缺血性卒中二級(jí)預(yù)防規(guī)范

1、缺血性卒中二級(jí)預(yù)防規(guī)范我國(guó)卒中的嚴(yán)峻現(xiàn)狀高發(fā)病率高復(fù)發(fā)率高致殘率我國(guó)現(xiàn)存卒中患者700余萬人，每年有150萬-200萬新發(fā)卒中病例11. 中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154-1602. 中國(guó)腦卒中防治.2011;1(1):4-63. 衛(wèi)生部腦卒中篩查與防治工程工作進(jìn)展匯報(bào)會(huì)議資料.2011;3:2門診的卒中患者中約40%為復(fù)發(fā)病例2存活者中約3/4喪失勞動(dòng)能力3缺血性卒中患者長(zhǎng)期處于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)*中國(guó)132家醫(yī)院11384例缺血性腦血管病患者的中國(guó)國(guó)家卒中登記(CNSR)數(shù)據(jù)顯示，缺血性卒中患者1年累積復(fù)發(fā)率為16%，即每6個(gè)患者中就有1人復(fù)發(fā)。1. Meng X, et al. Str

2、oke. 2011;42(12):3619-202. 中國(guó)腦卒中防治.2011;1(1):4-61年內(nèi)3-5年25%-33%的卒中患者將在3-5年內(nèi)再次發(fā)作2 每6個(gè)缺血性卒中患者中就有1人卒中復(fù)發(fā)1中國(guó)卒中二級(jí)預(yù)防的巨大差距呼喚規(guī)范中國(guó)和部分國(guó)家主要慢病死亡率（每十萬人）比較/research/2011/07/14639951/toward-healthy-harmonious-life-china-stemming-rising-tide-non-communicable-diseases卒中的病因和發(fā)病機(jī)制二級(jí)預(yù)防何時(shí)啟動(dòng)二級(jí)預(yù)防三大基石TO

3、ASTLAACSPADOEUELAA主動(dòng)脈弓顱內(nèi)外顱內(nèi)外載體動(dòng)脈堵塞穿支動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞低灌注多種機(jī)制卒中病因及發(fā)病機(jī)制不同病因的卒中復(fù)發(fā)死亡風(fēng)險(xiǎn)Stroke 2001；32：2735-2740大動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化心源性栓塞小血管閉塞 小血管閉塞 未確定病因 大動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化心源性栓塞小血管閉塞 未確定病因 缺血性卒中病因的判定病因腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)腦供血?jiǎng)用}評(píng)估心臟和主動(dòng)脈弓全身動(dòng)脈評(píng)估危險(xiǎn)因素評(píng)估卒中的病因和發(fā)病機(jī)制二級(jí)預(yù)防何時(shí)啟動(dòng)二級(jí)預(yù)防三大基石卒中二級(jí)預(yù)防何時(shí)啟動(dòng)？急性期治療一周二周 三周 四周二級(jí)預(yù)防“二級(jí)預(yù)防應(yīng)該從急性期就開始實(shí)施”2010卒中指南中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防

4、指南2010. 中華神經(jīng)科雜志.2010;43(2):154-160 .卒中的病因和發(fā)病機(jī)制二級(jí)預(yù)防何時(shí)啟動(dòng)二級(jí)預(yù)防三大基石和降壓、降脂相比，抗血小板治療可降低更多死亡或殘疾風(fēng)險(xiǎn)1. Wei JW, et al. Stroke.2010;41:1877-1883中國(guó)腦卒中醫(yī)療質(zhì)量評(píng)估（QUEST），來自中國(guó)37個(gè)城市62家醫(yī)院的多中心、前瞻性注冊(cè)研究，連續(xù)性納入6354例卒中患者， 其中缺血性卒中患者4782例，評(píng)估不同治療方案對(duì)卒中后12個(gè)月死亡或殘疾（mRS=3-5）的影響降壓（與不用降壓相比）降脂（與不用降脂相比）抗血小板治療(與不用抗血小板相比)死亡或殘疾風(fēng)險(xiǎn)降低（%）0-10-20-

5、30-40-5014%19%46%卒中的病因和發(fā)病機(jī)制二級(jí)預(yù)防何時(shí)啟動(dòng)二級(jí)預(yù)防三大基石抗血小板治療降壓治療他汀治療血小板活化在動(dòng)脈粥樣硬化血栓導(dǎo)致缺血性卒中發(fā)生中有著重要作用 脂質(zhì)斑紋在10-20歲時(shí)即可發(fā)現(xiàn)，20-40歲后脂質(zhì)斑發(fā)展成纖維斑塊，最后形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，這一時(shí)期可有心絞痛、TIA和間歇性跛行，但在血栓形成以前多無癥狀，斑塊破裂后血小板活化 、聚集形成血栓，致缺血性腦卒中、心?；蜓苄遭赖取？寡“逯委熆深A(yù)防血栓形成 ，防止血管性事件的發(fā)生。正常動(dòng)脈脂質(zhì)條紋動(dòng)脈粥樣硬化纖維斑塊粥樣硬化斑塊血栓形成斑塊破裂血小板活化臨床神經(jīng)病學(xué)雜志.2000;13(4):247-248抗血小板

6、藥物能有效抑制血小板的粘附聚集，從而降低血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)通過抑制環(huán)氧合酶減少TXA2的形成而減少血小板活化和聚集雙嘧達(dá)莫：通過增加血小板內(nèi)cAMP 濃度酶抑制血小板活化和聚集通過選擇性、不可逆地抑制ADP活化血小板Am J Med 1996;101:199-209所以，各國(guó)指南一致推薦抗血小板治療是卒中二級(jí)預(yù)防的重要組成部分他汀類藥物降壓藥物抗血小板藥物ASA/AHA=美國(guó)卒中協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)ESO=歐洲卒中組織APSS=加拿大卒中協(xié)會(huì) * 澳大利亞國(guó)家卒中基金會(huì)（NSF）一致推薦*1.中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）.2011;3(3):84-93 2. Stroke. 2011;42:227-2

7、763. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008 4.2007 APSS Secondary Stroke Prevention 5.National Stroke Foundation.Clinical Guidelines for Stroke Management 2010抗血小板治療藥物的演變噻氯匹定阿司匹林l 1988年FDA批準(zhǔn)用于臨床的抗血小板藥物l單用療效有限，增加劑量會(huì)增加出血危險(xiǎn)l 第一個(gè)噻吩吡啶類 l 1991年FDA批準(zhǔn)l 嚴(yán)重不良反應(yīng)：中性粒細(xì)胞

8、減少、血栓性血小板減少性紫癜l(fā) 1998年FDA批準(zhǔn)l 療效、安全性被廣泛證實(shí)部分卒中患者早期短期雙抗獲益發(fā)病機(jī)制是動(dòng)脈源性栓塞主動(dòng)脈弓病變癥狀性顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄優(yōu)化藥物治療優(yōu)化藥物治療+支架置入術(shù)R兩組積極的藥物治療相同，包括：阿司匹林325mg/d 直至研究隨訪結(jié)束氯吡格雷75mg/d 使用90天Chimowitz MI, et al. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 2011; 20(4): 357-368預(yù)期隨訪1-3年（平均2年）SAMMPRIS研究設(shè)計(jì)預(yù)計(jì)納入764名患者，實(shí)際納入451例顱內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄（70%-99%）

9、SAMMPRIS結(jié)果平均隨訪32.4個(gè)月支架術(shù)中、術(shù)后早期卒中危險(xiǎn)性高積極內(nèi)科治療卒中風(fēng)險(xiǎn)低于預(yù)期主要終點(diǎn)累及發(fā)生率：排除手術(shù)本身的干擾后，兩者之間累及主要終點(diǎn)發(fā)生率沒有差異，強(qiáng)化內(nèi)科治療組一直優(yōu)于PTAS組結(jié)論：經(jīng)過長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，對(duì)于顱內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄的高?；颊邅碇v，強(qiáng)化藥物治療收益優(yōu)于Wingspan支架植入平均隨訪12個(gè)月部分卒中患者早期短期雙抗獲益發(fā)病機(jī)制是動(dòng)脈源性栓塞主動(dòng)脈弓病變癥狀性顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄顱內(nèi)外大動(dòng)脈狹窄伴MES陽(yáng)性新近個(gè)月內(nèi)有卒中合并癥狀性頸動(dòng)脈狹窄的患者，并經(jīng)TCD證實(shí)存在MES發(fā)病7天內(nèi)的缺血性卒中；有供應(yīng)相應(yīng)腦區(qū)的顱內(nèi)外大動(dòng)脈狹窄；MES陽(yáng)性入選標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)分為氯吡格雷組

10、和安慰劑組，氯吡格雷組在第一天給予300mg負(fù)荷劑量，接下來每天給予75mg，總共治療天，研究期間所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治療給藥方案-早期聯(lián)合治療獲益更顯著Lancet Neurol 2010; 9: 48997部分卒中患者早期短期雙抗獲益發(fā)病機(jī)制是動(dòng)脈源性栓塞主動(dòng)脈弓病變癥狀性顱內(nèi)外動(dòng)脈狹窄Including 7th Stroke Meeting for Nurses, Physiotherapists, Speech and Occupational Therapists, Study/Research Assistants Abstract E-bookDesigne

11、d and produced by MarionR. Hennerici, 2013 W ebmaster of the European Stroke Conference European Stroke Conference 2013ARCH 研究：主動(dòng)脈弓并發(fā)卒中臨床風(fēng)險(xiǎn)研究：主動(dòng)脈弓并發(fā)卒中臨床風(fēng)險(xiǎn)ARCH ：研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：聯(lián)合血管性事件兩組無差異血管性死亡華法林有升高的趨勢(shì) 研究結(jié)論 雙抗治療與華法林治療在預(yù)防聯(lián)合血管性事件的療效方面沒有顯著性差異 但是 華法林組的血管性死亡率更高 同時(shí)華法林組也需要嚴(yán)格監(jiān)測(cè)INR 針對(duì)此類患者，考慮短期應(yīng)用雙抗治療，可能會(huì)有更好的效果急性期個(gè)體

12、化抗栓治療 早期、短期雙聯(lián)抗血小板治療對(duì)于極高?；颊哂蓄~外獲益 雙聯(lián)抗血小板治療僅適用于部分人群，適用于： 發(fā)病30d內(nèi)伴有癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄（狹窄率70%-90%）的缺血性卒中患者，應(yīng)盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療90d（II級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。 發(fā)病機(jī)制是動(dòng)脈源性栓塞的患者，雙抗治療7d，卒中復(fù)發(fā)率明顯低于單用阿司匹林。 伴有癥狀性主動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的缺血性卒中患者，雙抗治療90d對(duì)比華法林單獨(dú)治療對(duì)聯(lián)合血管性事件的預(yù)防作用沒有顯著性差異，但雙抗組血管死亡明顯低于華法林組。卒中長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防有必要嗎？又應(yīng)該如何選擇抗血小板藥物呢？缺血性卒中患者長(zhǎng)期面臨高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)6.10%5.10%

13、4.50%3.90%3.90%0%1%2%3%4%5%6%7%0-1年 1-2年 2-3年 3-4年 4-5年 美國(guó)回顧性觀察隊(duì)列研究，納入2603例缺血性卒中出院患者，隨訪5年，評(píng)估卒中后5年期間的再住院率和再住院原因。因卒中復(fù)發(fā)再入院發(fā)生率Stroke. 2007;38:1899-1904但能夠堅(jiān)持長(zhǎng)期抗血小板治療的缺血性卒中患者很有限81%73%66%30%40%50%60%70%80%90%100%抗血小板治療住院治療3個(gè)月12個(gè)月Stroke 2010;41;967-974中國(guó)國(guó)內(nèi)進(jìn)行的前瞻性、多中心、注冊(cè)研究。共入選4782例缺血性卒中患者。持續(xù)抗高血壓、抗血小板和降脂治療12個(gè)月

14、。旨在評(píng)估我國(guó)目前缺血性卒中的二級(jí)預(yù)防政策。堅(jiān)持抗血小板治療百分比P0.001而心血管病患者停用氯吡格雷后，血小板功能在第7天就可回復(fù)到基線水平共納入171例長(zhǎng)期接受阿司匹林穩(wěn)定治療的心血管疾病患者，隨機(jī)改為服用氯吡格雷 75mg/d或安慰劑，28天后，停用氯吡格雷。在停藥后第7天，14天和28天測(cè)定ADP活化的血小板功能指標(biāo)。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停藥7天后就回到基線水平。血小板活化百分比J Am Coll Cardiol. 2014;63(3):233-239. 臨床研究也提示：缺血性卒中患者停用氯吡格雷后，卒中再發(fā)及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)也顯著增高Cerebrovasc Dis 2013

15、;35:5385440.540.240.7500.8氯吡格雷治療組氯吡格雷停藥組卒中再發(fā)率（氯吡格雷停藥組停藥7天）卒中再發(fā)率（氯吡格雷停藥組停藥30天）卒中、心梗和心血管死亡發(fā)生率（氯吡格雷停藥組停藥30天）P0.001P=0.002P0.001事件發(fā)生率（單位：每1000患者日）在PRoFESS事后分析研究中，堅(jiān)持服用氯吡格雷的患者腦卒中發(fā)生率為0.11/1000患者日；氯吡格雷停藥后，停藥7天卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是堅(jiān)持服藥組的5倍，停藥30天卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是堅(jiān)持服藥組的2倍多，卒中、心梗及心血管死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是堅(jiān)持服藥組的5.3倍，且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。N=7

16、,864N=2,176一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、22 析因試驗(yàn)，總計(jì)納入20332例90天內(nèi)發(fā)生缺血性卒中的患者，隨機(jī)接受阿司匹林25mg+雙嘧達(dá)莫200mg bid或氯吡格雷75mg/天。該事后分析研究旨在評(píng)價(jià)停用抗血小板藥物后腦卒中和心血管事件的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。注：在氯吡格雷停藥組中，不包括因發(fā)生終點(diǎn)事件而停藥的患者，49%因不良反應(yīng)終止，34.2%因依從性差終止，其他原因占26.8%所以，需要長(zhǎng)期堅(jiān)持抗血小板治療，才能顯著降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)*堅(jiān)持抗血小板治療：為出院后未中斷氯吡格雷或阿司匹林/緩釋雙嘧達(dá)莫治療處方 未堅(jiān)持治療：前一次處方藥服完后30天內(nèi)未再配藥美國(guó)大型醫(yī)療保健項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫(kù)中的回顧性報(bào)銷數(shù)據(jù)分

17、析，納入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+緩釋雙嘧達(dá)莫治療的缺血性卒中患者，隨訪1.5年，評(píng)估堅(jiān)持抗血小板治療對(duì)卒中復(fù)發(fā)再住院風(fēng)險(xiǎn)的影響卒中復(fù)發(fā)再住院風(fēng)險(xiǎn)減少73%堅(jiān)持抗血小板治療 vs. 未堅(jiān)持治療*P0.05薈萃分析結(jié)果：阿司匹林降低整個(gè)事件風(fēng)險(xiǎn)為13%（95%CI：6-19%）；專家評(píng)論鑒于這樣的結(jié)果，需要尋找更多更有效的藥物治療方式21. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:1971992. J Neurol Neurosurg Psychiatry1999;66:255高劑量阿司匹林會(huì)顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)P=0.009105%低劑量阿司匹林( 10

18、0mg)高劑量阿司匹林(200mg)PCI-CURE研究：高劑量vs.低劑量阿司匹林大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加105%大出血發(fā)生率一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)，共納入2658例急性冠脈綜合征行PCI手術(shù)的患者，旨在比較不同劑量阿司匹林治療的療效和安全性。其中低劑量組1056例，高劑量組1064例。Eur Heart J 2009;30(8):900-7. 胃腸道反應(yīng)和哮喘等副作用限制了阿司匹林臨床使用l 高危消化道潰瘍患者（包括有胃炎、消化道潰瘍、胃腸道出血病 史的患 者和正在接受抗幽門螺桿菌治療的患者）l 哮喘或COPD患者l 已經(jīng)服用阿司匹林作為一級(jí)預(yù)防藥物的患者（如糖尿病等高危患 者）l 對(duì)阿司匹林

19、過敏或不耐受的人群EXPRESS研究中列出的不能使用阿司匹林的人群：Arch Arch Med Res.2011;42(6):443-50所以，阿司匹林是缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的經(jīng)典用藥但仍需要尋找更有效安全的治療藥物氯吡格雷是國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦的缺血性卒中二級(jí)預(yù)防用藥1. 中華神經(jīng)科雜志. 2015; 48(4): 258-273.2. Stroke. 2014; 45: 2160-2236.l 對(duì)于非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA患者，建議給予口服抗血小板藥物而非抗凝藥物預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)及其他心血管事件的發(fā)生（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。l 阿司匹林（50325mg/d）或氯吡格雷（75mg/d

20、）單藥治療均可以作為首選抗血小板藥物（I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）。l 對(duì)于非心源性缺血性卒中及TIA患者，抗血小板藥優(yōu)于抗凝藥，被推薦用于減少卒中及其他心血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（I，A）。l 阿司匹林（50-325mg/d）單藥（I，A）或聯(lián)合用藥阿司匹林（25mg）+緩釋雙嘧達(dá)莫（I，B）可用于TIA或缺血性卒中作為預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的初始用藥（修訂的推薦）。l氯吡格雷（75mg）取代阿司匹林或阿司匹林/雙嘧達(dá)莫是卒中二級(jí)預(yù)防合理的選擇。CAPRIE研究：平均隨訪1.9年，使用氯吡格雷75mg/d vs.阿司匹林顯著降低缺血性卒中患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)0%4%8%12%16%0369121518212427

21、3033368.7%相對(duì)危險(xiǎn)降低P = 0.043氯吡格雷75mg/d（n = 9,599）阿司匹林325mg/d（n = 9,586）隨訪月數(shù)終點(diǎn)事件累積發(fā)生率來自CAPRIE研究，采用前瞻性、隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì)，共納入19185例近期缺血性卒中、心?；蛲庵軇?dòng)脈病患者，隨機(jī)接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均隨訪1.9年。氯吡格雷整體安全性和阿司匹林相當(dāng)。主要終點(diǎn)：缺血性卒中、心梗或心血管性死亡Lancet.1996;348:1329-39長(zhǎng)期隨訪5年，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低復(fù)合心血管事件發(fā)生率39%以及死亡率44%復(fù)合心血管事件包括：卒中復(fù)發(fā)、心梗、不穩(wěn)定心絞痛、冠脈血運(yùn)

22、重建、主動(dòng)脈瘤破裂、外周動(dòng)脈粥樣硬化血管病變、猝死雅典5年回顧性研究：納入1,228例使用氯吡格雷或阿司匹林治療的首發(fā)急性缺血性卒中患者，氯吡格雷組的平均劑量為75mg/d，平均治療隨訪39個(gè)月，阿司匹林組的平均劑量104mg/d，平均治療隨訪41個(gè)月，最長(zhǎng)達(dá)5年1.Milionis HJ, et al. Arch Med Res. 2011; 42(6): 443-450.長(zhǎng)期隨訪5年，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低復(fù)合心血管事件1長(zhǎng)期隨訪5年，氯吡格雷較阿司匹林顯著降低死亡率1氯吡格雷較阿司匹林胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)下降25%，胃部不適風(fēng)險(xiǎn)下降15%1.CAPRIE Steering Committe

23、e. Lancet.1996;348:1329-39.薈萃分析顯示氯吡格雷顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低于阿司匹林雙抗指阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫或噻氯匹定中的一樣納入7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析，共涉及患者39,574例1.Meng Lee, et al. Ann Intern Med. 2013; 159:463-470.為氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林為氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林急性期干預(yù)輕型卒中急性期干預(yù)輕型卒中/TIA/TIA提供了新的循證證據(jù)提供了新的循證證據(jù)迄今全球最大規(guī)模針對(duì)輕型卒中/TIA的隨機(jī)對(duì)照臨床研究N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.20132013年全球矚目

24、的年全球矚目的CHANCECHANCE研究研究納入納入ABCD2ABCD24 4中高危中高危TIATIA和輕型卒中患者和輕型卒中患者關(guān)鍵納入標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)鍵納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡 40 歲;以下兩類患者: 輕型卒中(NIHSS3) 高危高危TIA(ABCD2TIA(ABCD2評(píng)分評(píng)分 4) 4)能在發(fā)病24小時(shí)內(nèi)給藥簽署知情同意Wang Y, et al. New Engl J Med. 2013, 369:11-19.CHANCE研究設(shè)計(jì)N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.Day 1Day 2-21Day 22-90阿司匹林阿司匹林+ +氯吡氯吡格雷組格雷組阿司匹林阿

25、司匹林75-300mg75-300mg + +氯吡格雷氯吡格雷 300mg300mg阿司匹林阿司匹林75mg75mg + +氯吡格雷氯吡格雷 75mg75mg氯吡格雷氯吡格雷75mg75mg + +安慰劑安慰劑阿司匹林組阿司匹林組阿司匹林75-300mg +安慰劑阿司匹林75mg +安慰劑阿司匹林75mg +安慰劑CHANCECHANCE研究的給藥方案研究的給藥方案l 該研究為多中心（中國(guó)的該研究為多中心（中國(guó)的114114家中心）、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)家中心）、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)l 51705170例輕型卒中或例輕型卒中或TIATIA患者在發(fā)病后的患者在發(fā)病后的2424小時(shí)內(nèi)隨

26、機(jī)分配到氯吡格雷小時(shí)內(nèi)隨機(jī)分配到氯吡格雷- -阿司匹阿司匹林聯(lián)用組和安慰劑林聯(lián)用組和安慰劑- -阿司匹林對(duì)照組阿司匹林對(duì)照組l 主要研究重點(diǎn)為主要研究重點(diǎn)為9090天卒中事件（缺血或出血性）天卒中事件（缺血或出血性）TIATIA高危患者高?；颊?090天復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在天復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)在14%14%以上，輕型卒中以上，輕型卒中9090天復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為天復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為1818%小卒小卒中中/TIA/TIA后后48h48h內(nèi)發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)最高內(nèi)發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)最高! !因此因此TIATIA及輕型卒中是嚴(yán)重的、需緊急干預(yù)的及輕型卒中是嚴(yán)重的、需緊急干預(yù)的“卒中預(yù)警卒中預(yù)警”事件事件0510152025303501234567

27、891011121314DaysPercentage of patients小卒中/TIA后48h內(nèi)發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)最高應(yīng)快速診斷、盡早啟動(dòng)抗血小板治療Neurology 2005; 64: 817-20.主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：早期、短期氯吡格雷早期、短期氯吡格雷+ +阿司匹林顯著降低阿司匹林顯著降低3 3個(gè)月個(gè)月卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.主要主要終點(diǎn)終點(diǎn): : 3 3個(gè)月新發(fā)卒中個(gè)月新發(fā)卒中( (缺血性缺血性/ /出血性出血性) )風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)氯吡格雷氯吡格雷+ +阿司匹林阿司匹林 vs. vs. 阿司匹林阿司匹林無卒中復(fù)發(fā)生

28、存率95%85%0%90%100%0306090單位：天氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林發(fā)生率氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林HR（95%CI）P值3個(gè)月新發(fā)卒中8.2%11.7%0.68（0.57-0.81）0.001次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：早期、短期氯吡格雷早期、短期氯吡格雷+ +阿司匹林顯著降低阿司匹林顯著降低3 3個(gè)月個(gè)月新發(fā)血管事件新發(fā)血管事件31%N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.次要終點(diǎn)：新發(fā)臨床血管事件（缺血性卒中、出血性卒中、心?；蜓苄运劳觯┐我我K點(diǎn)終點(diǎn): : 3 3個(gè)月新發(fā)血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)個(gè)月新發(fā)血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)氯吡格雷氯吡格雷+ +阿司匹林阿

29、司匹林 vs. vs. 阿司匹林阿司匹林3個(gè)月發(fā)生率P0.00131%CHANCE研究提示：研究提示：輕型卒中輕型卒中/TIA/TIA癥狀發(fā)生后癥狀發(fā)生后盡早開始盡早開始雙抗治療獲益更大雙抗治療獲益更大N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.l 缺血性事件發(fā)生率在癥狀出現(xiàn)后的最初數(shù)小時(shí)內(nèi)最高；l 無卒中無卒中復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)生存曲線在最初數(shù)天內(nèi)特別陡峭，在這個(gè)期間，不同治療組的曲線存在顯著偏生存曲線在最初數(shù)天內(nèi)特別陡峭，在這個(gè)期間，不同治療組的曲線存在顯著偏離離無卒中復(fù)發(fā)生存率單位：天1.00.200306090HR，0.68（95%Cl，0.57-

30、0.81）P0.0011.000.950.900.8500306090氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林CHANCE研究：研究：輕型卒中輕型卒中/TIA/TIA患者早期服用短期氯吡格雷患者早期服用短期氯吡格雷+ +阿阿司匹林司匹林并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.安全性終點(diǎn)安全性終點(diǎn)ASAASA(n=2586)(n=2586)氯吡格雷氯吡格雷+ASA+ASA(n=2584)(n=2584)風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)(95%CI)P P值值出血*重度4(0.2%)4(0.2%)0.94(0.24-3.79)0.94中度4(0.2%)3(0.1%)0.73(0.16-3.26)0.68輕度19(0.7%)30(1.2%)1.57(0.88-2.79)0.12任何出血41(1.6%)60(2.3%)1.41(0.95-2.10)0.09*GUSTO定義的出血AHA/ASAAHA/ASA指南指南推薦推薦 不推薦不推