管疾病中高血壓死亡率約占50%。

2、1在近十幾年來我國高血壓的發(fā)病率幾乎增加的近一倍,由高血壓所引發(fā)起的心腦血管疾病的死亡率已排到所有疾病死亡率的第一位。由于高血壓防治知識宣和普及,高血壓越來越受到人們重視,用藥率呈逐年上升趨勢。本文依據(jù)相關(guān)資料對抗高血壓新藥的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。在過去40年中,科研人員研究開發(fā)了幾類新藥來治療高血壓:60年代的利尿劑(diwretic,70年代的-受體阻滯劑(betablockers,80年代的鈣通道拮抗劑(calcium channel blockers和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(A ngiotensin-converting-enzyme inhibitors,簡稱ACEI。經(jīng)過多年的臨床應(yīng)

3、用,這些藥物治療效果得到了臨床醫(yī)生以及患者的肯定。但在臨床應(yīng)用過程中,這些藥物毒副作用也日漸明顯。所以一批批的抗高血壓新藥物得以研究和發(fā)展。1 抗高血壓新藥物的研究進(jìn)展1.1 腎素抑制藥 腎素是一種蛋白水解酶,血管緊張肽原是它的唯一底物。因此 ,抑制腎素的活性可使RAAS的限 速過程受阻,導(dǎo)致體內(nèi) An g、Ang及醛甾酮含量下降,進(jìn)而引起血管舒張,水鈉排出量增加,血壓下降。腎素抑制藥作為降血壓藥效應(yīng)類似于或優(yōu)于ACEI和AT1受體阻滯藥 ,因?yàn)樗钄嗟氖?RAAS 的起始環(huán)節(jié)。2 0世紀(jì) 7 0年代合成的肽類腎素抑制藥,如依那克林 (enalkiren 、雷米克林 (remikiren等,生

4、物利用度低,口服無效,而且不良反應(yīng)也較多,這無疑限制了其在臨床中 的應(yīng)用前景。近來開發(fā)的選擇性高、口服有效的非肽類腎素抑制藥,如阿利克林 (aliskiren等 ,在動物實(shí)驗(yàn)中已顯示出顯著的降血壓作用。它們的降血壓作用與對腎素的抑制相平行,且克服了肽類腎素抑制藥口服無效或生物利用度低 、消除快的缺點(diǎn)。這一類腎素抑制劑有可能成為治療 高血壓的理想藥物。1.2 中性內(nèi)肽酶-ACE雙重抑制藥中性內(nèi)肽酶(NEPACE雙重抑制藥又稱血管肽酶抑制藥,能同時抑制ACE及NEP活性,降低RAAS活性,增加血管舒張性,能提高體內(nèi)緩激肽和心鈉素(ANP的濃度及活性,在用于治療高血壓時,比單用ACEI或NEP抑制藥

5、具更好的效用和生物利用度。最近研制的該類藥物有奧馬曲拉(omapatrilat ,法西多曲 (fasidotrilat以及山帕曲拉 (sampatrilat等。大量的安慰藥對照實(shí)驗(yàn)【2】都證實(shí)奧馬曲拉對高血壓具顯著療效,且與血漿腎素水平無關(guān)。奧馬曲拉對腎功能不全(腎亞全切大鼠STNx所致的高血壓也有明確療效,且可改善腎功能,提高腎小球?yàn)V過率,降低血尿素氮及血肌酐,改善腎小球及腎小管問質(zhì)纖維化。奧馬曲拉還可降低ACE 及NEP的腎結(jié)合率,從而降低對腎血管的局部損害。目前該藥已進(jìn)入期臨床研究。雖然目前NEPACE雙重抑制藥的臨床研究資料尚少,但從作用機(jī)制來看,這類藥物可能是較理想的抗高血壓藥,在未

6、來抗高血壓治療中將占據(jù)重要地位。1.3甲通道開放藥是一類新型的血管擴(kuò)張藥,其選擇性作用于血管平滑肌細(xì)胞膜上的ATP敏感性K+通道,促進(jìn)K+通道的開放,K+外流增加,導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化;使細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道難以激活,因而阻止了細(xì)胞外鈣內(nèi)流;并促進(jìn)內(nèi)鈣外流,使細(xì)胞內(nèi)鈣量降低,致使血管平滑肌松弛,外周阻力下降,血壓降低。同時該種藥降壓時會伴有心率上升和心輸出量升高3。甲通道開放藥與利尿藥和受阻斷藥合用具有協(xié)同作用4。常用的藥物有米諾地爾、吡那地爾、尼可地爾。且降壓具有強(qiáng)大,持久的特點(diǎn)。合用利尿藥,b-R阻斷藥可以用于難治性高血壓。1.4前列環(huán)素合成促進(jìn)藥沙克太寧能增加前列環(huán)素的合成,前列環(huán)素合成

7、促進(jìn)藥能直接松弛血管平滑肌,對血管壁脆化、組織水腫、缺血再灌注心臟具有保護(hù)作用.作用溫和,副作用少。1.5 作用于5-羥色胺(-HT受體的藥物5-HT對心腦血管系統(tǒng)的作用主要通過5-HT1A和5-HT2A兩種受體實(shí)現(xiàn)。前者激動時可介導(dǎo)中樞性降壓,減少介導(dǎo)交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元釋放的NA,增加血管平滑肌松弛和內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子的釋放,總的效應(yīng)是使機(jī)體血壓下降;而后者激動時,可使交感神經(jīng)活動增加,引起多數(shù)血管收縮,導(dǎo)致血壓上升。烏拉地爾(rapidil和酮色林(ketanserin是作用于 5一H T受體的抗高血壓藥,前者是 5一HT1A激動藥,后者是5一HT2A拮抗藥。這兩個藥物的共同點(diǎn)是非高度選擇性

8、地作用于5一HT受體,具有外周和中樞降壓雙重作用機(jī)制。外周擴(kuò)張血管主要為阻斷突觸后膜的1受體,降低外周阻力而降壓;中樞作用則主要通過激動5一HT1A受體,降低心血管中樞的交感反饋調(diào)節(jié)而起降血壓作用,同時抑制反射性心率增快5。單用1受體拈抗機(jī)制或5-HT作用機(jī)制都不能解釋其降血壓效應(yīng)。通常認(rèn)為烏拉地爾和酮色林的降血壓效應(yīng)是對1受體和5一HT 受體共同作用所致。1.6內(nèi)皮素受體阻斷藥內(nèi)皮素受體阻滯藥內(nèi)皮素(ET是體內(nèi)一類作用非常強(qiáng)大的內(nèi)源性血管收縮因子和壓力肽,能強(qiáng)烈縮血管使血壓升高。此外,內(nèi)皮素也可加強(qiáng)中樞及外周交感神經(jīng)活性,能刺激腎素、醛甾酮等的分泌。因此,內(nèi)皮素受體拮抗藥在臨床上將有廣泛的應(yīng)

9、用前景。在多種心血管疾病(如高血壓、肺動脈高壓、充血性心力衰竭和腦血管痙攣等中,內(nèi)皮素一1( ET-1血濃度顯著升高,甚至與疾病的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性,可以認(rèn)為內(nèi)皮素受體阻滯藥能用于這些疾病的治療。內(nèi)皮素受體ETA與 ETB亞型分布于血管平滑肌細(xì)胞上,在被內(nèi)皮素激活時引起血管收縮。因此,內(nèi)皮素受體阻滯藥作為血管舒張藥能降低高血壓患者的血壓。波生坦 ( bosentan是首個可口服的非肽類、非選擇性 ETAZETB受體阻滯藥。臨床研究顯示6,波生坦能降低高血壓患者的血壓,同時不引起反射性心動過速或影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活性;波生坦也可提高肺動脈高壓患者的運(yùn)動耐力,改善其血流動力學(xué)異常,明顯降低肺血管

10、阻力。目前已有多種 ET一1受體阻滯藥問世,有些具有受體亞型選擇性,如 ETA受體選擇性阻斷藥塞塔生坦(sitaxsentan、BQ一123;ETB受體阻滯藥BQ一788 ;作用于 ETA與 ETB受體的阻滯藥恩拉生坦 (nrasentan等。其中有些有望成為高血壓和充血性心力衰竭的治療藥物。2 長效藥物新的 WHO/ISH高血壓治療指南在藥物劑型上提倡1次/d的長效制劑,其優(yōu)點(diǎn)在于:患者易于接受;比短效制劑降壓更持續(xù),更平穩(wěn),并有可能保護(hù)靶器官;服用長效制劑能避免服用短效藥物的患者,因漏服或在夜間可能出現(xiàn)突發(fā)性血壓升高而導(dǎo)致心血管性猝死的危險(xiǎn)性增高。3 抗高血壓藥物的聯(lián)合治療雖然高血壓治療已

11、有巨大進(jìn)步,但控制率仍不理想,單一藥物治療有一定局限性,聯(lián)合用藥近年來受到廣泛關(guān)注,目前臨床上單用抗高血壓藥物治療所獲得降壓達(dá)標(biāo)率不足50%7。已有的臨床研究資料顯示,超過60%的高血壓患者需要至少兩種以上抗高血壓藥聯(lián)合治療才能使血壓控制達(dá)標(biāo)【8】。4 結(jié)束語目前抗高血壓的各類藥物,雖然可以有效降低血壓,但也有明顯的缺點(diǎn),人類仍在積極尋找理想的抗高血壓藥物。而且高血壓治療的新概念9:有效治療和終生治療;保護(hù)靶器官,有效降低高血壓的并發(fā)癥;阻斷RAAS;平穩(wěn)血壓;個體化治療:據(jù)病人的年齡、性別、種屬、病情程度、并發(fā)癥、合并癥等情況制定藥給藥方案,做到藥物個體化、劑量個體化。所以今后研發(fā)的出點(diǎn)應(yīng)該

12、是可能平穩(wěn)降血壓、改善靶器官損傷、患者容易接受、而且有較好效應(yīng)/價格比的長效抗高血壓藥物。參考文獻(xiàn):1 郭冀珍,孫冰.緩釋型維拉帕米治療高血壓及冠心病的新進(jìn)展.新藥與臨床. 1 9 9 6 .1 5 ( 6:3 5 92K O S T L S J B,P A C K E R M,B L A C K H R,e t a 1 .O ma p a t r i l a t a n d e n a l a p f i l i n pa t i e nt s wi t h h y p er t e n s i o n:t h e Oma p a t r i l a t Ca r di o v a s c

13、ul a r Tr ea t me n t V S .En a l a p r i l ( OC T A V Et r i a l J .Am J Hy p er t e n s ,2 0 0 4,1 7( 2 :1 0 31 1 1.3 G RI B BL E F M,R EI MANN F .P a r ma c o l o g i c a l mo d u l a t i o n o f KA T P c h a n n e l s J .B i o c h e m S o c T r a n s ,2 0 0 2 ,3 0 :3 3 33 3 9 .4呂卓人,孫海燕,劉朝霞;高血壓藥物

14、治療的若干新進(jìn)展J;中國醫(yī)刊;1998 年 12 期 5 余國膺 高血壓藥物治療的新途徑 J;高血壓雜志 余國膺.高血壓藥物治療的新途徑 高血壓雜志;1994 年 03 期 高血壓雜志 6 SITBON O，BEGHETFIM，PETIT J ，et a1 Bosentan ， ， for the treatment of pul mo n a r y pertension associated wi t h arterial hy congenitalhea r t d e f e c t s J . Eu r J C l i n I n v e s t ，2 0 0 6， 3 6( S u

15、 p ， p l 3： 2 53 1 ： 7 李勇 李勇 世 李勇 聯(lián)合抗高血壓藥物治療應(yīng)成為普遍適用臨床策略 J 界臨床藥物， 界臨床藥物， 2 0 0 8 V o l . 2 9 N o 1 ， 6 8 8Wh o i s h g u i d l i n e s f o r t h e ma n a g e me n t o f h y p e r t e n s i o n J h y p e r t e n s i o n， 99 9， 7： 51 J 1 1 1 ， ， ： 9 P a ms t i G， P o n d o n s i G，A 1 l o n i ， ， F， e t a