糖尿病腎病治療進(jìn)展

1、1 REACHREACH策略策略 ACEI和和ARB在治療中是否聯(lián)合使用問(wèn)題在治療中是否聯(lián)合使用問(wèn)題 糖尿病腎病如何選擇降糖藥物糖尿病腎病如何選擇降糖藥物34561 R（Risk factors management） 多重危險(xiǎn)因素的綜合干預(yù)多重危險(xiǎn)因素的綜合干預(yù) INTERHEART研究通過(guò)對(duì)研究通過(guò)對(duì)29972例初次例初次心肌梗死患者的研究發(fā)現(xiàn)，隨著患者所心肌梗死患者的研究發(fā)現(xiàn)，隨著患者所存在的心血管危險(xiǎn)因素（吸煙、糖尿病、存在的心血管危險(xiǎn)因素（吸煙、糖尿病、高血壓、血脂異常）數(shù)量的增加，其心高血壓、血脂異常）數(shù)量的增加，其心肌梗死的危險(xiǎn)性呈現(xiàn)指數(shù)級(jí)遞增。肌梗死的危險(xiǎn)性呈現(xiàn)指數(shù)級(jí)遞增。 L

2、ancet, 2004, 364(9438)：937-952. 7綜合干預(yù)：合理飲食、增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、降綜合干預(yù)：合理飲食、增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)、降糖、降壓、調(diào)脂、抗血小板等可以顯糖、降壓、調(diào)脂、抗血小板等可以顯著減少微血管事件、大血管事件的發(fā)著減少微血管事件、大血管事件的發(fā)生并顯著降低患者全因死亡率。生并顯著降低患者全因死亡率。 8IDF(2007)IDF(2007)1 1ACE/AACEACE/AACE(2007)(2007)2 2ADA(2006)ADA(2006)3 3HbA1cHbA1c目標(biāo)目標(biāo)6.5%6.5%7%FPGFPG目標(biāo)目標(biāo)5.5mmol/L6mmol/L5-7.2mmol/LPPGPPG目

3、標(biāo)目標(biāo)7.8mmol/L7.8mmol/L10mmol/L1 IDF Guideline for Management of Postmeal Glucose: IDF, 2007 2 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AACE, 20073 Diabetes Care 2006;29(Suppl. 1):S4-S42. 9ACCORDAction to Control Cardiovascular Risk in Diabetes N Engl J Med 358:2545-2559, 200810多中心隨機(jī)對(duì)照多中心隨機(jī)對(duì)照(RCT)(RCT)1025110251例例

4、 2 2型糖尿病，平均年齡型糖尿病，平均年齡62.262.2歲，歲，平均平均HbA1c 8.1HbA1c 8.1強(qiáng)化治療組：強(qiáng)化治療組：HbA1cHbA1c目標(biāo)值目標(biāo)值 6.0% 6.0%標(biāo)準(zhǔn)治療組：標(biāo)準(zhǔn)治療組：HbA1cHbA1c目標(biāo)值目標(biāo)值 7.07.07.97.9主要復(fù)合終點(diǎn)：主要復(fù)合終點(diǎn)：非致死性心梗、非致死性中風(fēng)或因心血管非致死性心梗、非致死性中風(fēng)或因心血管原因所導(dǎo)致的死亡原因所導(dǎo)致的死亡11結(jié)結(jié) 果果強(qiáng)化治療組強(qiáng)化治療組HbA1c 6.4標(biāo)準(zhǔn)治療組標(biāo)準(zhǔn)治療組HbA1c 7.53.53.5年中復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生：年中復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生：強(qiáng)化治療組強(qiáng)化治療組352例，標(biāo)準(zhǔn)治療組例，標(biāo)準(zhǔn)治療

5、組371例（例（p = 0.16）3.53.5年中死亡：年中死亡：強(qiáng)化治療組強(qiáng)化治療組257例，標(biāo)準(zhǔn)治療組例，標(biāo)準(zhǔn)治療組203例（例（p = 0.04）需要醫(yī)療干預(yù)的低血糖、體重增加更常見(jiàn)于強(qiáng)化需要醫(yī)療干預(yù)的低血糖、體重增加更常見(jiàn)于強(qiáng)化治療組治療組 （P P0.0010.001）12結(jié)結(jié) 論論與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，強(qiáng)化治療組有更高與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，強(qiáng)化治療組有更高的死亡率，的死亡率，主要的心血管事件并未明顯減少。主要的心血管事件并未明顯減少。13新近一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，磺脲類與雙胍新近一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，磺脲類與雙胍類藥物聯(lián)合應(yīng)用可能增加不良心血管事類藥物聯(lián)合應(yīng)用可能增加不良心血管事件的危險(xiǎn)性，由于件

6、的危險(xiǎn)性，由于2型糖尿病患者常常型糖尿病患者常常并存心血管疾病，因此在選擇治療藥物并存心血管疾病，因此在選擇治療藥物時(shí)亦應(yīng)注意降糖藥物與心血管活性藥物時(shí)亦應(yīng)注意降糖藥物與心血管活性藥物之間的相互影響。之間的相互影響。 Diabetes Care 2008;31,1672-167814ADVANCEAction in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation N Engl J Med 358:2560-2572 , 2008糖尿病和心血管疾病行動(dòng)研究糖尿

7、病和心血管疾病行動(dòng)研究15多中心多中心RCT11140例例2型糖尿病，型糖尿病，平均年齡平均年齡66歲，歲，平均平均HbA1c 7.5強(qiáng)化治療組：強(qiáng)化治療組：HbA1c目標(biāo)值目標(biāo)值 6.5%標(biāo)準(zhǔn)治療組：標(biāo)準(zhǔn)治療組：HbA1c目標(biāo)值目標(biāo)值 根據(jù)當(dāng)?shù)刂改细鶕?jù)當(dāng)?shù)刂改?6主要大血管事件：主要大血管事件：心血管原因死亡、非致死性心梗、心血管原因死亡、非致死性心梗、非致死性中風(fēng)。非致死性中風(fēng)。主要微血管事件：主要微血管事件：新發(fā)或加重的腎病及視網(wǎng)膜病變。新發(fā)或加重的腎病及視網(wǎng)膜病變。17結(jié)結(jié) 果果平均隨訪平均隨訪5年后：年后：強(qiáng)化治療組強(qiáng)化治療組 HbA1c 6.5標(biāo)準(zhǔn)治療組標(biāo)準(zhǔn)治療組 HbA1c 7.

8、3 18主要微血管事件發(fā)生率主要微血管事件發(fā)生率: :強(qiáng)化治療組強(qiáng)化治療組 9.4% p = 0.01標(biāo)準(zhǔn)治療組標(biāo)準(zhǔn)治療組 10.9腎病腎病發(fā)生率發(fā)生率:強(qiáng)化治療組強(qiáng)化治療組 4.1% p = 0.006標(biāo)準(zhǔn)治療組標(biāo)準(zhǔn)治療組 5.2嚴(yán)重低血糖發(fā)生率：嚴(yán)重低血糖發(fā)生率：強(qiáng)化治療組強(qiáng)化治療組 2.7% p 0.001標(biāo)準(zhǔn)治療組標(biāo)準(zhǔn)治療組 1.5結(jié)結(jié) 果果19結(jié)論結(jié)論強(qiáng)化治療組未能減少大血管事件發(fā)生率強(qiáng)化治療組未能減少大血管事件發(fā)生率主要是減少了微血管事件中的腎病發(fā)生主要是減少了微血管事件中的腎病發(fā)生率率21202 E（Early intervention） 早期血糖干預(yù)早期血糖干預(yù) 21N Eng

9、l J Med, 2009, 360(2):129-139. 22早期干預(yù)高血糖有助于降低其心腦血管早期干預(yù)高血糖有助于降低其心腦血管事件的危險(xiǎn)性，而干預(yù)時(shí)機(jī)過(guò)晚則難以事件的危險(xiǎn)性，而干預(yù)時(shí)機(jī)過(guò)晚則難以使患者獲益，甚至?xí)黾硬涣冀K點(diǎn)事件使患者獲益，甚至?xí)黾硬涣冀K點(diǎn)事件的危險(xiǎn)性。的危險(xiǎn)性。 23所謂全面血糖控制，不僅是一個(gè)點(diǎn)、一個(gè)面，所謂全面血糖控制，不僅是一個(gè)點(diǎn)、一個(gè)面，更是一個(gè)整體。一項(xiàng)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)更是一個(gè)整體。一項(xiàng)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)約有八成患者是以餐后血糖增高為主?，F(xiàn)約有八成患者是以餐后血糖增高為主。 在在各個(gè)年齡階段，都有相同的表現(xiàn)。當(dāng)糖化血紅各個(gè)年齡階段，都有相同的表

10、現(xiàn)。當(dāng)糖化血紅蛋白越接近正常值，餐后血糖的貢獻(xiàn)就越大。蛋白越接近正常值，餐后血糖的貢獻(xiàn)就越大。因此餐后血糖的控制非常重要。因此餐后血糖的控制非常重要。 3 A（All-aspect glucose control） 全面血糖控制全面血糖控制 2450%線線HbA1cHbA1c越接近達(dá)標(biāo)，越要重視控制越接近達(dá)標(biāo)，越要重視控制PPGPPGMonnier L et al. Diabetes Care 2003; 26: 881-885.70%50%45%40%30%30%50%55%60%70%0%20%40%60%80%100%10.2HbA1cHbA1c的范圍的范圍空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血

11、糖對(duì)對(duì)HbA1c的貢獻(xiàn)的貢獻(xiàn)(%)0餐后血糖對(duì)整體血糖的升高有餐后血糖對(duì)整體血糖的升高有70的貢獻(xiàn)，從糖化血紅蛋白的角的貢獻(xiàn)，從糖化血紅蛋白的角度餐后血糖是可靠的指標(biāo)。度餐后血糖是可靠的指標(biāo)。25但并不能取代其他血糖檢測(cè)數(shù)值而但并不能取代其他血糖檢測(cè)數(shù)值而作為唯一的反映血糖水平的指標(biāo)。亞洲作為唯一的反映血糖水平的指標(biāo)。亞洲餐后血糖與心血管疾病危險(xiǎn)餐后血糖與心血管疾病危險(xiǎn)(DECODA)研究顯示研究顯示，餐后高血糖是心血管死亡，餐后高血糖是心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 ：Diabetologia, 2004, 47(3):385394. 264C（Combination ratio

12、nality） 合理的聯(lián)合用藥合理的聯(lián)合用藥 ：將將不同不同作用機(jī)制的降糖藥物聯(lián)合使用，作用機(jī)制的降糖藥物聯(lián)合使用，以使以使不同不同藥物的作用達(dá)到互補(bǔ)效果藥物的作用達(dá)到互補(bǔ)效果 。同類藥物合用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖。同類藥物合用會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖。 27強(qiáng)化降糖組強(qiáng)化降糖組3種以上種以上降糖藥聯(lián)用的比例達(dá)近降糖藥聯(lián)用的比例達(dá)近60%,且胰島素、且胰島素、磺脲類、噻唑烷二酮類藥物均有增加體磺脲類、噻唑烷二酮類藥物均有增加體重的作用重的作用,受試者平均體重指數(shù)受試者平均體重指數(shù)30kg/m2，研究結(jié)束時(shí)研究結(jié)束時(shí)30%患者體重增加患者體重增加10kg以上。以上。在體重增加同時(shí)，收縮壓、舒張壓、血在體重增加

13、同時(shí)，收縮壓、舒張壓、血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平均升高，增加心血管危險(xiǎn)。均升高，增加心血管危險(xiǎn)。 28 29研究發(fā)現(xiàn)：與單用二甲雙胍相比，胰島研究發(fā)現(xiàn)：與單用二甲雙胍相比，胰島素與磺脲類聯(lián)用顯著增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)素與磺脲類聯(lián)用顯著增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)（P0.0001），由于二者均可提高體內(nèi)），由于二者均可提高體內(nèi)胰島素水平而大大增加低血糖發(fā)生率。胰島素水平而大大增加低血糖發(fā)生率。 30 H (Hypoglycemia prevention) 預(yù)防低血糖預(yù)防低血糖 31血糖控血糖控制應(yīng)因人而異，因時(shí)而異，注重患者的制應(yīng)因人而異，因時(shí)而異，注重患者的個(gè)體化個(gè)體化治

14、療治療，靈活掌握降糖治療的目標(biāo)值靈活掌握降糖治療的目標(biāo)值，最大程度，最大程度地減少或避免低血糖事件的發(fā)生。地減少或避免低血糖事件的發(fā)生。 32在新近一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)發(fā)生心在新近一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)發(fā)生心力衰竭的糖尿病患者中，力衰竭的糖尿病患者中，HbA1c與患者與患者死亡率之間存在死亡率之間存在U形曲線關(guān)系，形曲線關(guān)系，即血糖水即血糖水平過(guò)低或過(guò)高時(shí)或血糖水平正?；蚪咏竭^(guò)低或過(guò)高時(shí)或血糖水平正常或接近正常時(shí)患者死亡率均增加。正常時(shí)患者死亡率均增加。與與ACCORD試驗(yàn)結(jié)果相一致試驗(yàn)結(jié)果相一致,提示對(duì)于心血管高危人提示對(duì)于心血管高危人群，過(guò)于嚴(yán)格的血糖控制可能對(duì)患者預(yù)群，過(guò)于嚴(yán)格的血糖

15、控制可能對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響，甚至增加其死亡率。后產(chǎn)生不良影響，甚至增加其死亡率。 J Am Coll Cardiol, 2009, 54(5):422-428. 3334HbA1c35在積極關(guān)注病人血糖控制的同時(shí)，在積極關(guān)注病人血糖控制的同時(shí)，不再不再提提 倡對(duì)已經(jīng)明確多年的糖尿患者進(jìn)行強(qiáng)倡對(duì)已經(jīng)明確多年的糖尿患者進(jìn)行強(qiáng)化降糖化降糖，轉(zhuǎn)而強(qiáng)調(diào)管理患者轉(zhuǎn)而強(qiáng)調(diào)管理患者，而并非要，而并非要把血糖降到很低。其次，降糖策略也與把血糖降到很低。其次，降糖策略也與過(guò)去不同，需要采用逐步降低的方法，過(guò)去不同，需要采用逐步降低的方法，而非很短而非很短 的時(shí)間內(nèi)通過(guò)所有的措施把糖的時(shí)間內(nèi)通過(guò)所有的措施把糖降

16、到很低或達(dá)標(biāo)。降到很低或達(dá)標(biāo)。 36IDF(2007)IDF(2007)1 1ACE/AACEACE/AACE(2007)(2007)2 2ADA(2006)ADA(2006)3 3HbA1cHbA1c目標(biāo)目標(biāo)6.5%6.5%7%7%FPGFPG目標(biāo)目標(biāo)5.5mmol/L100mg/dL6mmol/L110mg/dL5-7.2mmol/L5-7.2mmol/L90-130mg/dL90-130mg/dLPPGPPG目標(biāo)目標(biāo)7.8mmol/L140mg/dL7.8mmol/L140mg/dL10mmol/L10mmol/L180mg/dL180mg/dL1 IDF Guideline for M

17、anagement of Postmeal Glucose: IDF, 2007 2 ACE/AACE Diabetes Road Maps：AACE, 20073 Diabetes Care 2006;29(Suppl. 1):S4-S42. 37二、二、 糖尿病腎病按階段選擇降糖藥糖尿病腎病按階段選擇降糖藥3839腎臟損害患者常伴隨水腫，有充血性心腎臟損害患者常伴隨水腫，有充血性心衰的潛在危險(xiǎn)，需慎用。衰的潛在危險(xiǎn)，需慎用。4041 42 43糖適平的特點(diǎn)是口服吸收快，糖適平的特點(diǎn)是口服吸收快，23小時(shí)小時(shí)血中濃度可達(dá)高峰，主要在肝臟代謝，血中濃度可達(dá)高峰，主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物

18、95%經(jīng)膽管從腸道排出，僅經(jīng)膽管從腸道排出，僅5%從腎臟排泄，是磺脲類藥中對(duì)腎臟從腎臟排泄，是磺脲類藥中對(duì)腎臟功能影響最小的藥物。功能影響最小的藥物。 44 45 46 47 48三、三、ACEI與與ARB用于治療腎臟病的機(jī)制用于治療腎臟病的機(jī)制 49Ang Ang 能改變腎小球?yàn)V過(guò)膜孔徑屏障能改變腎小球?yàn)V過(guò)膜孔徑屏障, ,增增加大孔物質(zhì)通透性。加大孔物質(zhì)通透性。ACEIACEI與與ARB ARB 阻斷了阻斷了AngAng的效應(yīng)的效應(yīng), ,故能減少尿蛋白的濾過(guò)故能減少尿蛋白的濾過(guò). . 50ACEIACEI與與ARBARB可抑制細(xì)胞增殖、肥大，減可抑制細(xì)胞增殖、肥大，減少腎小球細(xì)胞外基質(zhì)（少腎

19、小球細(xì)胞外基質(zhì)（ECMECM）蓄積，延緩）蓄積，延緩腎纖維化進(jìn)展。腎纖維化進(jìn)展。其中、均屬于非降壓機(jī)制。其中、均屬于非降壓機(jī)制。51ACEIACEI通過(guò)阻滯通過(guò)阻滯ACEACE使使Ang Ang 向向AngAng轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化減少，可抑制所有減少，可抑制所有AT1AT1、AT2AT2受體效應(yīng)，受體效應(yīng)，并加強(qiáng)內(nèi)源性降壓系統(tǒng)降壓作用，使緩并加強(qiáng)內(nèi)源性降壓系統(tǒng)降壓作用，使緩激肽（激肽（BKBK）降解減少，此外）降解減少，此外ACEIACEI可使血可使血管緊張素的另一條代謝途徑中具有利尿管緊張素的另一條代謝途徑中具有利尿擴(kuò)血管作用的擴(kuò)血管作用的Ang-(1Ang-(17) 7)水平增加。水平增加。 52而

20、而ARBARB則完全阻斷則完全阻斷 Ang Ang 與與AT1AT1受體結(jié)合受體結(jié)合的效應(yīng)，同時(shí)增強(qiáng)的效應(yīng)，同時(shí)增強(qiáng)AT2AT2受體結(jié)合后效應(yīng)受體結(jié)合后效應(yīng)（有利于降壓），（有利于降壓），AT2AT2受體的活化也可使受體的活化也可使激肽釋放酶活性增加，緩激肽水平升高，激肽釋放酶活性增加，緩激肽水平升高，但程度較但程度較ACEIACEI明顯弱。明顯弱。 53 ACEI與與ARBARB的療效作用可以區(qū)分為血的療效作用可以區(qū)分為血壓與非血壓依賴性二類，而且在腎臟病壓與非血壓依賴性二類，而且在腎臟病的治療中后者比前者更為重要，因此，的治療中后者比前者更為重要，因此，簡(jiǎn)單地把簡(jiǎn)單地把ACEIACEI或或

21、ARBARB的作用局限在降壓藥的作用局限在降壓藥顯然不夠全面。抑制或阻斷腎素血管緊顯然不夠全面。抑制或阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)張素系統(tǒng)(RAS)(RAS)固然不是病因性療法，但固然不是病因性療法，但 54也不是簡(jiǎn)單地癥狀性治療，其治療目的也不是簡(jiǎn)單地癥狀性治療，其治療目的是干擾是干擾( (緩解緩解) )疾病發(fā)病機(jī)制，阻斷疾病疾病發(fā)病機(jī)制，阻斷疾病的進(jìn)展，是治療上的一個(gè)新概念。的進(jìn)展，是治療上的一個(gè)新概念。ACEIACEI及及ARBARB在腎臟病的療效可以歸納為在腎臟病的療效可以歸納為降低血降低血壓及腎內(nèi)灌注壓；降低蛋白尿；保護(hù)腎壓及腎內(nèi)灌注壓；降低蛋白尿；保護(hù)腎功能；防止腎硬化或延緩慢性腎衰進(jìn)展

22、功能；防止腎硬化或延緩慢性腎衰進(jìn)展等四個(gè)方面。等四個(gè)方面。 55ReninAngiotensinogen(血管緊張素原血管緊張素原) )Angiotensin IAngiotensin IIACEClassicAlternativeAT1ACEIARB( (腎臟局部血管緊張素腎臟局部血管緊張素IIII的生成途徑的生成途徑) )ChymasePathologic activities(Pathologic activities(病理活動(dòng)病理活動(dòng)) )56理論上理論上ARB對(duì)對(duì)AT1有更強(qiáng)的阻斷作用，有更強(qiáng)的阻斷作用，伴隨有伴隨有AT2的刺激加強(qiáng)，并避免了的刺激加強(qiáng)，并避免了ACEI的逃逸現(xiàn)象。但

23、在臨床試驗(yàn)對(duì)兩種藥物的逃逸現(xiàn)象。但在臨床試驗(yàn)對(duì)兩種藥物的比較中，的比較中，ARB并未表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。并未表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。57腎臟局部腎臟局部腎素腎素- -血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素系統(tǒng)(RAS) (RAS) 活力遠(yuǎn)較系統(tǒng)活力遠(yuǎn)較系統(tǒng)RASRAS活力高活力高需要更高濃度需要更高濃度ARBARB或或ACEIACEI來(lái)阻斷來(lái)阻斷Curr Med Res Opin. 2008;24(5):1285-1293Kidney Int. 2005 Sep;68(3):1190-119858安慰劑安慰劑厄貝沙坦片厄貝沙坦片 150mg150mg安博維安博維300mg更多腎臟保護(hù)需要更多腎臟保護(hù)需要更大劑量更大劑量ARB？厄貝沙坦片厄貝沙坦片 300mg降低降低UAE更顯著更顯著*隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間(月月)*P50%不需不需不需不需減量減量停藥停藥常規(guī)常規(guī)1014天后復(fù)查，天后復(fù)查，如仍在如仍在15%30%值內(nèi)，繼續(xù)常規(guī)值內(nèi)，繼續(xù)常規(guī)監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)每每57天天復(fù)查直至復(fù)查直至恢復(fù)至恢復(fù)至30%以內(nèi)以內(nèi) 每每57天天復(fù)查直至復(fù)查直至恢復(fù)至恢復(fù)至15%以內(nèi)以內(nèi)不需不需不需不需需要需要需要需要K/DOQI：American Journal of Kidney Diseases, February 2002 62ARBARB與與AECIAECI是否需要聯(lián)用？是否需要聯(lián)用？6