潰瘍病藥物治療百年回顧

1、潰瘍病藥物治療百年回顧 “無(wú)酸無(wú)潰瘍”理念指導(dǎo)用藥 潰瘍病一般指發(fā)生在胃及十二指腸的潰瘍，人類用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)已有100多年歷史。隨著現(xiàn)代生理學(xué)的發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)到胃黏膜上皮細(xì)胞主要由主細(xì)胞和壁細(xì)胞兩部分構(gòu)成，前者分泌胃蛋白酶，營(yíng)司消化蛋白質(zhì)的功能，后者分泌鹽酸。胃蛋白酶需要在一定的酸性環(huán)境下才能發(fā)揮其功能，鹽酸對(duì)胃蛋白酶的前體起著激活作用，故胃液的消化作用是由胃酸和胃蛋白酶共同完成的，潰瘍的形成正是由于胃酸和胃蛋白酶自身消化所致，故又稱為“消化性潰瘍”。大約世界人口的1/10在其一生中曾患過(guò)潰瘍病。Schwatz在1910 年就提出“無(wú)酸無(wú)潰瘍”的觀點(diǎn)，以后被廣泛認(rèn)同，至今仍不失其正

2、確性。所以，控制胃內(nèi)酸度到今天仍是藥物治療潰瘍病的基本措施。 抗酸劑漸被取代 抗酸劑（又稱制酸劑）最先用于潰瘍病的治療。這是一種類堿性藥物，服下后直接中和胃酸，因此降低胃蛋白酶活性，從而減輕其對(duì)黏膜的侵蝕，同時(shí)降低胃酸對(duì)潰瘍面的直接刺激。故藥物作用快捷，能迅速緩解潰瘍引起的疼痛，且價(jià)格低廉。此類藥物的缺點(diǎn)是作用時(shí)間較短，一天需多次服藥，無(wú)力抑制夜間胃酸分泌高峰，因此單用抗酸劑潰瘍愈合率低。另外，藥物的不良反應(yīng)也較明顯，如常用藥氫氧化鋁引起便秘，氫氧化鎂引起腹瀉，碳酸鈣可引起胃酸反跳和乳堿綜合征。碳酸氫鈉（小蘇打）不良反應(yīng)更多，除刺激胃酸分泌引起酸反跳外，并引起腹脹，腹脹嚴(yán)重時(shí)可并發(fā)胃潰瘍穿孔，

3、還易引起堿中毒及鈉潴留。后來(lái)多不用上述單藥而常用復(fù)方制劑如樂(lè)得胃、胃得樂(lè)、胃必治等，明顯降低了不良反應(yīng)，但價(jià)格上升。至上世紀(jì)70年代，強(qiáng)力抑酸劑（抑止胃酸分泌而不是中和胃酸） H2受體拮抗劑（H2RA）的問(wèn)世，大幅度提高了潰瘍的愈合率，使?jié)儾〉闹委煱l(fā)生了劃時(shí)代的變化。由于從此大出血、幽門梗阻與穿孔等并發(fā)癥相應(yīng)減少，潰瘍病的外科治療因此很少進(jìn)行，抗酸劑也從此少用，或短期與抑酸劑合用以加速控制潰瘍疼痛。抑酸劑推陳出新 1976年Black博士在英國(guó)開(kāi)發(fā)出第一代H2RA藥物西咪替?。ㄌ﹪?guó)美、甲氰咪呱），用于治療潰瘍病取得了顯著療效。此后，第二代藥物雷尼替?。?980）問(wèn)世，它療效高，副作用小，優(yōu)于

4、西咪替丁。第三代藥物法莫替丁（1985）問(wèn)世，它抑酸作用更強(qiáng)，因而用藥量更小，副作用更少，安全性更高。以后又開(kāi)發(fā)出新的H2RA藥物扎尼替丁、羅沙替丁等。上世紀(jì)80年代中期，質(zhì)子泵抑劑（PPI）的問(wèn)世并用于臨床，是潰瘍病治療又一重大突破。此類藥物抑酸作用更強(qiáng)更持久，不良反應(yīng)少，療效更高。據(jù)報(bào)道，用PPI治療4周，胃潰瘍愈合率達(dá)7585，十二指腸潰瘍愈合率達(dá)8595。第一個(gè)投放市場(chǎng)的PPI是奧美拉唑（洛賽克、奧克），1988年上市，迄今仍是此類藥物中用得最多的藥。 屏障概念浮出水面隨著對(duì)潰瘍病研究的深入，產(chǎn)生了第二個(gè)理念：黏膜屏障如果能保持完整的健康狀態(tài)，也就不會(huì)形成潰瘍。黏膜屏障的概念最初于19

5、 33年提出，1977年Silen等進(jìn)一步指出黏膜屏障不僅是一個(gè)解剖學(xué)概念，而且是一個(gè)功能性概念，具有動(dòng)態(tài)變化性。ShaySun于1961年提出“平衡學(xué)說(shuō)”，認(rèn)為胃腸黏膜的攻擊因子如胃酸、酒精、藥物等，與胃腸黏膜的諸多防御因子之間，如能處于平衡狀態(tài)，黏膜就能保持完整健康；如失去平衡，攻擊因子增強(qiáng)或防御因子削弱，或兩者兼而有之，則黏膜受損害，可形成潰瘍。隨后開(kāi)發(fā)出一批增強(qiáng)胃腸黏膜屏障功能與防御能力的黏膜保護(hù)劑，如胃膜素、麥滋林S、枸櫞酸鉍鉀（德諾，得樂(lè)）、前列腺素制劑等，目前常用的還是兼有點(diǎn)抗酸作用的硫糖鋁和鋁碳酸鎂（達(dá)喜）。 根除Hp減少?gòu)?fù)發(fā) 潰瘍病治療上的一大難題是它的易復(fù)發(fā)性。據(jù)報(bào)道在第一

6、次治愈后的兩年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)6080，十二指腸潰瘍的復(fù)發(fā)率更高于胃潰瘍，以至國(guó)外不少學(xué)者提出“一旦潰瘍、終身潰瘍”的悲觀論點(diǎn)。直到1983年證實(shí)了幽門螺桿菌（Hp）在胃內(nèi)的存在和它的致病性，對(duì)潰瘍病病因?qū)W的認(rèn)識(shí)才取得新的突破。隨后的大量研究取得共識(shí)：Hp 是慢性胃炎的主要發(fā)病因素，與胃癌的發(fā)生也有著密切關(guān)系。據(jù)有關(guān)資料，十二指腸潰瘍患者Hp感染率更高達(dá)90100。根除Hp的治療不僅可加速潰瘍愈合，而且可使約90的患者不再?gòu)?fù)發(fā)。流行了90 多年的Schwarz著名理念得到了重要補(bǔ)充，變成“無(wú)酸，無(wú)Hp，便無(wú)潰瘍”。于是，對(duì)Hp陽(yáng)性潰瘍病患者的治療，根治Hp就成了首要任務(wù)。但是，根治Hp的難度正在隨著耐藥率上升而逐漸加大，無(wú)論是三聯(lián)或四聯(lián)的藥物治療，以及有一線、二線的根治方案，都達(dá)不到