免疫系統(tǒng)疾病及其藥物治療

1、. 器官移植自身免疫性疾病先天性免疫（天然性）適應(yīng)性免疫（獲得性） 免疫系統(tǒng)多種器官高度特異性細(xì)胞淋巴循環(huán)免疫器官免疫細(xì)胞免疫分子免疫器官中樞免疫器官(central immune organ)外周免疫器官(Peripheral immune organ)胸腺、骨髓，多能造血干細(xì)胞在這些部位產(chǎn)生、并發(fā)育、陳熟為免疫細(xì)胞淋巴結(jié)、脾臟及皮膚/黏膜系統(tǒng)，陳熟免疫細(xì)胞定居發(fā)生免疫應(yīng)答的場(chǎng)所免疫效應(yīng)免疫調(diào)節(jié)抗原提呈細(xì)胞(APC)染色抗原提呈細(xì)胞(APC)電鏡照片抗體補(bǔ)體細(xì)胞因子免疫應(yīng)答的效應(yīng)分子免疫系統(tǒng)內(nèi)部、免疫系統(tǒng)與其他系統(tǒng)間信息傳遞的介質(zhì)對(duì)免疫識(shí)別與排斥、對(duì)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定起著重要的協(xié)調(diào)作用 BTBB

2、BT 痢疾桿菌霍亂弧菌傷寒桿菌鏈球菌醫(yī)學(xué)上常用抗原狂犬病病毒腺病毒口蹄疫病毒（viruses）流感病毒白色念珠菌 瘧原蟲天然抗原(多價(jià)-多個(gè)抗原決定簇)抗原分子中的T細(xì)胞抗原決定表位和B細(xì)胞抗原決定表位B細(xì)胞表位T細(xì)胞表位 體液免疫提呈 TD抗原 + 輔佐細(xì)胞初始Th細(xì)胞初始B細(xì)胞輔助 活化Th細(xì)胞效應(yīng) CTL Th1 靶細(xì)胞 淋巴因子 細(xì)胞免疫輔助前體Th1、CTLT1抗原漿細(xì)胞免疫球蛋白感應(yīng)階段 增殖分化階段 效應(yīng)階段 非己機(jī)體自身生理性免疫應(yīng)答(免疫保護(hù)）非己機(jī)體自身病理性免疫應(yīng)答(免疫損傷） 正常 異常超敏反應(yīng)免疫功能低下或缺失自身免疫疾病X-PO4 DG PIP2PKCPLC1vT細(xì)

3、胞受體IL-2受體-PO4蛋白酪氨酸激酶(Src,lck,fyn,zap70)IP3XRasRaf-1Mek絲裂原活化蛋白激酶Vav或GRB2/sosPO4-Fos/jun表達(dá)增高NFATcNFATcNFATnNFATcCa2+ 增高X鈣調(diào)磷酸酶 Cdk2增殖IL-2 mRNAIL-2 蛋白X-PO4 DG PIP2PKCPLC1vT細(xì)胞受體IL-2受體-PO4蛋白酪氨酸激酶(Src,lck,fyn,zap70)IP3XRasRaf-1Mek絲裂原活化蛋白激酶Vav或GRB2/sos親環(huán)素或FKBP環(huán)孢素或他克莫司PO4-Fos/jun表達(dá)增高NFATcNFATcNFATnNFATcCa2+

4、增高X鈣調(diào)磷酸酶西羅莫司FKBP -mTOR-x Cdk2增殖IL-2 mRNAIL-2 蛋白Jean Francois Borel 第三個(gè)時(shí)代：1972年Borel 發(fā)現(xiàn)了環(huán)孢素1978年Calne用于腎臟移植1983年FDA批準(zhǔn)上市器官移植劃時(shí)代的革命性變化Sir Roy Calne HCCO NCH CCH2CH3CHCH3CHCH3CH3CH3OCO CH NCCH3OCONCHCONCH2CH3CH3CHCH3CH3CONCHCH3NCH CO NCH CCHCH3CH3OHCH3CH3NCH2CH NCOCHCH3CH3CH2CH3CHCH3CH2CH3CHCH3HHNCHCONC

5、HCH3HCH3CHCCH3CH2CHHCCH3HOH 器官移植。 治療和預(yù)防移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD)。 自身免疫性疾病(T 細(xì)胞介導(dǎo)的各種疾?。?qiáng)直性脊柱炎Ankylosing spondylitis3-6mg/kg/d，分兩次服用待癥狀明顯改善后緩慢減量至3-6mg/kg/d療程一般為3-6個(gè)月Psoriasis of the hand （銀屑?。㏄soriasis（銀屑?。?Dermatitis Herpetiformis: Mouth Mucosa （口腔黏膜皰疹樣皮炎）UveitisUveitis（眼色素層炎、葡萄膜炎）（眼色素層炎、葡萄膜炎）環(huán)孢素不良反應(yīng)毛發(fā)增生腎臟毒性高血壓

6、抽筋抽筋痤瘡抽搐 頭痛牙齦增生腹瀉白細(xì)胞減少感覺異常惡心/嘔吐C0Early: 300 ng/mL3-6 M: 250 ng/mL6-12 M: 250 ng/mL環(huán)孢素的治療反應(yīng)：腎臟移植發(fā)生反應(yīng)者的發(fā)生反應(yīng)者的% 急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng) 急性腎臟毒性急性腎臟毒性環(huán)孢素谷血濃度TransplantEarlyMonth 3 - 6Month 6 - 12Renal5-10mg/kg/day300ng/mL250 ng/mL250 ng/mLLiver4-8 mg/kg/day200-250ng/mL200 ng/mL200 ng/mLHeart5-10mg/kg/day400 ng/mL30

7、0 ng/mL250 - 300 ng/mL環(huán)孢素谷血濃度(C0)的靶范圍( kahan 2002, Keown 2002, Levy, 2001 )Pfeffer P. et al. ATC2002:1038.HCCONCHCCH2CH3CHCH3CHCH3CH3CH3OCOCHNCCH3OCONCHCONCH2CH3CH3CHCH3CH3CONCHCH3NCHCONCHCCHCH3CH3OHCH3CH3NCH2CH NCOCHCH3CH3CH2CH3CHCH3CH2CH3CHCH3CH3CHCH2OHHHNCHCONCHCH3HCH3HOCCH2CHCHCCH3CH2CHHCCH3HOHC

8、CH2CH2OHCH2CHHCCH3ONHAA1HydroxylationAA9 HydroxylationAM19CYP3A4CYP3A4AM1AM1cAM9CYP3A4CYP3A5CYP3A4AM4nN-demethylationHydroxylationCyclizationHydroxylation環(huán)孢素在肝臟的代謝降低環(huán)孢素藥物濃度的藥物降低環(huán)孢素藥物濃度的藥物（CYP3A誘導(dǎo)劑）v 卡馬西平v 苯妥英v 苯巴比妥類v St Johns wort、v 利福平v 避免與具有潛在腎毒性的藥物合用 例如，氨基糖苷類抗生素、抗真菌藥和非甾體類抗炎藥v 與可能引起高血鉀的藥物合用時(shí)須注意 例如

9、，ACE抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、保鉀利尿劑OCH3ONH3COOHCH3CH3CH3OHCH2OOCH3CH3OOOCH3OHO他克莫司（普樂可復(fù)） (Tacrolimus, Fk506) 預(yù)防實(shí)體器官排斥反應(yīng)的發(fā)生。 排斥反應(yīng)發(fā)生后的補(bǔ)救治療 腎移植患者：口服每日.10.3mg/kg,分兩次服用；肝移植患者：口服每日.150.2mg/kg,分兩次服用OOHOCH3HCH3HONHOOOOHCH3OHCH3OCH3CH3CH3OCH3CH3OOHCH3西羅莫司(sirolimus)雷帕霉素(rapamycin, RPM) 與環(huán)孢素和皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，預(yù)防實(shí)體器官排斥反應(yīng)的發(fā)生 對(duì)于已發(fā)生

10、或很可能與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑相關(guān)的腎毒性患者，常用RPM與MMF或Pred聯(lián)合應(yīng)用避免永久性的腎損害 預(yù)防卡氏肺囊蟲肺炎和巨細(xì)胞病毒感染 13歲以上兒童，體重小于40kg 初始劑量：每日1mg/m2 負(fù)荷劑量：每日3mg/m2 肝功能損害患者維持劑量減少1/3ONOOOO HC H3C H3H3COOp預(yù)防和治療腎、肝、心臟及骨髓移植的排斥反應(yīng)常與糖皮質(zhì)激素類藥及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑合用p腎移植患者：每日2次，每次1gp黑種人的腎臟和心臟移植: 每日2次，每次p進(jìn)食可使Cmax降低近40%，空腹服藥NNHSNNNO2CH3NN硫唑嘌呤（依木蘭） (Azathioprine, Aza)u器官移植u血管

11、炎、系統(tǒng)紅斑性狼瘡、多動(dòng)脈炎結(jié)節(jié)、皮肌炎、韋格納肉芽腫u類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎u(yù)炎性腸疾?。o征候）u重癥肌無力u用于急性白血病細(xì)胞毒的維持治療u通常維持量在2.0-2.5 mg/kg ONNNH2OHOHOHOOH咪唑立賓（布累迪寧，布雷青霉素） (Mizoribine)u 抑制器官移植時(shí)的排斥反應(yīng)u 骨髓抑制等不良反應(yīng)較硫唑嘌呤小u 口服：初始劑量為每日23mg/kg,分23服用u 維持劑量為每日12mg/kg,分23服用單克隆抗體的制備抗胸腺細(xì)胞球蛋白抗淋巴細(xì)胞球蛋白Basiliximab(chimeric monoclonal)Daclizumab(humanized monoclonal)O

12、KT3(monoclonal) Atgam, Thymoglobulin(polyclonal)MouseHumanHorse, Rabbit T細(xì)胞全面抑制劑常用免疫抑制劑的范圍A: FK506, MMF and PredB: CsA, MMF and PredC: CsA, Aza and PredD: CsA and Pred2000年，上海，87例腎移植的報(bào)道HAR是異種移植的首要障礙，是人體內(nèi)一些天然抗體是異種移植的首要障礙，是人體內(nèi)一些天然抗體（natural antibody）所介導(dǎo)的）所介導(dǎo)的這 些 天 然 抗 體 識(shí) 別 豬 組 織 細(xì) 胞 表 面 的 異 種 抗 原這 些

13、天 然 抗 體 識(shí) 別 豬 組 織 細(xì) 胞 表 面 的 異 種 抗 原（xenoantigen），尤其是表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的），尤其是表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的半乳糖成分半乳糖成分 a-1,3-半乳糖苷半乳糖苷 (Gala-1,3Gal)天然抗體與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后激活補(bǔ)體，手術(shù)后幾分天然抗體與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后激活補(bǔ)體，手術(shù)后幾分鐘至數(shù)小時(shí)之內(nèi)就可導(dǎo)致移植器官血管栓塞、壞死鐘至數(shù)小時(shí)之內(nèi)就可導(dǎo)致移植器官血管栓塞、壞死異種移植過程中的超急排斥反應(yīng)（異種移植過程中的超急排斥反應(yīng)（HAR）手術(shù)后幾分鐘至數(shù)小時(shí)之內(nèi)就可導(dǎo)致移植器官血管栓塞、壞死手術(shù)后幾分鐘至數(shù)小時(shí)之內(nèi)就可導(dǎo)致移植器官血管栓塞、壞死

14、。天然抗體天然抗體 人人激活補(bǔ)體激活補(bǔ)體半乳糖成分半乳糖成分 a-1,3-a-1,3-半乳糖半乳糖苷苷 (Gala-1,3Gal) (Gala-1,3Gal) 豬豬 血管內(nèi)皮細(xì)胞Transgenic pig (animals).敲除敲除a-1,3半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因基因敲除基因敲除 ( knock out ) 半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因mutationtransfectionHomo-recombination半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因缺陷細(xì)胞株缺陷細(xì)胞株screening胚胎干細(xì)胞（Embryonic stem cells,ES）.表達(dá)人表達(dá)人CD46、C

15、D55和和CD59轉(zhuǎn)基因動(dòng)物轉(zhuǎn)基因動(dòng)物半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因缺陷細(xì)胞株缺陷細(xì)胞株*Engineering animalsTransgenic pigCD46(CD55,CD59).ovum.Transgenic pig (animals)半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因人人CD46、CD55和和CD59基因基因+.受精卵DNA敲除敲除a-1,3半乳糖半乳糖苷轉(zhuǎn)移酶基因苷轉(zhuǎn)移酶基因表達(dá)人表達(dá)人CD46、CD55和和CD59等等* *“轉(zhuǎn)基因工程豬轉(zhuǎn)基因工程豬”的制備的制備.轉(zhuǎn)基因技術(shù)取得突破轉(zhuǎn)基因技術(shù)取得突破 ，數(shù)千病人有望換上動(dòng)物器官，數(shù)千病人有望換上動(dòng)物器官2002年曾經(jīng)因

16、培育年曾經(jīng)因培育出世界第一頭出世界第一頭克隆克隆羊羊“多利多利”而聞名的英而聞名的英國(guó)蘇格蘭羅斯林研究國(guó)蘇格蘭羅斯林研究中心又爆出新聞：該中心又爆出新聞：該中心的子公司中心的子公司PPL醫(yī)醫(yī)療公司培育出了一批療公司培育出了一批轉(zhuǎn)基因小豬，它們的轉(zhuǎn)基因小豬，它們的一個(gè)能引發(fā)人體排斥一個(gè)能引發(fā)人體排斥的基因被關(guān)閉，從而的基因被關(guān)閉，從而使異種器官移植技術(shù)使異種器官移植技術(shù)向前邁出重大的一步向前邁出重大的一步.免疫刺激劑（增強(qiáng)藥）AgAg改變抗原分子構(gòu)型或電荷改變抗原的釋放時(shí)間激活一種或多種免疫活性細(xì)胞免疫佐劑(Immune adujuvants) 植物血凝素、刀豆素A免疫恢復(fù)劑(Immune normalizing agents) 恢復(fù)免疫功能至正常，如左旋咪唑免疫調(diào)節(jié)劑(Immune modulating agents).干擾素干擾素 干擾素是1957年被發(fā)現(xiàn)先天存在的肽類細(xì)胞因子 根據(jù)產(chǎn)生干擾