臨床研究概述-

1、1. 臨床研究概述：著陸點(diǎn)章節(jié)內(nèi)容臨床研究的分類(lèi) 研究可以做什么，什么不能做 結(jié)局的測(cè)量結(jié)論許多臨床醫(yī)生稱他們不能準(zhǔn)確的閱讀醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。為解決這個(gè)難題，我們?yōu)榕R床醫(yī)生和研究者提供了一本初級(jí)讀本。臨床研究根據(jù)研究者是否分配暴露因素分為兩大類(lèi)：實(shí)驗(yàn)性和觀察性。實(shí)驗(yàn)性研究也可再分為兩類(lèi)：隨機(jī)和非隨機(jī)研究。觀察性研究可以是分析性或者描述性的。分析性研究的特點(diǎn)是有一個(gè)比較（對(duì)照）組，而描述性研究則沒(méi)有。在分析性研究中，隊(duì)列研究追蹤人群的時(shí)間方向是從暴露到結(jié)局。病例-對(duì)照研究與之相反是從結(jié)局回溯到暴露。橫斷面研究像一次快速射擊，同時(shí)檢測(cè)暴露和結(jié)局。描述性研究，如病例報(bào)道則沒(méi)有對(duì)照組。在這類(lèi)研究中，研究者不能

2、檢測(cè)兩者的因果關(guān)系，這是一個(gè)常常被遺忘或忽略的事實(shí)。對(duì)因果關(guān)系的衡量，如相對(duì)危險(xiǎn)度或比值比是常用的二分結(jié)局（如患病和健康）表達(dá)結(jié)果的方法。這些參數(shù)的可信區(qū)間提示了結(jié)果的精確性。有了可信區(qū)間的因果關(guān)聯(lián)測(cè)定顯示了作用的強(qiáng)度、方向和可能的范圍以及機(jī)會(huì)發(fā)生的概率。與此相反，p值僅表示機(jī)會(huì)的大小。以p值為0.05檢驗(yàn)無(wú)效假設(shè)是沒(méi)有醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)的，不應(yīng)該鼓勵(lì)。今天的臨床醫(yī)生處境尷尬。對(duì)時(shí)間需求的日益增加使他們沒(méi)有機(jī)會(huì)與文獻(xiàn)的發(fā)表同步前進(jìn)，并批判性閱讀。幾項(xiàng)研究表明，當(dāng)前診療的知識(shí)與從醫(yī)學(xué)院畢業(yè)后的時(shí)間成反比1,2。在很多司法體系中，參加特定數(shù)量的醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育課程是保持執(zhí)業(yè)執(zhí)照的強(qiáng)制性要求。然而，這些課程對(duì)促進(jìn)

3、患者醫(yī)療是失敗的3,4 ，從而強(qiáng)調(diào)了通過(guò)閱讀自我學(xué)習(xí)的重要性。但是，許多執(zhí)業(yè)醫(yī)師稱他們沒(méi)有能力批判性的閱讀文獻(xiàn)5?？茖W(xué)無(wú)知是醫(yī)學(xué)教育主要的問(wèn)題6。我們針對(duì)忙碌的醫(yī)師和活躍的研究人員撰寫(xiě)了這一系列關(guān)于研究方法的短篇，這種需要在臨床醫(yī)師中是突出的，由此會(huì)產(chǎn)生更有批判性和思考全面的研究者和更好的執(zhí)業(yè)醫(yī)師。在這整本書(shū)中，醫(yī)師和研究者的需要是相同的，這種重疊的需要在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的討論中最為明顯。對(duì)準(zhǔn)確評(píng)價(jià)隨機(jī)研究的讀者來(lái)說(shuō)，他們應(yīng)該理解從方法學(xué)研究中得到的實(shí)施試驗(yàn)的相關(guān)指南，希望我們的文章與臨床醫(yī)師討論中所提及的問(wèn)題能幫助從事隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究者做的更好。我們用8章來(lái)寫(xiě)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。這種不對(duì)稱的安排是有

4、意識(shí)的；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)?！傲~刀”發(fā)表了大量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)軒椭?，研究能夠識(shí)別試驗(yàn)減少偏倚的重要方法學(xué)元素7,8。最后，因?yàn)檠芯康闹匾?，臨床醫(yī)師更可能根據(jù)這些結(jié)果而不是觀察性研究來(lái)采取行動(dòng)；因此，研究者應(yīng)該確保研究正確完成并準(zhǔn)確報(bào)道。我們?cè)谶@里對(duì)研究設(shè)計(jì)進(jìn)行簡(jiǎn)要敘述，并討論一些常用方法。臨床研究的分類(lèi)和生物學(xué)分類(lèi)類(lèi)似，可以用一種簡(jiǎn)單的層次來(lái)歸類(lèi)大多數(shù)的研究（表1.1）9。但這樣做，一定要知道研究的設(shè)計(jì)。同生物學(xué)一樣，解剖決定生理。研究的解剖結(jié)構(gòu)決定了什么能做，什么不能做。讀者面臨的一個(gè)困難是作者有時(shí)并不報(bào)道研究類(lèi)型或者提供足夠的細(xì)節(jié)來(lái)明確研究的類(lèi)型。與之

5、相關(guān)的問(wèn)題是作者有時(shí)把研究的類(lèi)型寫(xiě)錯(cuò)了。例如稱呼不是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究為隨機(jī)試驗(yàn)10，或者把不是同時(shí)發(fā)生的隊(duì)列研究稱為病例-對(duì)照研究11-13?！安±龑?duì)照的”這個(gè)形容詞也有時(shí)用來(lái)（不正確的）指有對(duì)照組的任何研究。生物學(xué)有動(dòng)物王國(guó)和植物王國(guó)。同樣，臨床研究也有兩個(gè)大的領(lǐng)域：實(shí)驗(yàn)性和觀察性研究。圖1.1顯示通過(guò)指明調(diào)查者分配暴露因素（如治療）或者觀察常見(jiàn)的臨床實(shí)踐這些情況能夠迅速定位研究的領(lǐng)域14-18。對(duì)實(shí)驗(yàn)性研究來(lái)說(shuō)，需要分辨暴露是真的隨機(jī)隱藏（對(duì)于分配是隱藏的）或者其他分配計(jì)劃，如交替分配19。后者的例子是對(duì)于產(chǎn)婦進(jìn)行電子胎兒監(jiān)測(cè)試驗(yàn)對(duì)照以月份交替（一個(gè)月放開(kāi)檢查，另一個(gè)月限制檢查）20。表

6、1.1 臨床證據(jù)的分級(jí)：美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組（US Preventive Task Force）評(píng)估系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量I級(jí)證據(jù)來(lái)自至少一個(gè)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中獲得的證據(jù)；II-1級(jí)證據(jù)來(lái)自設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中獲得的證據(jù)；II-2級(jí)證據(jù)來(lái)自設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究(最好是多中心研究)的證據(jù)；II-3級(jí)證據(jù)來(lái)自多個(gè)時(shí)間序列的帶有或不帶有干預(yù)的研究得出的證據(jù)。重要的非對(duì)照試驗(yàn)（例如19世紀(jì)40年代青霉素的引入）的結(jié)果有時(shí)也可作為這一等級(jí)的證據(jù)；III級(jí)證據(jù)來(lái)自臨床經(jīng)驗(yàn)、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會(huì)報(bào)告的權(quán)威意見(jiàn)。推薦強(qiáng)度A級(jí)推薦良好的科學(xué)證據(jù)支持該干預(yù)行為。B級(jí)推薦尚可的證據(jù)支持該干預(yù)行為。

7、C級(jí)推薦沒(méi)有足夠的依據(jù)推薦或反對(duì)該干預(yù)行為，但在其他場(chǎng)合可能會(huì)推薦。D級(jí)推薦尚可的科學(xué)證據(jù)反對(duì)該干預(yù)行為。E級(jí)推薦良好的證據(jù)反對(duì)該干預(yù)行為。對(duì)文獻(xiàn)中大量存在的21觀察性研究來(lái)說(shuō)，下一步是確定研究有沒(méi)有比較或者說(shuō)對(duì)照組。如果有，研究就稱為分析性的。如果沒(méi)有，就是描述性研究（見(jiàn)圖1.1）。如果研究是分析性的，需要明確研究的時(shí)間方向。如果研究同時(shí)確定暴露和結(jié)局，學(xué)術(shù)上稱為橫斷面研究。例如，檢測(cè)心肌梗死男性收治入院時(shí)的血清膽固醇和他們的隔壁鄰居的血清膽固醇。這種類(lèi)型的研究同時(shí)提供了人群的瞬時(shí)疾病和健康情況。圖1.1 臨床研究分類(lèi)的法則如果研究從一項(xiàng)暴露開(kāi)始（如口服避孕藥），然后隨訪女性數(shù)年來(lái)評(píng)價(jià)其結(jié)局

8、（如卵巢癌），它肯定是隊(duì)列研究。隊(duì)列研究可以是同時(shí)的，也可以是不同時(shí)的。與其相反的是，如果分析研究從結(jié)局（如卵巢癌）開(kāi)始，回過(guò)去尋找暴露因素，如是否應(yīng)用避孕藥，那研究就是病例-對(duì)照研究。沒(méi)有對(duì)照組的研究稱為描述性研究。在其研究等級(jí)中，最下端是個(gè)案報(bào)告22。當(dāng)報(bào)道的患者超過(guò)一個(gè)時(shí)，就成為病例系列報(bào)告23。研究可以做什么，什么不能做研究設(shè)計(jì)能夠回答這個(gè)問(wèn)題嗎？描述性研究位于研究等級(jí)的最下端，常常是進(jìn)入一個(gè)醫(yī)學(xué)新領(lǐng)域時(shí)首先進(jìn)行的研究。調(diào)查者進(jìn)行描述性研究來(lái)闡述發(fā)病率、自然病程和可能的決定因素14,16,17。這些結(jié)果顯示多少人在一定時(shí)間患該病或發(fā)生某種狀態(tài)，描述疾病和患病者的特征，并產(chǎn)生關(guān)于疾病的假

9、設(shè)。這些假設(shè)可以通過(guò)更嚴(yán)格的研究來(lái)評(píng)價(jià)，如分析性研究或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。較早時(shí)關(guān)于軍團(tuán)病24和中毒性休克綜合征25的報(bào)道就是描述性研究的一個(gè)例子。一個(gè)重要的告誡（經(jīng)常被遺忘或故意忽略）是描述性研究沒(méi)有對(duì)照組，不能用來(lái)評(píng)估因果關(guān)系。只有對(duì)照研究（分析性和實(shí)驗(yàn)性研究）能夠評(píng)估可能的因果關(guān)系。橫斷面研究：一次快速出擊橫斷面研究有時(shí)又稱為頻率調(diào)查或患病研究26，用來(lái)檢測(cè)特定時(shí)間疾病的存在與否和一項(xiàng)暴露因素存在與否。這樣，焦點(diǎn)是患病，而不是發(fā)病。因?yàn)榻Y(jié)局和暴露在同一時(shí)間被確定，這兩個(gè)的時(shí)間關(guān)系可能不清楚。如假設(shè)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)有關(guān)節(jié)炎的女性比沒(méi)有關(guān)節(jié)炎的女性肥胖更常見(jiàn)。是增加的體重負(fù)擔(dān)導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎還是有關(guān)節(jié)炎的

10、女性不知不覺(jué)的不活動(dòng)然后出現(xiàn)肥胖呢？這種問(wèn)題在橫斷面研究中是無(wú)法回答的。隊(duì)列研究：時(shí)間上向前看 隊(duì)列研究是一個(gè)有邏輯性的過(guò)程：從暴露到結(jié)局（見(jiàn)圖1.2）。因此，這種類(lèi)型的研究比病例-對(duì)照研究更容易理解。調(diào)查者確定一組暴露于感興趣的因素的人群和一組或多組不暴露的人群，然后及時(shí)隨訪暴露組和不暴露組來(lái)確定結(jié)局。如果暴露人群比不暴露人群有較高的發(fā)生率，那么暴露因素與該結(jié)局的高危險(xiǎn)相關(guān)。隊(duì)列研究有其優(yōu)缺點(diǎn)，因?yàn)楸┞兑蛩卦谝婚_(kāi)始就確定，可以假設(shè)暴露因素比結(jié)局早發(fā)生，就不必像病例-對(duì)照研究中考慮回憶偏倚。隊(duì)列研究可以計(jì)算真正的發(fā)病率、相對(duì)危險(xiǎn)度和歸因危險(xiǎn)度。但對(duì)于罕見(jiàn)事件或需要很多年才發(fā)病的疾病，這種類(lèi)型的

11、研究需要很長(zhǎng)時(shí)間才有結(jié)果，因此費(fèi)用非常高。但是，幾個(gè)著名的大型的隊(duì)列研究27-30持續(xù)的產(chǎn)生重要信息。病例-對(duì)照研究：回頭看的思考病例-對(duì)照研究是追溯性研究。臨床醫(yī)生不是直覺(jué)的這樣思考，因此病例-對(duì)照研究常常被誤解。這種類(lèi)型的研究從結(jié)局例如疾病開(kāi)始著手，從時(shí)間上向后看，尋找引起該結(jié)局的暴露因素。像圖1.2所示，研究者定義一組有一種結(jié)局（如卵巢癌）的人群和一組沒(méi)有該結(jié)局的人群（對(duì)照），然后通過(guò)調(diào)查表、面談或者其他方式確定兩組人群某一危險(xiǎn)因素的暴露情況（如口服避孕藥、促排卵藥物）。如果暴露因素在病例中的發(fā)生高于對(duì)照組，暴露因素與該結(jié)局的危險(xiǎn)上升有關(guān)。 隊(duì)列研究暴露 結(jié)局 病例-對(duì)照研究暴露 結(jié)局

12、橫斷面研究暴露結(jié)局時(shí)間圖1.2 三種研究設(shè)計(jì)的時(shí)間方向示意圖病例-對(duì)照研究對(duì)罕見(jiàn)的或需要長(zhǎng)時(shí)間發(fā)生的結(jié)局特別有用，例如心血管疾病和癌癥。這些研究花費(fèi)的時(shí)間、精力和財(cái)力常常比隊(duì)列研究少。病例-對(duì)照研究的致命弱點(diǎn)是選擇合適的對(duì)照組比較困難。除了研究的結(jié)局外，對(duì)照應(yīng)該是在其他所有重要的方面都與病例類(lèi)似。不合適的對(duì)照破壞了很多病例-對(duì)照研究，并產(chǎn)生錯(cuò)誤的結(jié)果。而且，回憶偏倚（病例比對(duì)照對(duì)暴露因素的回憶更好）始終是依靠記憶的研究的難題。因?yàn)椴±?對(duì)照研究缺乏分母，調(diào)查者不能計(jì)算發(fā)病率、相對(duì)危險(xiǎn)度以及歸因危險(xiǎn)度。相反，可以用比值比評(píng)價(jià)其相關(guān)性。當(dāng)結(jié)局是不常見(jiàn)的時(shí)候（如絕大多數(shù)癌癥），比值比可以很好的代表真

13、正的相對(duì)危險(xiǎn)度。食物造成的疾病的爆發(fā)是病例-對(duì)照研究的典型。在游船上，處于危險(xiǎn)的整體是知道的，嘔吐腹瀉的患者和沒(méi)有生病的人都會(huì)被問(wèn)及食物因素。如果生病的人中吃某一種食物的比例高于未生病的人，這種食物就可疑了。在這種情況下，船上德國(guó)番茄色拉與耐藥的志賀氏菌感染的嚴(yán)重爆發(fā)就聯(lián)系起來(lái)了31。非隨機(jī)試驗(yàn)：排位倒數(shù)第二的設(shè)計(jì)？有些實(shí)驗(yàn)性研究不是隨機(jī)將參加者分到暴露組中的（如治療或預(yù)防策略研究）。和真正的隨機(jī)技術(shù)不同的是，研究者常常用不夠標(biāo)準(zhǔn)的方法（如交替設(shè)計(jì)）20。美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組9和加拿大定期體檢工作組32指定這種研究設(shè)計(jì)為-1類(lèi)，指出這種設(shè)計(jì)不如隨機(jī)試驗(yàn)有科學(xué)強(qiáng)度，但比其他分析性研究好（見(jiàn)表1.1

14、）。在研究者將參加者分配到各治療組中后，非隨機(jī)試驗(yàn)就像隊(duì)列研究一樣實(shí)施和分析。暴露和未暴露的人隨訪一段時(shí)間以確定結(jié)局發(fā)生的頻率。非隨機(jī)試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)包括同時(shí)存在的對(duì)照組和兩組確認(rèn)結(jié)局的一致性。但是，可能存在選擇偏倚。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：金標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是臨床研究中避免選擇偏倚和混雜因素的唯一方法。這種設(shè)計(jì)與基礎(chǔ)科研中的對(duì)照實(shí)驗(yàn)相近，除了將參加者隨機(jī)分配到暴露組中這一重要區(qū)別以外（見(jiàn)圖1.2），在有些方面類(lèi)似于隊(duì)列研究。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的標(biāo)志是參加者分配到暴露因素中純粹是機(jī)遇。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)降低了確定結(jié)局的偏倚的可能性。只要正確完成，隨機(jī)分配可以杜絕選擇偏倚。試驗(yàn)有對(duì)于結(jié)局的統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且常常對(duì)參與者使

15、用盲法，這樣，減少了信息偏倚。這種研究設(shè)計(jì)獨(dú)一無(wú)二的優(yōu)勢(shì)是消除混雜偏倚，包括已知的和未知的。而且，這種試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上效率高。如果正確的設(shè)計(jì)和完成，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有可能避免偏倚，這樣對(duì)檢驗(yàn)輕微的和中等的作用特別有用。在觀察性研究中，偏倚能夠輕易的產(chǎn)生小的和中等程度的差異33。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也有缺點(diǎn)。外部有效性就是其中之一。如果正確的實(shí)施，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有內(nèi)部有效性（它按計(jì)劃進(jìn)行了檢測(cè)），但可能沒(méi)有外部有效性。這一術(shù)語(yǔ)表示結(jié)果可以推廣到更大區(qū)域的程度。和觀察性研究不同的是，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)?zāi)菢又患{入通過(guò)篩查程序的志愿者。志愿參加試驗(yàn)的人與其他人有差異，比如，他們的健康狀況可能比較好34。另一個(gè)限制是隨機(jī)對(duì)照試

16、驗(yàn)中有些情況下是不適用的，因?yàn)楣室獗┞队谖ｋU(xiǎn)狀態(tài)（如毒素、細(xì)菌或其它有害因素）是不道德的。和隊(duì)列研究一樣，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)費(fèi)用相當(dāng)貴，大型的試驗(yàn)的花費(fèi)確實(shí)可以達(dá)到上千萬(wàn)美元。結(jié)局的測(cè)量令人困惑的術(shù)語(yǔ)確定結(jié)局并進(jìn)行量化是研究的一項(xiàng)內(nèi)容。然而，模棱兩可的術(shù)語(yǔ)學(xué)對(duì)研究者和讀者來(lái)說(shuō)常常把事情搞復(fù)雜了。例如，“率”這個(gè)術(shù)語(yǔ)(如產(chǎn)婦死亡率)幾十年來(lái)在教科書(shū)和雜志文章中常常被誤用。而且，率也常常與比例和比互換14。圖1.3顯示了一種簡(jiǎn)單的常見(jiàn)術(shù)語(yǔ)的分類(lèi)方法。比值被除數(shù)包括除數(shù)嗎？否是被除數(shù)包括時(shí)間嗎？是否測(cè)量方法：率 比例 比值例子： 發(fā)病率 患病率 產(chǎn)婦死亡比值圖1.3 鑒別率、比例和比值的方法比是一個(gè)數(shù)目除

17、以另一個(gè)數(shù)目得到的值26。這兩個(gè)數(shù)目可以相關(guān)也可以不相干。這一特點(diǎn)（分子和分母的相關(guān)性）將比分為兩種：分母包含分子以及分母不包含分子。率考量的是人群中事件的頻率。像圖1.3所示的那樣，率的分子（發(fā)生結(jié)局的人數(shù)）必須包含在分母（有發(fā)生結(jié)局這一危險(xiǎn)的人數(shù)）中。盡管所有的比也有分子和分母，率有兩個(gè)以資區(qū)別的特征：時(shí)間和乘數(shù)。率標(biāo)示出結(jié)局發(fā)生的時(shí)間以及常以10為基礎(chǔ)的乘數(shù)，這樣來(lái)產(chǎn)生整個(gè)數(shù)目。例如，發(fā)病率表示在特定的時(shí)間段中處于危險(xiǎn)的人群中新發(fā)病例的數(shù)目（比如11個(gè)病例/100，000人年）。比例常用作率的同義詞，但前者不含有時(shí)間成分。比例和率一樣必須分母含有分子26。因?yàn)榉肿雍头帜傅膯挝幌嗤?，他們?/p>

18、除后得到?jīng)]有維數(shù)的數(shù)值，一個(gè)沒(méi)有單位的數(shù)目。例如患病比例（每100個(gè)處于危險(xiǎn)的人中27個(gè)患枯草熱）。這一數(shù)值表示處于危險(xiǎn)的人群中有多少人在特定的時(shí)間中處于某種狀態(tài)（這里是27%）。因?yàn)闆](méi)有記錄某段時(shí)間的新發(fā)病例，把患病率看作比例而不是率更合適。盡管所有的率和比例都是比值，反過(guò)來(lái)則不對(duì)。有些比值的分子沒(méi)有包含在分母中?？赡茏钪睦邮钱a(chǎn)婦死亡率。它的定義是死于妊娠相關(guān)的病因的婦女為分子，安全生產(chǎn)的母親（常常用100，000）為分母。然而，不是所有的分子都包含在分母中（比如，死于異位妊娠的婦女不可能被包含在安全出生的母親中）。這樣，這一常用的使用不當(dāng)?shù)脑~語(yǔ)實(shí)際上是一個(gè)“比”，不是“率”，這一事實(shí)近來(lái)才受到重視。關(guān)聯(lián)的衡量：風(fēng)險(xiǎn)性問(wèn)題相對(duì)危險(xiǎn)度（也稱為危險(xiǎn)比）26是一個(gè)有用的比值：暴露組中發(fā)生結(jié)局的頻率除以非暴露組中結(jié)局的頻率。如果結(jié)局在兩組中的頻率是相同的，比值為1.0，表示暴露與結(jié)局沒(méi)有關(guān)聯(lián)。與之對(duì)照的是，如果結(jié)局在暴露組中更頻繁，比值就大于1.0，提示暴露與危險(xiǎn)性增加相關(guān)。相反，如果疾病頻率在暴露組中低相對(duì)危險(xiǎn)度就會(huì)小于1.0，提示一種保護(hù)性作用。比值比又稱為差額比率或者相對(duì)比值26，在不同的環(huán)境中有不同的意思，這是病例-對(duì)照研究中常用的衡量關(guān)聯(lián)的方法。它顯示在病例組中暴露的可能性除以對(duì)照組中暴露的可能性。如果病例組和對(duì)照組暴露的可能性相等