溶出度指導原則

1、度指導原則22 November 2020昔通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則(2015-11-09 16:15:30)分類:普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則、概述為進一步推進仿制藥與原硏藥品質量和療效一致性評 價工作的開展,根據(jù)國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評 審批制度的意見（國發(fā)201544號）要求，制定本指 導原則。本指導原則適用于仿制藥質量一致性評價中普通口服 固體制劑溶出曲線測定方法的建立和溶出曲線相似性的比 較。固體制劑口服給藥后，藥物的吸收取決于藥物從制劑中 的溶出或釋放、藥物在生理條件下的溶解以及在胃腸道的 滲透等,因此,藥物的體內溶出和溶解對吸收具有重要影 響。

2、體外溶出試驗常用于指導藥物制劑的硏發(fā)、評價制劑批 內批間質量的一致性、評價藥品處方工藝變更前后質量和 療效的一致性等。普通口服固體制劑，可采用比較仿制制劑與參比制劑體 外多條溶出曲線相似性的方法,評價仿制制劑的質量。溶 出曲線的相似并不意味著兩者一定具有生物等效”但該法 可降低兩者出現(xiàn)臨 床療效差異的風險。三、溶出試驗方法的建立溶出試驗方法應能客觀反映制劑特點、具有適當?shù)撵` 敏度和區(qū)分力。可參考有關文獻，了解藥物的溶解性、滲 透性、pKa常數(shù)等理化性質,考秦溶出裝置、介質、攪拌速 率和取樣間隔期等試驗條件”確定適宜的試驗方法。(-)溶出儀溶出儀需滿足相關的技術要求,應能夠通過機械驗證 及性能驗

3、證試驗。必要時，可對溶出儀進行適當改裝，但 需充分評價其必要性和可行性。溶出試驗推薦使用槳法、籃法，一般槳法選擇50 75 轉/分鐘，籃法選擇50 100轉/分鐘。在溶出試驗方法建立 的過程中，轉速的選擇推薦由低到高。若轉速超出上述規(guī) 走應提供充分說明。(二) 溶出介質溶出介質的研究應根據(jù)藥物的性質,充分考慮藥物在 體內的環(huán)境，選擇多種溶出介質進行，必要時可考慮加入 適量表面活性劑、醃等添加物。1介質的選擇應考察藥物在不同pH值溶出介質中的溶解度，推薦繪 制藥物的pH溶解度曲線。在確定藥物主成分穩(wěn)走性滿足測定方法要求的前提 下，推薦選擇不少于3種pH值的溶出介質進行溶出曲線考 察，如選擇pH值

4、、和的溶出介質。對于溶解度受pH值影 響大的藥物,可能需在更多種pH值的溶出介質中進行考 察。推薦使用的各種pH值溶出介質的制備方法見附件1。當采用以上溶出介質進行試驗時,應提供充分的依 據(jù)。水可作為溶出介質，但使用時應考察其pH值和表面張 力等因素對藥物及輔料的影響。2 介質體積推薦選擇 500ml、900ml 或 1000ml。（三）溶出曲線的測走1溶出曲線測定時間點的選擇取樣時間點可為5和/或10、15和/或20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時進行測定。2 溶出曲線考察截止時間點的選擇以下任何一個條件均可作為考察截止時間點選擇的依(1 )連續(xù)兩點溶出量均達85%以上,

5、且差值在5%以 內。a.T殳在酸性溶出介質中考察時間不超過2小時。(2 )在其他各pH值溶出介質中考察時間不超過6小 時。(四) 溶出條件的優(yōu)化在截止時間內,藥物在所有溶出介質中平均溶出量均達不到85%時，可優(yōu)化溶出條件，直至出現(xiàn)一種溶出介質達到 85%以上。優(yōu)化順序為提高轉速，加入適量的表面活性劑、酶等添加物。表面活性劑濃度推薦在%(W/V)范圍內依次遞增, 特殊品種可適度增加濃度。某些特殊藥品的溶出介質可使 用人工胃液和人工腸液。(五) 溶出方法的驗證方法建立后應進行必要的驗證,如：準確度、精密 度、專屬性、線性、范圍和耐用性等。四、溶出曲線相似性的比較溶出曲線相似性的比較，多采用非模型依

6、賴法中的相 似因子（f2 ）法。該法溶出曲線相似性的比較是將受試樣品 的平均溶出量與參比樣品的平均溶出量進行比較。平均溶 出量應為12片（粒）的均值。計算公式：尺為t時間參比樣品平均溶出量；刀為t時間受試樣品平均溶出量；n為取樣時間點的個數(shù)。（-）采用相似因子（f2 ）法比較溶出曲線相似性的要 求相似因子（f2 ）法最適合采用3 4個或更多取樣點且 應滿足下列條件：1應在完全相同的條件下對受試樣品和參比樣品的溶出 曲線進行測走。2.兩條溶出曲線的取樣點應相同。時間點的選取應盡可 能以溶出量等分為原則,并兼顧整數(shù)時間點,且溶出量超 過85%的時間點不超過1個。3第1個時間點溶出結果的相對標準偏差

7、不得過20% , 自第2個時間點至最后時間點溶出結果的相對標準偏差不得 過 10%。（二）溶出曲線相似性判定標準1采用相似因子（f2 ）法比較溶出曲線相似性時,一般 情況下,當兩條溶出曲線相似因子（f2 ）數(shù)值不小于50 時,可認為溶出曲線相似。2當受試樣品和參比樣品在15分鐘的平均溶出量均不 低于85%時，可認為溶出曲線相似。五、其他（）溶出曲線相似性的比較應采用同劑型、同規(guī)格 的制劑。（二）當溶出曲線不能采用相似因子（f2 ）法比較時,可采用其他適宜的比較法，但在使用時應給予充分論證。附：溶出介質制備方法附溶出介質制備方法一、鹽酸溶液取表1中規(guī)定量的鹽酸，用水稀釋至1000ml ,搖勻，即得。表1鹽酸溶液的配制pH值鹽酸（ml）二、醋酸鹽緩沖液取表2中規(guī)定物質的取樣量，用水溶解并稀釋至1000ml ,搖 勻，即得。表2醋酸鹽緩沖溶液的配制pH值醋酸鈉取樣量(g)2mol/L醋酸溶液取樣量(ml)2mol/L醋酸溶液：取冰醋酸(114ml )用水稀釋至1000ml ,搖勻，即得。三、磷酸鹽緩沖液取L磷酸二氫鉀溶液250ml與表3中規(guī)定量的L氫氧化鈉溶液 混合，用水稀釋至1000ml ,搖勻，即得。表3磷酸鹽緩沖液pH值L氫氧化鈉溶液(ml)0pH值L