研制現(xiàn)代中藥新藥新制劑的創(chuàng)新設(shè)計(jì)

1、規(guī)范研制現(xiàn)代中藥新藥新制劑的創(chuàng)新設(shè)計(jì)楊茂春1楊哲2(1襄樊市中醫(yī)院441000,2襄樊職業(yè)技術(shù)學(xué)院441021,湖北襄樊 摘要目的:探討我國(guó)現(xiàn)代化中藥新藥新制劑研制的創(chuàng)新思路與設(shè)計(jì)方法。方法:依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局今年頒布的藥品注冊(cè)管理辦法(試行和醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法(試行,應(yīng)用中醫(yī)藥的基本理論,對(duì)中藥新藥新制劑研究的途徑和方法進(jìn)行了探討。結(jié)果:找出了規(guī)范設(shè)計(jì)研制中藥新藥新制劑的七項(xiàng)要素。結(jié)論:對(duì)開發(fā)藥廠研制中藥新藥和醫(yī)院研制中藥新制劑具有較好的指導(dǎo)作用。關(guān)鍵詞規(guī)范研制現(xiàn)代中藥新藥新制劑創(chuàng)新設(shè)計(jì)中藥是我國(guó)有數(shù)千年悠久歷史的醫(yī)藥文化瑰寶。中藥制劑更是我國(guó)未來(lái)醫(yī)院制劑的發(fā)展方向1。怎樣科學(xué)

2、合理利用我國(guó)60%山區(qū)國(guó)土生長(zhǎng)數(shù)千種藥用動(dòng)植物的豐富資源,600個(gè)藥材生產(chǎn)基地,2000家中藥廠和4000所二甲以上醫(yī)院制劑室的現(xiàn)有資金、設(shè)備與技術(shù)條件2;研制出更多更好的中藥新藥、新制劑造福于民。我們必須用藥品注冊(cè)管理辦法(試行 3、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法(試行 4和中醫(yī)藥理論做指導(dǎo)5,用創(chuàng)新的思維方法做動(dòng)力,用現(xiàn)代化高科技手段做支趁撐,開展中藥新藥和新制劑的研究與制造。作者對(duì)如何規(guī)范研制和創(chuàng)新設(shè)計(jì)淺作如下探討:1 研究現(xiàn)代中藥新藥新制劑的創(chuàng)新準(zhǔn)則1.1 要以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)現(xiàn)代中藥新藥新制劑研究要在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,運(yùn)用現(xiàn)代科技方法,遵循以整體觀念為主體的理、法診斷辨證系統(tǒng),以方藥獨(dú)特療

3、法系統(tǒng)相統(tǒng)一的中醫(yī)理論體系,即理、法、方統(tǒng)一性的中醫(yī)理論體系。用創(chuàng)新的觀念,結(jié)合現(xiàn)代的病理學(xué)和基因科學(xué)等,以不同疾病的病癥為研究對(duì)象,進(jìn)行中藥學(xué)與中醫(yī)學(xué)方面的綜合研究5。1.2要以臨床療效為基礎(chǔ)要科學(xué)收集臨床資料,認(rèn)真考證臨床應(yīng)用后的治療效果,以總治療有效率達(dá)到80%以上為開發(fā)基準(zhǔn)。1.3要以社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益為前提現(xiàn)代中藥研究要對(duì)待開發(fā)新藥新制劑的病患群體(即是不是地方病、常見病、多發(fā)病、疑難和危重病,同類產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng),專利保護(hù),成本訂價(jià),市場(chǎng)籌劃等多方面進(jìn)可行性論證,從而綜合地評(píng)價(jià)新藥新制劑的研究開發(fā)能否為醫(yī)院帶來(lái)一定的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。1.4 要以藥品法規(guī)為準(zhǔn)則要以國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的藥

4、品注冊(cè)管理辦法(試行 3和醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法(試行 4為指導(dǎo),遵循中藥新仿制劑的研究原則6,才能規(guī)范研制出既符合國(guó)家要求,又臨床療效好,深受廣大人民群眾歡迎的中藥新藥、新制劑。2 開發(fā)現(xiàn)代中藥新藥新制劑的創(chuàng)新途徑2.1 優(yōu)選中藥傳統(tǒng)古方開發(fā)新藥新制劑我國(guó)古代有些方劑確實(shí)有效?？蓪?duì)其略為加減。運(yùn)用現(xiàn)代藥理、化學(xué)方法進(jìn)行拆方研究,確定其主治功能。通過(guò)改進(jìn)給藥劑型、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、明確適應(yīng)癥等,研制出服用簡(jiǎn)便療效更好的“古為今用”新藥新制劑。2.2 整理中醫(yī)藥文獻(xiàn)開發(fā)新藥新制劑目前全國(guó)每年公開出版中醫(yī)藥期刊100多種,加上出版中醫(yī)藥書籍和歷代中醫(yī)藥文獻(xiàn)?？山M織人系統(tǒng)收集整理古代與現(xiàn)代醫(yī)藥文獻(xiàn),按辨證

5、論治系統(tǒng)分析中醫(yī)基礎(chǔ)較好的中藥秘方和驗(yàn)方,從中開發(fā)出臨床療效好、安全有效的新藥新制劑。2.3 由民間單驗(yàn)方、祖?zhèn)髅胤胶蜕贁?shù)民族藥中開發(fā)新藥新制劑我國(guó)55個(gè)少數(shù)民族共5 500萬(wàn)人,居住在50%60%的山區(qū)國(guó)土上,藥用植物資源豐富,又有獨(dú)特的少數(shù)民族用藥經(jīng)驗(yàn)。故應(yīng)重視少數(shù)民族藥物的研究開發(fā)。民間流傳的秘方、驗(yàn)方中,有些療效不錯(cuò)。凡來(lái)源可靠,有臨床基礎(chǔ),能用中醫(yī)理論闡述組方的,可作為選方依據(jù)。對(duì)治療效果好,但毒副作用大,甚至危及生命,需通過(guò)拆方研究,反復(fù)實(shí)踐,保留原藥效成份,除去有毒有害成份,以確保用藥安全。2.4 采用現(xiàn)代先進(jìn)科技方法篩選與發(fā)現(xiàn)新藥新制劑現(xiàn)代科技的發(fā)展使各學(xué)科相互滲透,快速、靈敏

6、、微量測(cè)定方法與化學(xué)分離、鑒定等高新技術(shù)的應(yīng)用,特別是電子計(jì)算機(jī)在新藥篩選、輔助藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用,加大發(fā)現(xiàn)藥物有效活性物質(zhì)的機(jī)率,提高了有效藥物的篩選率,縮短了研究開發(fā)新藥的時(shí)間與費(fèi)用投入。2.5 由已知成份篩選發(fā)現(xiàn)新生物活性新藥新制劑已知中藥成份(化合物,但并不清楚其具體生物活性(作用效應(yīng),通過(guò)系統(tǒng)實(shí)驗(yàn),揭示其有效藥理作用,開發(fā)成新藥?；驈脑阎兴幊煞轂橄葘?dǎo)化合物,研究設(shè)計(jì)并合成一系列衍生物中的最佳生物活性物質(zhì),研究發(fā)現(xiàn)其新的作用效果,使之成為一藥幾用,即:老藥新用。2.6 由改造已知生物活性成份結(jié)構(gòu)開發(fā)新藥新制劑在篩選尋找和分離中藥活性成份時(shí),會(huì)遇到影響開發(fā)成新藥的3大難題:無(wú)效中藥成份

7、,生物活性差;生物活性作用好,但毒副作用強(qiáng);生物活性作用強(qiáng),但溶解度低。對(duì)于后兩者,放棄研究開發(fā)實(shí)在可惜,應(yīng)采用現(xiàn)代科技新方法,改造結(jié)構(gòu)成份,保留或提高生物活性作用成份,將其中產(chǎn)生毒副作用或溶解度差的結(jié)構(gòu)成份除去,爾后將其開發(fā)。2.7 由市售暢銷中成藥成份中改造劑型與生產(chǎn)工藝發(fā)掘新藥新制劑可對(duì)市場(chǎng)上暢銷、療效肯定的中成藥粗制劑,用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法,深入分析研究,找出其中起作用的有效生物活性成份,除去無(wú)生物活性或生物活性較弱的成份,開發(fā)出有效劑量小、療效好的新藥新制劑。2.8 由藥品標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)換代研究開發(fā)新藥新制劑我國(guó)30多個(gè)省、自治區(qū)、直轄市藥品標(biāo)準(zhǔn)收集中、西藥物達(dá)數(shù)百個(gè)品種。對(duì)療效較好的單味中

8、藥制劑,臨床醫(yī)生與藥學(xué)人員應(yīng)通力協(xié)作,利用先進(jìn)儀器設(shè)備、工藝技術(shù)、方法,對(duì)真正發(fā)揮治療作用的有效成份,進(jìn)行深入系統(tǒng)的研究,不斷改進(jìn)藥物劑型、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等,開發(fā)出優(yōu)于原劑型的高能級(jí)新藥。2.9 由獲獎(jiǎng)科技成果項(xiàng)目中開發(fā)新藥新制劑在醫(yī)藥衛(wèi)生獲獎(jiǎng)成果中,有的經(jīng)毒理、藥效、制劑、藥化與一定例數(shù)臨床試用,其功能主治明確,藥學(xué)與臨床基礎(chǔ)較好,具有較高研究開發(fā)價(jià)值?？蓮纳鲜霁@獎(jiǎng)醫(yī)藥科技成果中,選擇市場(chǎng)需求量大,開發(fā)前景好的處方,研究改進(jìn)原有生產(chǎn)工藝或劑型,開發(fā)出用藥劑量較小療效好的新藥新制劑。2.10 由醫(yī)院協(xié)定處方長(zhǎng)期中藥代加工中研制開發(fā)新藥新制劑我國(guó)二甲以上醫(yī)院4000多所,自制制劑種類

9、繁多。臨床醫(yī)務(wù)人員與藥師針對(duì)一些常見病、多發(fā)病和地方病擬定的處方,在長(zhǎng)期使用中,已形成特色制劑。有的療效相當(dāng)不錯(cuò),功能主治與適應(yīng)癥明確,最有可能開發(fā)成療效顯著的新藥。2.11 按中醫(yī)臨床治則開發(fā)新藥新制劑某些常見病和疑難病,采用西醫(yī)治療療效不甚滿意。如從中醫(yī)辨證論治的治病遣藥理論出發(fā),精心挑選對(duì)癥治療,既可發(fā)揮療效。此時(shí),可對(duì)用量大的一味到幾味中藥,開發(fā)成醫(yī)治某種疾病的特效新藥新制劑。3 加速現(xiàn)代中藥新藥新制劑研制的工藝創(chuàng)新中藥新藥制備工藝研究應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法進(jìn)行劑型選擇、工藝路線設(shè)計(jì)、工藝技術(shù)條件篩選和中試等系列研究,使制備工藝科學(xué)、合理、先進(jìn)、可行,使研制的新藥安全、有效、可控和穩(wěn)定

10、。3.1 劑型選擇劑型是藥物使用的必備形式。中藥劑型的選擇應(yīng)根據(jù)臨床需要、藥物性質(zhì)、用藥對(duì)象與劑量等為依據(jù),盡可能選用新劑型,以達(dá)到療效高、劑量小、毒副作用小,儲(chǔ)運(yùn)、攜帶、使用方便的目的。3.2 提取工藝設(shè)計(jì)藥材的鑒定與前處理:為保障制劑質(zhì)量,投料前必須對(duì)原藥材進(jìn)行鑒定,合格者方可使用。同時(shí),根據(jù)方劑和不同提取方法的需要,說(shuō)明各種藥材進(jìn)行凈制、切制、炮制、粉碎等加工處理的技術(shù)要求。提取工藝路線設(shè)計(jì):中藥成分復(fù)雜、藥效各異,因此工藝設(shè)計(jì)時(shí),應(yīng)根據(jù)方劑的功能、主治。通過(guò)分析君臣藥及每味中藥的有效成分與藥理作用,結(jié)合臨床要求與所含有效成分或有效部位的理化性質(zhì),再根據(jù)提取原理與預(yù)試驗(yàn)結(jié)果,選擇適宜的提

11、取方法,設(shè)計(jì)合理的提取工藝路線。提取工藝技術(shù)條件研究:通過(guò)查閱文獻(xiàn)資料或借鑒成熟的相同技術(shù)條件確定提取工藝路線時(shí),應(yīng)充分考慮可能影響提取效果的因素,進(jìn)行科學(xué)、合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì),采用準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便、具代表性、可量化的綜合性評(píng)價(jià)指標(biāo)與方法,優(yōu)選合理的提取工藝技術(shù)條件。3.3 分離、純化、濃縮與干燥工藝研究分離與純化工藝研究:應(yīng)根據(jù)新藥類別、劑型、給藥途徑、處方量與提取成分的理化性質(zhì)等因素,進(jìn)行有針對(duì)性的試驗(yàn),考察純化精制方法各步驟的合理性及所測(cè)成分的保留率,設(shè)計(jì)選擇適宜的分離、凈化、純化、精制方法,盡量除去無(wú)效和有害組分,保留有效成分或有效部位。并對(duì)新建分離、純化方法進(jìn)行可行性、可靠性、安全性研究,提供

12、純化物含量測(cè)定指標(biāo)及制訂依據(jù)。濃縮與干燥工藝研究:應(yīng)根據(jù)濃縮與干燥物料的性質(zhì)及影響濃縮、干燥效果的因素,優(yōu)選方法與條件,確定干燥后的相對(duì)密度、含水量、收率及指標(biāo)成分含量。并評(píng)價(jià)本工藝過(guò)程的合理性與可行性。3.4 制劑成型性研究制劑處方設(shè)計(jì):制劑處方設(shè)計(jì)原則上應(yīng)首先研究制劑成型后各輔料作用的特點(diǎn),建立相應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)與方法,有針對(duì)性地篩選輔料的種類與用量。以1000個(gè)制劑單位(片、粒、克、毫升等計(jì),寫出原、輔料名稱及用量。并提供選擇輔料的目的、試驗(yàn)方法、結(jié)果(數(shù)據(jù)與結(jié)論等研究資料。成型工藝研究:制劑成型工藝是將半成品與輔料進(jìn)行加工處理,制成劑型形成最終產(chǎn)品的過(guò)程。一般應(yīng)根據(jù)物料特性,通過(guò)試驗(yàn)選用先

13、進(jìn)的成型工藝路線,合理的物料加工方法,先進(jìn)的成型設(shè)備,適宜的成品內(nèi)包裝材料,確定成塑工藝,投料量、半成品量及質(zhì)量指標(biāo)、輔料用量、成品量及成品率,質(zhì)量檢查、微生物限度和含量測(cè)定指標(biāo)。并提供詳細(xì)的成型工藝流程與各工序技術(shù)條件試驗(yàn)依據(jù)等資料。4 研究現(xiàn)代中藥新藥新制劑質(zhì)量穩(wěn)定性的標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的擬訂原料(藥材及輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)處方組份中的原、輔料應(yīng)符合中國(guó)藥典(現(xiàn)行版等有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)名稱、漢語(yǔ)拼音:應(yīng)按國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的中藥命名原則要求制定。處方:應(yīng)列出制成1000個(gè)制劑單位的成品量全部藥味和用量(以g或ml為單位,排列順序應(yīng)根據(jù)組方原則君、臣、佐、使排列,注明炮制品

14、。制法:必須列出制劑工藝的過(guò)程(包括輔料用量等,關(guān)鍵工藝的技術(shù)條件及要求。性狀:按除去包裝后的色澤、形態(tài)、氣味等描述。鑒別:應(yīng)突出描述易察見的特征,理化、光譜、色譜鑒別,包括顯微鑒別、理化鑒別、光譜鑒別、色譜鑒別等,要求專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重現(xiàn)性較好。術(shù)語(yǔ)、計(jì)量單位應(yīng)規(guī)范。檢查:參照中國(guó)藥典(現(xiàn)行版附錄各有關(guān)制劑通則項(xiàng)下規(guī)定和其他檢查項(xiàng)目制訂相應(yīng)的限量范圍。浸出物測(cè)定:按照中國(guó)藥典(現(xiàn)行版的有關(guān)規(guī)定,選擇適當(dāng)?shù)娜軇┻M(jìn)行測(cè)定。含量測(cè)定:首選處方中的君藥(主藥、貴重藥、毒性藥或能反映內(nèi)在質(zhì)量的指標(biāo)成分制訂含量測(cè)定項(xiàng)目。根據(jù)臨床用樣品3批、6個(gè)數(shù)據(jù),生產(chǎn)用樣品10批、20個(gè)數(shù)據(jù)制訂百分含量限(幅度及

15、最低限度。含量限度低于萬(wàn)分之一者,應(yīng)增加另一個(gè)含量測(cè)定指標(biāo)或浸出物測(cè)定。若建立化學(xué)成分含量測(cè)定有困難時(shí),可考慮建立生物測(cè)定等其他含量測(cè)定方法。起草說(shuō)明:對(duì)研究過(guò)程中的全部檢測(cè)方法和結(jié)果,應(yīng)詳盡記述于起草說(shuō)明中,以便審查。5.2質(zhì)量穩(wěn)定性研究初步穩(wěn)定性試驗(yàn):應(yīng)于室溫或3740,相對(duì)濕度75%下保存,進(jìn)行考察,要求每月考核一次,連續(xù)三個(gè)月。無(wú)菌、微生物限度檢查和安全試驗(yàn)一般可于零月、三月與考核終止時(shí)進(jìn)行3次。如穩(wěn)定,可進(jìn)入臨床研究。穩(wěn)定性試驗(yàn):應(yīng)將藥品在模擬市售包裝條件下,在室溫中,繼初步穩(wěn)定性考核后,即放置3個(gè)月再考核一次,然后每半年一次。按各種劑型的不同時(shí)間(12年進(jìn)行考核。5 改進(jìn)現(xiàn)代中藥新

16、藥新制劑藥理毒理研究的試驗(yàn)創(chuàng)新根據(jù)新藥的功能主治,選用或建立相應(yīng)的動(dòng)物模型和試驗(yàn)方法,通過(guò)藥效學(xué)、一般藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)及急性毒性、長(zhǎng)期毒性和特殊毒性試驗(yàn),對(duì)新藥的有效性評(píng)價(jià)提供科學(xué)依據(jù)。主要藥效學(xué)研究:應(yīng)在符合國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(GLP要求的試驗(yàn)室,由具有藥理毒理專業(yè)高級(jí)技術(shù)職稱和較高理論水平與工作經(jīng)驗(yàn)的技術(shù)人員承擔(dān)。合理選擇動(dòng)物,設(shè)計(jì)試驗(yàn)動(dòng)物空白對(duì)照組、模型動(dòng)物對(duì)照組、陽(yáng)性藥物(選用正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品對(duì)照組,選用特異性強(qiáng)、敏感性高、重現(xiàn)性好、客觀、定量或半定量的指標(biāo)進(jìn)行觀測(cè)。按臨床給藥途徑,設(shè)3個(gè)能反映量效和(或時(shí)效關(guān)系的劑量組,進(jìn)行藥效學(xué)研究。一般藥理

17、研究:主要觀察:神經(jīng)系統(tǒng):觀察給藥后動(dòng)物的活動(dòng)情況、行為變化及對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。心血管系統(tǒng):觀察給藥后對(duì)動(dòng)物心電圖及血壓等的影響。呼吸系統(tǒng):觀察給藥后對(duì)動(dòng)物呼吸頻率、節(jié)律及幅度的影響。藥代動(dòng)力學(xué)研究:對(duì)有效成分明確的一類新藥,參照化學(xué)藥品藥代動(dòng)力學(xué)研究方法,研究其在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄,計(jì)算各項(xiàng)參數(shù)。毒理研究急性毒性試驗(yàn):選用擬推薦臨床試驗(yàn)的給藥途徑,觀察一次給藥后動(dòng)物的毒性反應(yīng)并測(cè)定其LD50。給藥后至少觀察7天,記錄動(dòng)物毒性反應(yīng)情況、體重變化及動(dòng)物死亡時(shí)間分布。對(duì)死亡動(dòng)物應(yīng)及時(shí)進(jìn)行肉眼尸檢,當(dāng)尸檢發(fā)現(xiàn)病變時(shí)應(yīng)對(duì)該組織進(jìn)行鏡檢。若無(wú)法測(cè)定LD50時(shí),以動(dòng)物能耐受的最大濃度、最

18、大體積的藥量一次或一日內(nèi)23次給予動(dòng)物(如用小白鼠、動(dòng)物數(shù)不得少于20只,雌雄各半,連續(xù)觀察7天,詳細(xì)記錄動(dòng)物反應(yīng)情況,計(jì)算出總給藥量(折合成生藥量g/kg。長(zhǎng)期毒性試驗(yàn):含有毒藥材、非法定標(biāo)準(zhǔn)藥材或有十八反、十九畏等配伍禁忌的新藥,應(yīng)做兩種動(dòng)物(嚙齒類和非嚙齒類的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn),試驗(yàn)周期應(yīng)為臨床療程的34倍。嚙齒類一般最長(zhǎng)不超過(guò)6個(gè)月,非嚙齒類不超過(guò)9個(gè)月。不含毒性藥材或有毒成分的新藥,可不做長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。但需做局部刺激試驗(yàn)、過(guò)敏試驗(yàn)。影響胎兒或子代發(fā)育的藥物,除按一般毒理學(xué)要求進(jìn)行試驗(yàn)外,還應(yīng)增作相應(yīng)的生殖毒性試驗(yàn)。以此觀察動(dòng)物因連續(xù)用藥而產(chǎn)生的毒性反應(yīng)及其嚴(yán)重程度,以及停藥后的發(fā)展和恢復(fù)俏

19、況,為臨床研究提供依據(jù)。6 驗(yàn)證現(xiàn)代中藥新藥新制劑臨床試驗(yàn)的觀察創(chuàng)新一、二類及藥品注冊(cè)管理辦法(試行規(guī)定的某些三、四、五類中藥新藥,須根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP 和中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則的有關(guān)規(guī)定,由申辦者和研究者有經(jīng)驗(yàn)、合格的醫(yī)師及相關(guān)學(xué)科專業(yè)技術(shù)人員根據(jù)中醫(yī)藥理論,結(jié)合臨床實(shí)際進(jìn)行臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì),開展、期臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度,為制定給藥方案提供依據(jù)。I期臨床試驗(yàn):選擇鍵康志愿者2030例,年齡一般在1850歲,男女例數(shù)最好相等。經(jīng)血、尿、糞例常規(guī)化驗(yàn)和心、肝、腎功能檢查,均屬正常者。并注意排除可能影響試驗(yàn)結(jié)果,有隱性傳染

20、病,有藥物、食物過(guò)敏史者,妊娠期、哺乳期、月經(jīng)期及嗜煙、酒者。期臨床試驗(yàn):采取隨機(jī)、盲法、對(duì)照原則,受試者年齡范圍一般為18歲65歲;試驗(yàn)組與對(duì)照組例數(shù)均等。不少于100例,主要病證不少于60例。每個(gè)中心觀察不少于20例。避孕藥要求不少于100例,觀察時(shí)間不少于6個(gè)月經(jīng)周期。保胎與可能影響胎兒及子代發(fā)育的藥,應(yīng)對(duì)嬰兒進(jìn)行全面觀察與隨訪,包括體格和智力發(fā)育等。對(duì)有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià),推薦臨床用藥劑量。期臨床試驗(yàn):擴(kuò)大多中心臨床試驗(yàn),試驗(yàn)組一般不少于300例,主要病證不少于100例。臨床試驗(yàn)應(yīng)合理設(shè)置對(duì)照組,對(duì)照組例數(shù)不少于治療組例數(shù)的1/3。每個(gè)中心的病例數(shù)不得少于20例。避孕藥要求不少于

21、1000例,每例觀察時(shí)間不少于12個(gè)月經(jīng)周期。保胎藥與期臨床試驗(yàn)相同。進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的有效性、安全性。期臨床試驗(yàn):對(duì)一、二類新藥上市后監(jiān)測(cè)應(yīng)進(jìn)行期臨床試驗(yàn),在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見不良反應(yīng)。本期的病例選擇、療效標(biāo)準(zhǔn)、臨床總結(jié)等與II期臨床試驗(yàn)的要求基本相同。一般可不設(shè)對(duì)照組。臨床試驗(yàn)單位不少于30個(gè),病例數(shù)不少于2000例。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的臨床研究,應(yīng)當(dāng)在獲得醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證和醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床研究批件后,取得受試者知情同意書以及倫理委員會(huì)的同意,按照藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求實(shí)施。在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照臨床研究方案進(jìn)行,受試?yán)龜?shù)不得少于60例。給藥方案:劑量確定應(yīng)以保證受試者

22、安全為原則。參照臨床應(yīng)用該類藥物單次最大劑量設(shè)定幾個(gè)劑量級(jí)別試驗(yàn),從低劑量至高劑量逐個(gè)劑量依次進(jìn)行。如在劑量遞增過(guò)程中出現(xiàn)了不良反應(yīng),雖未達(dá)到規(guī)定的最大劑量,亦應(yīng)終止試驗(yàn)。在達(dá)到最大劑量時(shí),雖無(wú)不良反應(yīng)亦應(yīng)終止試驗(yàn)。一個(gè)受試者只能接受一個(gè)劑量的試驗(yàn)。首先進(jìn)行單次給藥安全性考察,給藥次數(shù)應(yīng)依據(jù)該藥特性和療程等因素確定。試驗(yàn)方法:擇優(yōu)選用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收載的同類病證已知有效中藥或化學(xué)藥做對(duì)照。必要時(shí)可用安慰劑對(duì)照,四類新藥應(yīng)以原劑型藥為對(duì)照,五類新藥應(yīng)以同類有效藥為對(duì)照。試驗(yàn)組與對(duì)照組的分配,應(yīng)采用分層隨機(jī)、區(qū)組隨機(jī)、完全隨機(jī)。盲法試驗(yàn)應(yīng)實(shí)行雙盲法,規(guī)定設(shè)盲方法、破盲條件、時(shí)間和程序等內(nèi)容。療效判斷:應(yīng)

23、按現(xiàn)行公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。若無(wú)應(yīng)制定合理的療效標(biāo)準(zhǔn),一般分為:臨床痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效四級(jí)。若無(wú)臨床痊愈可能則為:臨床控制、顯效、進(jìn)步、無(wú)效四級(jí)?？鼓[瘤藥可分為:完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展四級(jí)。應(yīng)嚴(yán)格按療效標(biāo)準(zhǔn)判定,不能任意降低或提高標(biāo)準(zhǔn)。注重顯效(有效以上的統(tǒng)計(jì)。不能任意降低或提高標(biāo)準(zhǔn)。不良反應(yīng)觀察:應(yīng)設(shè)計(jì)嚴(yán)密的不良反應(yīng)觀察方案和記錄分析。確定不良事件與藥物是否存在因果關(guān)系,與出現(xiàn)時(shí)間關(guān)系是否具有量效關(guān)系,停藥后是否有所緩解,在嚴(yán)密觀察并安全的情況下,重發(fā)給藥時(shí)是否再次出現(xiàn)等。統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率。若發(fā)生嚴(yán)重不良事件,承擔(dān)臨床研究的單位須在24小時(shí)內(nèi)向省及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局報(bào)告。觀察和記錄:按

24、試驗(yàn)方案和報(bào)告表,逐項(xiàng)進(jìn)行檢查、描述、詳細(xì)記錄。對(duì)異常指標(biāo)應(yīng)當(dāng)重復(fù)檢測(cè)再予確定。試驗(yàn)總結(jié):臨床試驗(yàn)總結(jié)的主要內(nèi)容包括:題目、摘要、目的、病例選擇、試驗(yàn)方法、療效判斷、一般資料、試驗(yàn)結(jié)果、典型病例、對(duì)剔除、脫落或發(fā)生嚴(yán)重不良事件病例的分析與說(shuō)明、討論、療效和安全性結(jié)論。必須客觀、全面、準(zhǔn)確地反映全部試驗(yàn)過(guò)程和結(jié)果。對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,確定給藥安全范圍,正式書面報(bào)告給藥方案建議。論據(jù)要充分,論證要有邏輯性,需經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,文字要簡(jiǎn)煉,結(jié)論要準(zhǔn)確。綜合評(píng)價(jià):在總結(jié)報(bào)告的討論中應(yīng)當(dāng)根據(jù)本次試驗(yàn)結(jié)果,對(duì)新藥的功能主治、適應(yīng)范圍、給藥方案、療程、療效、安全性、不良反應(yīng)(包括處理方法、禁忌、注意等作出

25、結(jié)論。并根據(jù)其臨床意義及數(shù)理統(tǒng)計(jì)結(jié)果,對(duì)新藥的特點(diǎn)作出客觀評(píng)價(jià)。總結(jié)報(bào)告要列出試驗(yàn)設(shè)計(jì)者、臨床總結(jié)者、各臨床負(fù)責(zé)人的姓名、專業(yè)、職稱及課題主要研究者簽字、日期、各臨床研究單位蓋章等。7 建立現(xiàn)代中藥新藥新制劑研究的市場(chǎng)預(yù)測(cè)創(chuàng)新網(wǎng)絡(luò)中藥新藥新制劑開發(fā)同其他新產(chǎn)品開發(fā)一樣,有著巨大的風(fēng)險(xiǎn)。要使開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)減少到最小程度,保證新藥新制劑開發(fā)成功。醫(yī)院或藥廠必須做到以下幾點(diǎn):7.1 要認(rèn)真進(jìn)行市場(chǎng)調(diào)查, 確定新藥研制方向過(guò)去中藥新藥新制劑研制人員考慮技術(shù)問題比較多,從市場(chǎng)的角度考慮問題較少。所以,在中藥新藥新制劑開發(fā)之前,必須對(duì)地方病、常見病和多發(fā)病作深入調(diào)查,包括科學(xué)技術(shù)的新動(dòng)向,人民的健康需求,其他

26、醫(yī)院或藥廠的中藥新藥新制劑研究開發(fā)情況,及其他影響因素。總之,對(duì)各種困難和影響因素要有足夠充分的認(rèn)識(shí),然后在調(diào)查的基礎(chǔ)上作出盡可能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。不要等到新藥新制劑生產(chǎn)出來(lái)之后,才發(fā)現(xiàn)不適合當(dāng)?shù)蒯t(yī)療衛(wèi)生市場(chǎng)需要,或市場(chǎng)并不如事先預(yù)計(jì)的那么大。7.2 要研制出獨(dú)到的劑型和特殊的風(fēng)格許多中藥新藥新制劑之所以不為市場(chǎng)所接受,其中一個(gè)重要原因就是與原有產(chǎn)品差別太小,缺乏特色。可見開發(fā)新產(chǎn)品就要加大科技術(shù)含量,創(chuàng)出比原產(chǎn)品明顯的特色優(yōu)勢(shì)。7.3 要加強(qiáng)成本核算, 保持開發(fā)能力如果事先對(duì)中藥新藥新制劑開發(fā)的成本估計(jì)偏低,產(chǎn)品(制劑生產(chǎn)出來(lái)之后,發(fā)現(xiàn)制定的價(jià)格超過(guò)了病人的接受能力,則會(huì)導(dǎo)致中藥新藥新制劑的開發(fā)失

27、敗。同時(shí),必須有雄厚的技術(shù)和資金作后盾,與特色?？坪驮盗挟a(chǎn)品(制劑聯(lián)系在一起宣傳。以打開中藥新藥新制劑的醫(yī)療保健市場(chǎng)銷路。7.4 要牢牢抓住機(jī)遇,搶先占領(lǐng)市場(chǎng)市場(chǎng)形勢(shì)千變?nèi)f化,科學(xué)技術(shù)日新月異,中藥新藥新制劑不斷涌現(xiàn),產(chǎn)品的生命周期越來(lái)越短,更新?lián)Q代的速度加快。如果醫(yī)院研制周期太長(zhǎng),或推出速度太慢,則有可能被競(jìng)爭(zhēng)藥廠或醫(yī)院仿制而淘汰,從而失去市場(chǎng)機(jī)會(huì)。如果新藥新制劑剛投放市場(chǎng),就遇到同類先進(jìn)產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng),則會(huì)造成中藥新藥新制劑的夭折。可見,要對(duì)醫(yī)療保健市場(chǎng)形勢(shì)作周密的分析,認(rèn)真把握好研制速度與上市時(shí)機(jī),才能確保中藥新藥新制劑的成功研制與開發(fā)。7.5 要加大獎(jiǎng)勵(lì)力度,搞好部門間協(xié)作阻礙藥廠或醫(yī)院

28、研究開發(fā)中藥新藥新制劑的主要原因是技術(shù)、市場(chǎng)和內(nèi)部管理三大障礙。解決的辦法:一是組成一支相對(duì)穩(wěn)定的新藥新制劑研究技術(shù)骨干隊(duì)伍。二是投入必備的生產(chǎn)、質(zhì)檢和微機(jī)設(shè)備。三是解決好交通、通訊和和后勤保障供應(yīng);四是科學(xué)合理安排好臨床、藥學(xué)和后勤等各部門間的臨床觀察、研制生產(chǎn)、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、資料整理和設(shè)備購(gòu)置等各項(xiàng)工作;消除摩擦,各盡其職。五是對(duì)貢獻(xiàn)處方和研制有功人員實(shí)行與經(jīng)濟(jì)效益掛鉤的獎(jiǎng)勵(lì)?，F(xiàn)代中藥新藥新制劑研究只要堅(jiān)持上述七項(xiàng)原則進(jìn)行規(guī)范研制與創(chuàng)新設(shè)計(jì),就一定能有創(chuàng)造性的突破和發(fā)現(xiàn),能夠達(dá)到和實(shí)現(xiàn)我們快出成果、出好成果的研究目的,研制出更多更好的中藥新藥新制劑造福于人民。參考文獻(xiàn)1 甘師俊。中藥現(xiàn)代化發(fā)展

29、戰(zhàn)略M,北京:科技文獻(xiàn)出版社,19982 郭冬梅,我國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)進(jìn)步戰(zhàn)略的區(qū)域性分析J,2004,15(12:7113 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局。藥品注冊(cè)管理辦法(試行(18號(hào)令 S,20054 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法(試行 (20號(hào)令S,20055 楊茂春。楊哲,中醫(yī)藥研究要有理論創(chuàng)新,中國(guó)中醫(yī)藥報(bào)N,2005.5.27:56 楊茂春。楊哲。余光琇,新仿制劑研制規(guī)程M,北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2005The Norm Researches to Manufacture the Modern Chinese Herbal Medicine New Medicine Crea

30、tive Design of the New-Made1 Yang Mao-chun(Chinese Medicine Hospigal of Xiangfan City, The Xiangfan City,4410002Yang-Zhe(Occupation Technology College of Xiangfan City ,The Xiangfan City,441021 ABSTRACT OBJECTIVE: Inquiry into the new creative way of thinking for research to manufacture of medicine

31、of the our country modernization Chinese herbal medicine and design method.METHOD: The basis national food drugs direct management bureau promulgates this year the drugs register to manage the way ( try the line and the medical treatment organization product registers to manage the way ( try the lin

32、e, the basic theories of the application Chinese medicine medicine, carried on the study to path and methods of the new medicine a research of Chinese herbal medicine.RESULTS: Finding out the norm design researches to manufacture the new medicine seven main factors of the new-made of Chinese herbal

33、medicine.CONCLUSION: The folio hair pharmaceutical factory research to manufacture the Chinese herbal medicine new medicine and hospitals research to manufacture the new-made of Chinese herbal medicine to have to compare good of leading function.KEY WORDS The norm research to manufacture;Modern Chin

34、ese herbal medicine; New medicine;New product;Innovation design第一作者簡(jiǎn)介楊茂春,男,生于1950.12,漢族,1976.12畢業(yè)于同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,主任藥師,現(xiàn)任職于湖北省襄樊市中醫(yī)醫(yī)院。主要從事醫(yī)院制劑、臨床藥學(xué)和醫(yī)院藥學(xué)技術(shù)質(zhì)量管理工作。聯(lián)系方式:0710-*;郵政編碼:441000;E-mail:ych5998。開發(fā)現(xiàn)代中藥新藥新制劑的創(chuàng)新設(shè)計(jì)原則-規(guī)范研制現(xiàn)代中藥新藥新制劑的創(chuàng)新設(shè)計(jì)(一楊茂春1楊哲2(1襄樊市中醫(yī)院441000,2襄樊職業(yè)技術(shù)學(xué)院441021,湖北襄樊 摘要目的:探討我國(guó)現(xiàn)代化中藥新藥新制劑研制的創(chuàng)新

35、思路與設(shè)計(jì)方法。方法:依據(jù)藥品管理法、藥品注冊(cè)管理辦法(試行和醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法(試行的規(guī)定,應(yīng)用中醫(yī)藥的基本理論,對(duì)規(guī)范研制中藥新藥新制劑的途徑和方法進(jìn)行了探討。結(jié)果:找出了規(guī)范設(shè)計(jì)和創(chuàng)新研制中藥新藥新制劑的四項(xiàng)要素。結(jié)論:對(duì)開發(fā)藥廠的中藥新藥和研制醫(yī)院中藥新制劑具有較好的指導(dǎo)作用。關(guān)鍵詞開發(fā)創(chuàng)新現(xiàn)代中藥新藥新制劑設(shè)計(jì)原則中藥是我國(guó)有數(shù)千年悠久歷史的醫(yī)藥文化瑰寶。中藥制劑更是我國(guó)未來(lái)醫(yī)院制劑的發(fā)展方向1。怎樣科學(xué)合理利用我國(guó)60%山區(qū)國(guó)土生長(zhǎng)數(shù)千種藥用動(dòng)植物的豐富資源,600個(gè)藥材生產(chǎn)基地,2000家中藥廠和4000所二甲以上醫(yī)院制劑室的現(xiàn)有資金、設(shè)備與技術(shù)條件;研制出更多更好的中藥新

36、藥、新制劑造福于民2。作者用藥品管理法、藥品注冊(cè)管理辦法(試行 3、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法(試行 4和中醫(yī)藥理論做指導(dǎo)5,用創(chuàng)新的思維方法做動(dòng)力,用現(xiàn)代化高科技手段做支撐,對(duì)如何規(guī)范研制和創(chuàng)新設(shè)計(jì)中藥新藥新制劑進(jìn)行了如下探討:1 研究現(xiàn)代中藥新藥新制劑的創(chuàng)新準(zhǔn)則1.1 要以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)現(xiàn)代中藥新藥新制劑研究要在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,運(yùn)用現(xiàn)代科技方法,遵循以整體觀念為主體的中醫(yī)診斷辨證系統(tǒng),以方藥獨(dú)特療法相統(tǒng)一的中藥理系統(tǒng),即理、法、方統(tǒng)一性的中醫(yī)理論體系。用創(chuàng)新的觀念,結(jié)合現(xiàn)代的病理學(xué)和基因科學(xué)等,以不同疾病的病癥為研究對(duì)象,進(jìn)行中藥學(xué)與中醫(yī)學(xué)方面的綜合研究5。1.2要以臨床療效為基礎(chǔ)要科學(xué)

37、收集臨床資料,認(rèn)真考證臨床應(yīng)用后的治療效果,以總治療有效率達(dá)到80%以上為開發(fā)基準(zhǔn)。1.3要以社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益為前提現(xiàn)代中藥研究要對(duì)待開發(fā)新藥新制劑的病患群體(即是不是地方病、常見病、多發(fā)病、疑難和危重病,同類產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng),專利保護(hù),成本訂價(jià),市場(chǎng)籌劃等多方面進(jìn)可行性論證,從而綜合地評(píng)價(jià)新藥新制劑的研究開發(fā)能否為藥廠或醫(yī)院帶來(lái)一定的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。1.4 要以藥品法規(guī)為準(zhǔn)則要以國(guó)家頒布的藥品管理法、藥品注冊(cè)管理辦法(試行 3和醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法(試行 4為指導(dǎo),遵循中藥新仿制劑的研究原則6,才能規(guī)范研制出既符合國(guó)家要求,又臨床療效好,深受廣大人民群眾歡迎的中藥新藥、新制劑。2 開發(fā)現(xiàn)代中藥新

38、藥新制劑的根本途徑2.1從傳統(tǒng)古方、民間單驗(yàn)方、祖?zhèn)髅胤絻?yōu)選開發(fā)中藥新藥新制劑我國(guó)民間流傳的秘方、單驗(yàn)方及古代方劑中,有些療效確實(shí)不錯(cuò)。凡來(lái)源可靠,有臨床基礎(chǔ),能用中醫(yī)理論闡述組方的,可作為選方依據(jù)。對(duì)治療效果好,雖毒副作用大,可對(duì)其略為加減,運(yùn)用現(xiàn)代藥理、化學(xué)方法進(jìn)行拆方研究,確定其主治功能。通過(guò)改進(jìn)給藥劑型、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、明確適應(yīng)癥等,反復(fù)實(shí)踐,除去有毒有害成份,保留原藥效成份,開發(fā)出安全有效的中藥新藥新制劑。2.2 整理中醫(yī)藥文獻(xiàn)開發(fā)中藥新藥新制劑目前全國(guó)每年公開出版中醫(yī)藥期刊100多種,加上出版中醫(yī)藥書籍和歷代中醫(yī)藥文獻(xiàn)?？山M織人系統(tǒng)收集整理古代與現(xiàn)代醫(yī)藥文獻(xiàn),按辨證論治系統(tǒng)分析中醫(yī)基礎(chǔ)較

39、好的中藥秘方和驗(yàn)方,從中開發(fā)出臨床療效好的中藥新藥新制劑。2.3 由少數(shù)民族藥中開發(fā)中藥新藥新制劑我國(guó)55個(gè)少數(shù)民族共5 500萬(wàn)人,居住在50%60%的山區(qū)國(guó)土上,藥用植物資源豐富,又有獨(dú)特的少數(shù)民族用藥經(jīng)驗(yàn)。故應(yīng)重視少數(shù)民族藥物的研究開發(fā)。2.4 采用現(xiàn)代先進(jìn)科技方法篩選與發(fā)現(xiàn)中藥新藥新制劑現(xiàn)代科技的發(fā)展使各學(xué)科相互滲透,快速、靈敏、微量測(cè)定方法與化學(xué)分離、鑒定等高新技術(shù)的應(yīng)用,特別是電子計(jì)算機(jī)在新藥篩選、輔助藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用,加大發(fā)現(xiàn)藥物有效活性物質(zhì)的機(jī)率,提高了有效藥物的篩選率,縮短了研究開發(fā)中藥新藥新制劑的時(shí)間與費(fèi)用投入。2.5 由已知成份篩選發(fā)現(xiàn)新生物活性的中藥新藥新制劑已知中藥成

40、份(化合物,但并不清楚其具體生物活性(作用效應(yīng),通過(guò)系統(tǒng)實(shí)驗(yàn),揭示其有效藥理作用,開發(fā)成中藥新藥新制劑?；驈脑阎兴幊煞轂橄葘?dǎo)化合物,研究設(shè)計(jì)并合成一系列衍生物中的最佳生物活性物質(zhì),研究發(fā)現(xiàn)其新的作用效果,使之成為一藥幾用,即:老藥新用。2.6 由改造已知生物活性成份結(jié)構(gòu)開發(fā)中藥新藥新制劑在篩選尋找和分離中藥活性成份時(shí),常遇到影響開發(fā)新藥的3大難題:無(wú)效中藥成份,生物活性差;生物活性作用好,但毒副作用強(qiáng);生物活性作用強(qiáng),但溶解度低。對(duì)于后兩者,放棄研究開發(fā)實(shí)在可惜。應(yīng)采用現(xiàn)代科技新方法,改造結(jié)構(gòu)成份,保留或提高生物活性作用成份,將其中產(chǎn)生毒副作用或溶解度差的結(jié)構(gòu)成份除去,爾后將其開發(fā)。2.7

41、 由市售暢銷中成藥成份中改造劑型與生產(chǎn)工藝發(fā)掘中藥新藥新制劑可對(duì)市場(chǎng)上暢銷、療效肯定的中成藥粗制劑,用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)方法,深入分析研究,找出其中起作用的有效生物活性成份,除去無(wú)生物活性或生物活性較弱的成份,開發(fā)出有效劑量小、療效好的中藥新藥新制劑。2.8 由藥品標(biāo)準(zhǔn)升級(jí)換代研究開發(fā)中藥新藥新制劑我國(guó)30多個(gè)省、自治區(qū)、直轄市藥品標(biāo)準(zhǔn)中收集中、西藥物達(dá)數(shù)百個(gè)品種。對(duì)療效較好的單味中藥制劑,臨床醫(yī)生與藥學(xué)人員應(yīng)通力協(xié)作,利用先進(jìn)儀器設(shè)備、工藝技術(shù)和方法,對(duì)真正發(fā)揮治療作用的有效成份,進(jìn)行深入系統(tǒng)的研究,不斷改進(jìn)藥物劑型、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性等,開發(fā)出優(yōu)于原劑型的高能級(jí)中藥新藥新制劑。2.9 由

42、獲獎(jiǎng)科技成果項(xiàng)目中開發(fā)中藥新藥新制劑在醫(yī)藥衛(wèi)生獲獎(jiǎng)成果中,有的經(jīng)毒理、藥效、制劑、藥化與一定例數(shù)臨床試用,其功能主治明確,藥學(xué)與臨床基礎(chǔ)較好,具有較高研究開發(fā)價(jià)值?？蓮纳鲜霁@獎(jiǎng)醫(yī)藥科技成果中,選擇市場(chǎng)需求量大,開發(fā)前景好的處方,研究改進(jìn)原有生產(chǎn)工藝或劑型,開發(fā)出用藥劑量較小療效好的中藥新藥新制劑。2.10 由醫(yī)院協(xié)定處方長(zhǎng)期中藥代加工中研制開發(fā)中藥新藥新制劑我國(guó)二甲以上醫(yī)院4000多所,自制制劑種類繁多。臨床醫(yī)務(wù)人員與藥師針對(duì)一些常見病、多發(fā)病和地方病擬定的處方,在長(zhǎng)期使用中,功能主治與適應(yīng)癥明確,已形成療效相當(dāng)不錯(cuò)的特色制劑。最有可能開發(fā)成療效顯著的中藥新藥新制劑。2.11 按中醫(yī)臨床治則開

43、發(fā)中藥新藥新制劑某些常見病和疑難病,采用西醫(yī)治療療效不甚滿意。如從中醫(yī)辨證論治的治病遣藥理論出發(fā),精心挑選對(duì)癥治療,既可發(fā)揮療效。此時(shí),可將用量大的一味到幾味中藥,開發(fā)成醫(yī)治某種疾病的特效中藥新藥新制劑。3 研制現(xiàn)代中藥新藥新制劑的工藝創(chuàng)新中藥新藥新制劑制備工藝研究應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法進(jìn)行劑型選擇、工藝路線設(shè)計(jì)、工藝技術(shù)條件篩選和中試等系列研究,使制備工藝科學(xué)、合理、先進(jìn)、可行,使研制的新藥安全、有效、可控和穩(wěn)定。3.1 劑型選擇劑型是供服用藥物的外形。中藥劑型的選擇應(yīng)根據(jù)臨床需要、藥物性質(zhì)、用藥對(duì)象與劑量等為依據(jù),盡量選用新劑型。以達(dá)到療效高、劑量小、毒副作用小,儲(chǔ)運(yùn)、攜帶、使用方便的目的

44、。3.2 提取工藝設(shè)計(jì)藥材的鑒定與前處理:為保障制劑質(zhì)量,投料前必須對(duì)原藥材進(jìn)行鑒定,合格者方可使用。同時(shí),根據(jù)方劑和不同提取方法的需要,說(shuō)明各種藥材進(jìn)行凈制、切制、炮制、粉碎等加工處理的技術(shù)要求。提取工藝路線設(shè)計(jì):中藥成分復(fù)雜、藥效各異,因此工藝設(shè)計(jì)時(shí),應(yīng)根據(jù)方劑的功能、主治。通過(guò)分析君臣藥及每味中藥的有效成分與藥理作用,結(jié)合臨床要求與所含有效成分或有效部位的理化性質(zhì),再根據(jù)提取原理與預(yù)試驗(yàn)結(jié)果,選擇適宜的提取方法,設(shè)計(jì)合理的提取工藝路線。提取工藝技術(shù)條件研究:通過(guò)查閱文獻(xiàn)資料或借鑒成熟的相同技術(shù)條件確定提取工藝路線時(shí),應(yīng)充分考慮可能影響提取效果的因素,進(jìn)行科學(xué)、合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì),采用準(zhǔn)確、簡(jiǎn)

45、便、具代表性、可量化的綜合性評(píng)價(jià)指標(biāo)與方法,優(yōu)選合理的提取工藝技術(shù)條件。3.3 分離、純化、濃縮與干燥工藝研究分離與純化工藝研究:應(yīng)根據(jù)新藥類別、劑型、給藥途徑、處方量與提取成分的理化性質(zhì)等因素,進(jìn)行有針對(duì)性的試驗(yàn),考察純化精制方法各步驟的合理性及所測(cè)成分的保留率,設(shè)計(jì)選擇適宜的分離、凈化、純化、精制方法,盡量除去無(wú)效和有害組分,保留有效成分或有效部位。并對(duì)新建分離、純化方法進(jìn)行可行性、可靠性、安全性研究,提供純化物含量測(cè)定指標(biāo)及制訂依據(jù)。濃縮與干燥工藝研究:應(yīng)根據(jù)濃縮與干燥物料的性質(zhì)及影響濃縮、干燥效果的因素,優(yōu)選方法與條件,確定干燥后的相對(duì)密度、含水量、收率及指標(biāo)成分含量。并要評(píng)價(jià)本工藝過(guò)

46、程的合理性與可行性。3.4 制劑成型性研究制劑處方設(shè)計(jì):制劑處方設(shè)計(jì)原則上應(yīng)首先研究制劑成型后各輔料作用的特點(diǎn),建立相應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)與方法,有針對(duì)性地篩選輔料的種類與用量。以1000個(gè)制劑單位(片、粒、g或ml等計(jì)的原、輔料名稱及用量。并提供選擇輔料的目的、試驗(yàn)方法、結(jié)果(數(shù)據(jù)與結(jié)論等研究資料。成型工藝研究:制劑成型工藝是將半成品與輔料進(jìn)行加工處理,制成劑型形成最終產(chǎn)品的過(guò)程。一般應(yīng)根據(jù)物料特性,通過(guò)試驗(yàn)選用先進(jìn)的成型工藝路線,合理的物料加工方法,先進(jìn)的成型設(shè)備,適宜的成品內(nèi)包裝材料,確定成塑工藝,投料量、半成品量及質(zhì)量指標(biāo)、輔料用量、成品量及成品率,質(zhì)量檢查、微生物限度和含量測(cè)定指標(biāo)。并提供詳

47、細(xì)的成型工藝流程與各工序技術(shù)條件試驗(yàn)依據(jù)等資料。4 建立現(xiàn)代中藥新藥新制劑研究的市場(chǎng)預(yù)測(cè)系統(tǒng)中藥新藥新制劑開發(fā)同其他新產(chǎn)品開發(fā)一樣,有著巨大的風(fēng)險(xiǎn)。要使開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)減少到最小程度,保證新藥新制劑開發(fā)成功。藥廠或醫(yī)院必須做到以下幾點(diǎn):4.1 要科學(xué)確定中藥新藥新制劑的研制方向中藥新藥新制劑開發(fā)之前,必須針對(duì)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療保健市場(chǎng)(即地方病、常見病、多發(fā)病和地方用藥習(xí)慣,進(jìn)行周密的調(diào)查分析,包括科學(xué)技術(shù)的新動(dòng)向,人民的保健需求,周邊醫(yī)院或藥廠對(duì)中藥新藥新制劑的研究開發(fā)情況,及影響因素?？傊?對(duì)各種困難和影響因素要有足夠充分的認(rèn)識(shí),然后在調(diào)查的基礎(chǔ)上作出盡可能準(zhǔn)確的投入與產(chǎn)出預(yù)測(cè)和規(guī)劃。4.2 要打造出獨(dú)特

48、的劑型和品牌特色中藥新藥新制劑研究一定要有地方特色、?？铺厣歪t(yī)院特色,加大科技術(shù)含量,創(chuàng)出品牌優(yōu)勢(shì),和質(zhì)量效應(yīng)。4.3 要加強(qiáng)成本核算, 保持長(zhǎng)久開發(fā)能力中藥新藥新制劑研究一定要有雄厚的技術(shù)和資金作后盾,若事先對(duì)研究開發(fā)的成本估計(jì)偏低,產(chǎn)品生產(chǎn)出來(lái)之后,制定的價(jià)格超過(guò)了病人的接受能力,則會(huì)導(dǎo)致開發(fā)研究失敗。4.4 要牢牢抓住商機(jī),搶先占領(lǐng)醫(yī)療市場(chǎng)中藥新藥新制劑不斷涌現(xiàn),產(chǎn)品周期越來(lái)越短,更新?lián)Q代速度加快。如果藥廠或醫(yī)院研制周期太長(zhǎng),或推出速度太慢,則有可能被競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手仿制,而失去醫(yī)療市場(chǎng)。同時(shí),須和特色專科、系列產(chǎn)品聯(lián)系在一起宣傳,以打開醫(yī)療保健的市場(chǎng)銷路。4.5 要加大獎(jiǎng)勵(lì)力度,搞好部門間通

49、力合作阻礙藥廠或醫(yī)院研究開發(fā)中藥新藥新制劑的主要原因是技術(shù)、市場(chǎng)和內(nèi)部管理三大障礙。解決的辦法:一是組成一支相對(duì)穩(wěn)定的新藥新制劑研究技術(shù)骨干隊(duì)伍;二是投入必備的生產(chǎn)、質(zhì)檢和微機(jī)設(shè)備;三是解決好交通、通訊和和后勤保障供應(yīng);四是科學(xué)合理安排好臨床、藥學(xué)和后勤等各部門間的臨床觀察、研制生產(chǎn)、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、資料整理和設(shè)備購(gòu)置等各項(xiàng)工作,消除摩擦,各盡其職;五是對(duì)貢獻(xiàn)處方和研制有功人員實(shí)行與經(jīng)濟(jì)效益掛鉤的獎(jiǎng)勵(lì)?，F(xiàn)代中藥新藥新制劑研究只要堅(jiān)持上述創(chuàng)新設(shè)計(jì)原則,就一定能有創(chuàng)造性的突破和發(fā)現(xiàn),能夠?qū)崿F(xiàn)快出成果、出好成果的研究目的,研制出更多更好的中藥新藥新制劑造福于人民。參考文獻(xiàn)1 甘師俊中藥現(xiàn)代化發(fā)展戰(zhàn)略M 北

50、京:科技文獻(xiàn)出版社,19982 郭冬梅我國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)進(jìn)步戰(zhàn)略的區(qū)域性分析J 2004,15(12:7113 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)管理辦法(試行(18號(hào)令S 20054 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法(試行 (20號(hào)令S 20055 楊茂春楊哲中醫(yī)藥研究要有理論創(chuàng)新中國(guó)中醫(yī)藥報(bào)N 2005.5.27:56 楊茂春楊哲余光琇,新仿制劑研制規(guī)程M 北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2005Develop the Modern Chinese Herbal Medicine New Medicine Creative Design Principle of the New-Made

51、1 Yang Mao-chun(Traditional Chinese Hospigal of Xiangfan City,Hubei Proviince,4410002Yang-Zhe(Occupation Technology College of Xiangfan City,Hubei Provine,441021ABSTRACT OBJECTIVE:Inquiry into the new creative way of thinking for research to manufacture of medicine of the our country modernization C

52、hinese herbal medicine and design method. METHOD: Basis the drugs management method , the drugs register to manage the way ( try the line and the medical treatment organization product registers to manage the way ( try the line of provision, the basic theories of the application Chinese medicine med

53、icine, carried on the study to path and methods of the new medicine a research of Chinese herbal medicine.RESULTS:Finding out the norm design researches to manufacture the new medicine seven main factors of the new-made of Chinese herbal medicine. CONCLUSION:The folio delivers the Chinese herbal med

54、icine of the pharmaceutical factory new medicine and research to manufacture the new-made of the hospital Chinese herbal medicine has to compare good of leading function.KEY WORDS Develop the innovation Modern Chinese herbal medicine New medicine New product Design the principle第一作者簡(jiǎn)介楊茂春,男,生于1950.12

55、,漢族,1976.12畢業(yè)于同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,主任藥師,現(xiàn)任職于湖北省襄樊市中醫(yī)醫(yī)院。主要從事醫(yī)院制劑、臨床藥學(xué)和醫(yī)院藥學(xué)技術(shù)質(zhì)量管理工作。聯(lián)系方式:0710-*; 441000;E-mail:ych5998中藥新藥新制劑的質(zhì)量、藥理和臨床研究方法 -規(guī)范研制現(xiàn)代中藥新藥新制劑的創(chuàng)新設(shè)計(jì)（二） 楊茂春 1 楊 哲2 (1 襄樊市中醫(yī)院 441000，2 襄樊職業(yè)技術(shù)學(xué)院 441021，湖北襄樊 摘要 目的：探索現(xiàn)代中藥新藥新制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥理實(shí)驗(yàn)和臨床觀察實(shí)驗(yàn)方法。方法：根據(jù)藥 品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(GLP 藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP 、 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則 、 中藥命名原則要

56、求和醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法(試行的要求，對(duì)中藥新藥新制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥 理實(shí)驗(yàn)和臨床觀察實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行了系統(tǒng)研究。結(jié)果：找出了規(guī)范制定制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范開展藥理實(shí)驗(yàn)和 臨床觀察的實(shí)驗(yàn)方法。結(jié)論：對(duì)提高我國(guó)藥廠和醫(yī)院制劑室開發(fā)新藥新制劑的研制水平具有重要的參考作 用。 關(guān)鍵詞 中藥新藥 中藥新制劑 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 藥理實(shí)驗(yàn) 臨床研究 實(shí)驗(yàn)方法 在現(xiàn)代中藥新藥新制劑的研究中, 怎樣科學(xué)制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)? 如何規(guī)范進(jìn)行藥理毒理實(shí)驗(yàn)和臨床療 效觀察? 作者依據(jù)國(guó)家頒發(fā)的藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(GLP 藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP 、 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則中藥命名原則要求和醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法(試行

57、的要求,進(jìn) 、 行了如下探討： 1 完善現(xiàn)代中藥新藥新制劑研究的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新 1.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的擬訂 原料 (藥材及輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 處方組份中的原、輔料應(yīng)符合中國(guó)藥典 （現(xiàn)行版）國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)等有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。 、 制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 名稱、漢語(yǔ)拼音：應(yīng)按國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的中藥命名原則要求1制定。 處方：應(yīng)列出制成 1000 個(gè)制劑單位的成品量全部藥味和用量 (以 g 或 ml 為單位，按君、臣、佐、 使的組方原則和順序排列，注明炮制品。 制法：須列出制劑工藝的全過(guò)程(包括輔料用量等，關(guān)鍵工藝的技術(shù)條件及要求。 性狀：按除去包裝后的色澤、形態(tài)、氣味等描述。 鑒別：應(yīng)突出描述易察見的特征，包括顯微鑒別、理化鑒別、光譜鑒別、色譜鑒別等。要求專屬性 強(qiáng)、靈敏度高、重現(xiàn)性較好。術(shù)語(yǔ)、計(jì)量單位應(yīng)規(guī)范。 檢查：參照中國(guó)藥典(現(xiàn)行版附錄各有關(guān)“制劑通則”項(xiàng)下的規(guī)定和“其他檢查”項(xiàng)目制訂相 應(yīng)的限量范圍。 浸出物測(cè)定：按照中國(guó)藥典(現(xiàn)行版的有關(guān)規(guī)定，選擇適當(dāng)?shù)娜軇┻M(jìn)行測(cè)定。 含量測(cè)定：首選處方中的君藥(主藥、貴重藥、毒性藥或能反映內(nèi)在質(zhì)量的指標(biāo)成分制訂含量測(cè)定 項(xiàng)目。根據(jù)臨床用樣品 3 批、6 個(gè)