arb治療糖尿病腎病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)ppt課件

1、ARB治療糖尿病腎病的治療糖尿病腎病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主 要 內(nèi) 容v糖尿病腎病的流行病學(xué)糖尿病腎病的流行病學(xué)v糖尿病腎病的自然病程糖尿病腎病的自然病程vARB治療糖尿病腎病的理論基礎(chǔ)治療糖尿病腎病的理論基礎(chǔ)vARB治療糖尿病腎病的治療糖尿病腎病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)v糖尿病腎病糖尿病腎病ARB 應(yīng)用臨床實(shí)踐指南應(yīng)用臨床實(shí)踐指南ARB的保護(hù)作用與阻斷RAS系統(tǒng)關(guān)系密切Klahr S and Morrissey JJ. Kidney Int 2000;57Suppl 75:S7-14.v在在DN早期即出現(xiàn)腎臟組織早期即出現(xiàn)腎臟組織RAS的激活和生長(zhǎng)因子的表達(dá)增加的激活和生長(zhǎng)因子的表達(dá)

2、增加 v血管緊張素血管緊張素和生長(zhǎng)因子可改變腎臟血和生長(zhǎng)因子可改變腎臟血流流動(dòng)力學(xué)，對(duì)腎臟細(xì)胞發(fā)揮促肥大作用，最終通過動(dòng)力學(xué)，對(duì)腎臟細(xì)胞發(fā)揮促肥大作用，最終通過直接機(jī)制或通過釋放其它介質(zhì)導(dǎo)致纖維化直接機(jī)制或通過釋放其它介質(zhì)導(dǎo)致纖維化RAS在糖尿病腎病進(jìn)展中的作用Kidney Int Suppl 2002 Dec;(82):8-11 血管緊張素II誘導(dǎo)的腎損傷的機(jī)制v增高血壓、出球小動(dòng)脈壓力和腎小球囊內(nèi)壓增高血壓、出球小動(dòng)脈壓力和腎小球囊內(nèi)壓v增加腎小球系膜對(duì)大分子的內(nèi)流量增加腎小球系膜對(duì)大分子的內(nèi)流量v增加蛋白尿增加蛋白尿v小管小管- -間質(zhì)損害間質(zhì)損害v增加醛固酮、鈉的重吸收增加醛固酮、鈉的

3、重吸收v刺激內(nèi)皮素，刺激內(nèi)皮素，TGF-TGF- 1 1、 PDGFPDGF（血小板衍生生長(zhǎng)因子）、（血小板衍生生長(zhǎng)因子）、PAI-1PAI-1（纖維蛋白溶酶原激（纖維蛋白溶酶原激活因子抑制物活因子抑制物-1-1）v刺激了原癌基因的生長(zhǎng)刺激了原癌基因的生長(zhǎng)v增加增加NHNH3 3 產(chǎn)物（生長(zhǎng)，補(bǔ)充）產(chǎn)物（生長(zhǎng)，補(bǔ)充）v改善腎小球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過改善腎小球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過v改善腎小球?yàn)V過膜選擇通透性改善腎小球?yàn)V過膜選擇通透性v減少腎臟細(xì)胞外基質(zhì)積聚（減少產(chǎn)生，促進(jìn)降解），拮抗腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化減少腎臟細(xì)胞外基質(zhì)積聚（減少產(chǎn)生，促進(jìn)降解），拮抗腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化 ARB延緩

4、腎損害進(jìn)展的機(jī)制療效已被許多臨床循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)驗(yàn)證療效已被許多臨床循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)驗(yàn)證ARB在糖尿病患者使用的優(yōu)點(diǎn)v減少減少UAE，防止或延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展，防止或延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展v增強(qiáng)胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，改善糖代謝增強(qiáng)胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，改善糖代謝vARB抑制抑制AT-，從而抑制腎組織局部多種細(xì)胞因子如，從而抑制腎組織局部多種細(xì)胞因子如TGF-，PDGF等等v抑制腎小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等負(fù)電荷丟失，減低膜通透性，減少抑制腎小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等負(fù)電荷丟失，減低膜通透性，減少UAEv不影響性功能和自主神經(jīng)功能不影響性功能和自主神經(jīng)功能

5、v主要治療策略主要治療策略控制血壓，減少尿蛋白控制血壓，減少尿蛋白 阻斷阻斷RASRAS系統(tǒng)藥物的潛在特殊優(yōu)勢(shì)系統(tǒng)藥物的潛在特殊優(yōu)勢(shì)控制血糖控制血糖低蛋白飲食低蛋白飲食v減少尿蛋白以減慢減少尿蛋白以減慢GFRGFR的衰退的衰退評(píng)估治療效果的有效指標(biāo)評(píng)估治療效果的有效指標(biāo)- - 嚴(yán)格血壓控制嚴(yán)格血壓控制 目標(biāo)目標(biāo) BP130/85mmHgBP130/85mmHg 125/75mmHg( 1g/d)1g/d) BP: 130/80 mmHg BP: 130/80 mmHg- - 蛋白尿控制蛋白尿控制 理想理想 = 0 = 0 mg/dmg/d糖尿病腎病腎臟保護(hù)靶目標(biāo)選擇糖尿病腎病治療藥物的原則v不

6、應(yīng)僅僅選擇降血脂、血糖的藥物不應(yīng)僅僅選擇降血脂、血糖的藥物v應(yīng)選擇降低發(fā)病率及死亡率的藥物應(yīng)選擇降低發(fā)病率及死亡率的藥物v應(yīng)選擇阻斷應(yīng)選擇阻斷RAS系統(tǒng)的藥物系統(tǒng)的藥物v 應(yīng)選擇成本效益比較高的藥物應(yīng)選擇成本效益比較高的藥物Expert Opin Pharmacother 2001 Nov;2(11):1805-16. 降壓藥的選擇ACEIACEIARBARBCCBCCB降低血壓，減少蛋白尿降低血壓，減少蛋白尿保護(hù)腎功能，首選保護(hù)腎功能，首選二氫吡啶類：擴(kuò)張入球小二氫吡啶類：擴(kuò)張入球小A A，腎小球內(nèi)壓，腎小球內(nèi)壓 升高加重蛋白尿升高加重蛋白尿非二氫吡啶類：非二氫吡啶類：如硫氮卓酮，尼卡地平如

7、硫氮卓酮，尼卡地平擴(kuò)張出球小擴(kuò)張出球小A A，腎小球內(nèi)，腎小球內(nèi)壓降低，減少蛋白尿壓降低，減少蛋白尿血壓控制腎病GFR的影響0-2-4-6-8-10-12-1493 95 98 101 104 107 110 113 116 119r=0.69; P200m mg/min)v次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)： AER改變改變 尿白蛋白恢復(fù)正常尿白蛋白恢復(fù)正常(AER 20m mg/min) 肌酐清除率改變肌酐清除率改變 凝血因子和脂質(zhì)代謝凝血因子和脂質(zhì)代謝厄貝沙坦厄貝沙坦Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.141816121086420對(duì)照組對(duì)

8、照組 (n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)9.75.214.9RRR=39%P=0.08RRR=70%P0.001患者比例患者比例 (%)厄貝沙坦厄貝沙坦Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.354540302520151050對(duì)照組對(duì)照組(n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)243421P=0.006患者比例患者比例 (%)心血管事件心血管事件 18 (8.7) 14 (6.9) 9 (4.5)嚴(yán)重不良反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng) 47 (22.8) 32 (15.8) 30 (15.

9、0)因副作用而中止試驗(yàn)因副作用而中止試驗(yàn) 19 (9.2) 18 (8.9) 11 (5.5)對(duì)照組對(duì)照組厄貝沙坦厄貝沙坦 150 mg厄貝沙坦厄貝沙坦 300 mg不良反應(yīng)發(fā)生率不良反應(yīng)發(fā)生率 (%)Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.v厄貝沙坦具有腎臟保護(hù)作用，且這一作用獨(dú)立于其降壓作用之外厄貝沙坦 300 mg 延緩從微量白蛋白尿發(fā)展到明顯糖尿病腎病的危險(xiǎn)性降低70%厄貝沙坦 300 mg 使更多患者尿白蛋白恢復(fù)正常v厄貝沙坦安全性高，耐受性好厄貝沙坦組中非致命性心血管事件、嚴(yán)重的副作用的發(fā)生率以及因嚴(yán)重副作用而中止試驗(yàn)的比

10、例更低Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878. 1,715名高血壓，2型糖尿病，尿蛋白 900 mg/天的患者5周周對(duì)照組對(duì)照組*氨氯地平氨氯地平*最短隨訪時(shí)間：近最短隨訪時(shí)間：近2年年 (平均隨訪時(shí)間為平均隨訪時(shí)間為2.6年年)厄貝沙坦厄貝沙坦*聯(lián)用其它抗高血壓藥物治療聯(lián)用其它抗高血壓藥物治療 (不包括不包括ACEI，AIIRA，CCB)以使得各治療組獲得相同的目標(biāo)血壓以使得各治療組獲得相同的目標(biāo)血壓Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.v主要終點(diǎn)是以下各項(xiàng)的組合：血肌酐升高至基

11、礎(chǔ)值的兩倍終末期腎病(透析，腎移植或血肌酐 6 mg/dL)各種原因?qū)е碌乃劳鰒次要終點(diǎn)是出現(xiàn)致死性或非致死性心血管事件的時(shí)間Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.患者比例患者比例(%)061218243036424854隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間 (月月)60010203040506070厄貝沙坦厄貝沙坦氨氯地平氨氯地平對(duì)照組對(duì)照組RRR 20%P=0.02P=NSRRR 23%P=0.006Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001

12、;345:851-860.061218243036424854隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間 (月月)60010203040506070厄貝沙坦厄貝沙坦氨氯地平氨氯地平對(duì)照組對(duì)照組RRR 33%P=0.003P=NSRRR 37% P0.001患者比例患者比例(%)v厄貝沙坦成功地降低了腎臟病進(jìn)展的危險(xiǎn)及總死亡率，且這一作用獨(dú)立于其降壓作用之外與對(duì)照組比較，主要終點(diǎn)事件減少了20%與氨氯地平比較，盡管目標(biāo)血壓相似，但主要終點(diǎn)事件減少了23%v各組間心血管事件的發(fā)生無明顯差異樣本大小及研究周期可能是無法檢測(cè)出各組差別的原因所有活性對(duì)照的高血壓研究結(jié)果均為中性v厄貝沙坦安全性高，耐受性良好厄貝沙坦組SAE發(fā)生率

13、更低Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.vPRIME是關(guān)于2型糖尿病高血壓患者的患病率/死亡率的綜合性研究IRMA 2試驗(yàn)證明，厄貝沙坦能預(yù)防或延緩早期糖尿病腎病進(jìn)展至明顯的腎臟病變IDNT試驗(yàn)證明，厄貝沙坦在糖尿病腎臟病變的晚期能阻止腎臟病變的進(jìn)一步發(fā)展和死亡v厄貝沙坦對(duì)腎臟保護(hù)作用獨(dú)立于其降壓作用之外Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.對(duì)RAAS系統(tǒng)阻斷的差異：ACEI vs.AR

14、BBalcells E, et al. Am J Physiol 1997;273(4 Pt 2):H1769-H1774.Petrie MC, et al. J Am Coll Cardiol 2001;37:1056-1061.v糖尿病腎病特征：早期出現(xiàn)白蛋白尿，高血壓，糖尿病腎病特征：早期出現(xiàn)白蛋白尿，高血壓，CVD高危。高危。v糖尿病腎病目標(biāo)血壓值糖尿病腎病目標(biāo)血壓值130/80mmHg。v糖尿病腎病患者無論伴或不伴高血壓，應(yīng)該使用糖尿病腎病患者無論伴或不伴高血壓，應(yīng)該使用ACEI或或ARB。糖尿病腎病糖尿病腎病ACEI/ARB 應(yīng)用臨床實(shí)踐指南應(yīng)用臨床實(shí)踐指南臨床評(píng)價(jià)臨床評(píng)價(jià)目標(biāo)血壓

15、目標(biāo)血壓首選藥物首選藥物其他藥物其他藥物BP130/80mmHg130/80mmHgACEI或或ARB利尿劑，利尿劑，-阻滯劑阻滯劑CCBBP55歲、有或沒有高血壓的患者，只要存在一項(xiàng)心血管疾病危險(xiǎn)因素（歲、有或沒有高血壓的患者，只要存在一項(xiàng)心血管疾病危險(xiǎn)因素（CVD病史、病史、血脂異常、微量蛋白尿，或抽煙），除非有禁忌證，均應(yīng)考慮應(yīng)用血脂異常、微量蛋白尿，或抽煙），除非有禁忌證，均應(yīng)考慮應(yīng)用ACEI/ARB以降低以降低心血管事件。心血管事件。(A)糖尿病腎病糖尿病腎病ACEI/ARB 應(yīng)用臨床實(shí)踐指南應(yīng)用臨床實(shí)踐指南對(duì)于明顯蛋白尿患者對(duì)于明顯蛋白尿患者(白蛋白白蛋白/肌酐肌酐500-1000

16、mg/g) v進(jìn)一步降低收縮壓水平。進(jìn)一步降低收縮壓水平。v增加增加ACEI和和ARB的劑量。的劑量。v可聯(lián)合使用可聯(lián)合使用ACEI和和ARB。v加用另一種降壓藥加用另一種降壓藥(利尿劑，利尿劑， 受體阻滯劑或受體阻滯劑或CCB)。糖尿病腎病糖尿病腎病ACEI/ARB 應(yīng)用臨床實(shí)踐指南應(yīng)用臨床實(shí)踐指南v使用使用ACEI或或ARB治療的病人，應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，治療的病人，應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，GFR和血鉀。和血鉀。v監(jiān)測(cè)血壓，監(jiān)測(cè)血壓，GFR和血鉀間隙時(shí)間取決于基線水平。和血鉀間隙時(shí)間取決于基線水平。v出現(xiàn)以下情況時(shí)，可以繼續(xù)使用出現(xiàn)以下情況時(shí)，可以繼續(xù)使用ACEI或或ARB。 4個(gè)月以上，個(gè)月以上，GFR較基線值下降較基線值下降30% 血鉀血鉀5.5mmol/L糖尿病腎病糖尿病腎病ACEI/ARB 應(yīng)用臨床實(shí)踐指南應(yīng)用臨床實(shí)踐指南不使用不使用謹(jǐn)慎使用謹(jǐn)慎使用ACEI妊娠妊娠血管水腫史血管水腫