促進劑對酮洛芬體外滲透性的影響

1、    促進劑對酮洛芬體外滲透性的影響        摘要目的:考察酮洛芬的皮膚滲透性及3種促進劑月桂氮酮、油酸和丙二醇對其皮膚滲透性的影響。方法:將不同濃度的藥物及促進劑制成貼片，采用改進的Franz擴散池，離體小鼠皮膚為透皮屏障，測定藥物的體外滲透量。結果:酮洛芬隨其藥物濃度的增大，滲透性增強；月桂氮酮、油酸和丙二醇對其滲透性均有一定影響，其中5%油酸作用最強，丙二醇較弱；丙二醇與月桂氮酮合用，能明顯提高月桂氮酮的促滲作用，2.5%油酸與5%月桂氮酮合用， 能取得最佳效果

2、。結論:貼片中藥物濃度為15%，月桂氮酮濃度為5%，油酸濃度為2.5%時能獲得較好的滲透速率。關鍵詞酮洛芬；體外滲透；滲透促進劑；高效液相色譜中分類號：R972.6文獻標識碼： A文章編號： 1001-5213(2000)11-0664-03The effect of penetration enhancers on the permeability of skin to ketoprofen in virtoRUAN Li-Ping，LIANG Bing-Wen，GAO Jian-yi(The 454 Hospital of PLA, Jiangsu Nanjin 210002)ABSTRA

3、CTOBJECTIVE：To observe the permeability of skin to ketoprofen and the effect of penetration enhancers on it in vitro.METHODS：The patches including different drug concentrations and various penetration enhancers were prepared.Using modifide Franz-type diffsion cells and isolated mice skin in vitro as

4、 transdermal barrier , the transdermal amount of ketoprofen was determined.RESULTS：With the raising of drug concentration,the penetration was increased.The penetration was enhanced by using of 5% azone, 5% oleic acid (OA) and 2% propanediol(PG) respectively.5% OA was the best.When 2% PG and 5% azone

5、 used together ,the enhancement of azone was improved.When 2.5% OA and 5% azone used together, the best result was obtained.CONCLUSIONS：When the patch contains ketoprofen 15%, azone 5% and oleic acid2.5%, it can produce the best penetration rate.KEY WORDSketoprofen;transdermal delivery in vitro;pene

6、tration enhncer;HPLC酮洛芬(ketoprofen, KPF)系非甾體抗炎藥，能有效地抑制疼痛和炎癥的產(chǎn)生，具有鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱作用。適用于類風濕性關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、關節(jié)強硬性脊椎炎及痛風等1。由于本品胃腸道反應很嚴重，將其制成經(jīng)皮給藥制劑，以避免其血藥濃度過高而引起的不良反應。我們對KPF的滲透性及促進劑月桂氮酮(azone,AZ)，油酸(oleic acid,OA)和丙二醇(propanediol,PG)對其滲透性的影響進行了考察，為KPF貼片處方篩選提供依據(jù)。1試劑與儀器1.1試劑酮洛芬(重慶制藥廠)；月桂氮酮(廣州助劑化工廠)；油酸(中國藥科大學中昆研究

7、所)；聚異丁烯Oppanol B100，聚異丁烯Oppanol B10(德國BASF公司)；液體石蠟(藥用)；氯仿，甲醇，丙二醇均為分析醇。1.2儀器高效液相色譜儀(美國物理光譜公司)；改進的Franz擴散池(自制)；磁力恒溫攪拌器(上海司樂儀器廠)；涂膜器(自制)。2方法2.1KPF貼片的制備按處方量稱取KPF藥粉，加入適量氯仿使其溶解，依次加入處方量的促進劑(有的處方不含)、液體石蠟、氯仿溶解的高低分子聚異丁烯聚合物，充分混勻后，超聲脫氣泡，得到粘性藥物基質。用涂膜器將藥物基質均勻攤涂在硅紙上，自然干燥后，覆以聚乙烯膜，切成適當形狀的貼片。2.2KPF貼片的體外滲透試驗2將處死的小鼠皮膚去

8、毛、皮下組織及粘液，選取無損皮膚，用生理鹽水洗凈備用。試驗于改進的Franz擴散池中進行，實驗前用水和接受液將皮膚洗凈，將皮膚固定于接受室上，角質層面向供應室，將貼片貼于皮膚角質層上，要求與皮膚接解無氣泡，固定供應室。接受室內(nèi)充pH7.8磷酸鹽緩沖液為釋放液，磁力恒溫攪拌器和導電表控制水浴溫度和攪拌速度，貼片的有效釋放面積為4.52 cm2，實驗溫度為32 ，釋放液體積為14 ml。分別于1，2，3，4，6，8，22，24 h取樣0.5 ml，接受室內(nèi)補充新釋放液，取100 l過濾后樣品，加10 l內(nèi)標液，混合均勻，進行HPLC測定。2.3HPLC法測定KPF藥物濃度2.3.1色譜條件色譜泵S

9、P8800，色譜柱C18ODS，(220 mm×4.6 mm)，流動相：甲醇-水(5050)，流速：0.8 mlmin-1，紙速：0.1 cmmin-1，檢測器：UV2 000；檢測波長258 nm，內(nèi)標物雙氯芬酸，進樣量20 l。2.3.2內(nèi)標液的配制精密稱取雙氯芬酸50 mg，用pH7.8磷酸鹽緩沖液配成500 gml-1的內(nèi)標液。2.3.3標準曲線的制定精密稱取30 mg KBF于100 ml量瓶中，用上述緩沖液配成300 mgml-1的標準溶液。以藥物峰面積與內(nèi)標峰面積比()進行定量，制得濃度范圍5100 gml-1內(nèi)的標準曲線為=3.34×10-3C-6.12&#

10、215;10-3。2.4藥物濃度對滲透性的影響分別配制濃度為5%，10%，15%的KPF的貼片，測定其體外滲透速率。2.53種促進劑對KPF滲透性的影響分別配制含5%AZ，5% OA，2% PG的藥物濃度為15%的KPF的貼片，測定其體外滲透速率。2.6不同促進劑對KPF的滲透性的聯(lián)合作用本項實驗以KPF，AZ，OA，PG作因素，用量作水平，得試驗因素水平表見表1。選用L9(35)正交設計表，得6組有效處方，見表4。將其制成貼片，測定體外滲透速率。表 1KPF的貼片的正交設計因素水平表(%)水平KPFAZOAPG1000027.52.52.513155523結果 3.1不同濃度KPF貼片的體外

11、滲透見表2。以Q為單位累積滲透量，Q=C×V/A，C為t時間的藥物濃度，V為擴散池體積，A為擴散池的有效釋放面積。以Q對t回歸，得線性方程，見表2。表 2不同藥物濃度的KPF貼片體外滲透試驗數(shù)據(jù)(Q，gcm-2h-1)(n=5)t/h5%10%15%129.0±3.422.0±1.324.6±4.8242.9±4.830.4±2.841.8±3.9366.6±4.941.6±5.271.5±5.4471.9±4.248.4±8.188.6±5.9680.0±

12、;6.066.1±10.4115.1±7.3895.0±14.490.1±5.7146.4±5.222189.1±8.1194.2±7.4320.8±5.724202.0±3.5222.6±30.2357.0±1.2線性方程Q=7.02t+35.60r=0.992Q=8.44t+15.63 r=0.998Q=13.79t±25.05 r=0.997可見藥物的滲透符合一級動力學過程，其斜率即為藥物滲透速率常數(shù)，隨著藥物濃度的增加，藥物滲透性明顯提高。3.23種促進劑對KPF滲透

13、性影響結果見表3。 表 33種促滲劑對KPF貼片體外滲透性的影響(Q，gcm-2)(n=5)t/h5%AZ5%OA2%PG135.9±4.248.1±8.024.9±4.0269.6±6.1101.0±10.145.3±5.4395.8±8.2116.4±15.870.8±7.64124.1±7.8145.5±10.5105.2±7.56165.6±7.9225.8±11.9166.6±10.08206.9±8.8260.2±

14、16.0230.0±6.122521.8±29.8544.9±18.6359.2±8.424545.4±39.9643.4±20.2390.2±12.4線性方程Q=22.05t+27.72r=0.999Q=23.79t+53.59r=0.995Q=15.01t+42.60r=0.997在相同藥物濃度下，2%的PG使KPF滲透性略有提高，5%的OA和5%AZ作用較為明顯，5%的OA作用更加顯著。3.3不同促進劑合用對KPF滲透性的影響結果見表4。 表 4KPF貼片正交設計的試驗結果(n=5)試驗號KPF%AZ%OA%PG%滲透

15、速率gcm-2h-1100000202.52.51030552047.502.5213.9857.52.55013.6167.550114.0771505122.788152.50223.3191552.5026.83K241.6636.9240.8136.85K372.2940.9036.3937.29極差R(K3-K2)31.263.98-4.420.44平均極差D10.421.99-2.210.22對正交實驗結果的分析可見，藥物濃度是滲透速率的主要影響因素，其次是AZ和OA，PG的影響甚微。當貼片主要成份為KPF 15%，AZ 5%，OA 2.5%時，所得的滲透速率最大。 4討論比較滲透速率可知，對相同劑量貼片，AZ與OA或PG合用均較其單獨使用時促進作用增強，與OA合用效果更佳；OA自身對KPF有較好的促進作用，與AZ合用，作用明顯提高，但與PG合用未得到改善；PG由于它在聚異丁烯高分子聚合物中的溶解性較差，所選用濃度較低，單獨合用或與OA使用均未能改善皮膚對KPF的滲透性，與AZ合用，卻明顯提高AZ的促進作用。從平均極差D值大小來看，KPF的作用最大，OA和AZ的作用次之，PG的作用最小。這一結論與上述試驗結論一致。比較K值大小可知，當KPF濃度為15%，AZ為5%，OA為2.5%時制得的貼片可以獲得較大的滲透速率。綜上所述