聚焦微量蛋白尿,優(yōu)化高血壓伴糖尿病的心腎保護(hù)

1、挑戰(zhàn)與應(yīng)對挑戰(zhàn)與應(yīng)對降壓治療重要策略之一降壓治療重要策略之一提高降壓治療有效性提高降壓治療有效性減少心血管事件減少心血管事件一季度考試點(diǎn)評一季度考試點(diǎn)評1.成績令人鼓舞，后備力量成績突出成績令人鼓舞，后備力量成績突出2.有一份耕耘，有一份收獲。有一份耕耘，有一份收獲。 如囊螢，如映雪，家雖貧，學(xué)不輟；如囊螢，如映雪，家雖貧，學(xué)不輟； 如負(fù)薪，如掛角，身雖勞，猶苦卓。如負(fù)薪，如掛角，身雖勞，猶苦卓。3.學(xué)歷只能說明過去曾經(jīng)接受教育的水平學(xué)歷只能說明過去曾經(jīng)接受教育的水平 天道酬勤，勤能補(bǔ)拙天道酬勤，勤能補(bǔ)拙4.珍惜，珍重，端正工作態(tài)度。珍惜，珍重，端正工作態(tài)度。如何評估降壓治療有效性如何評估降壓

2、治療有效性近期（危險(xiǎn)指標(biāo)改善）遠(yuǎn)期（最終臨床獲益）降壓（達(dá)標(biāo)）器官損害及代謝紊亂控制（基礎(chǔ)）心血管疾病和心血管疾病和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低死亡風(fēng)險(xiǎn)降低（關(guān)鍵）控制控制CVCV危險(xiǎn)因素的全新理念危險(xiǎn)因素的全新理念Journal of Human Hypertension (2008) 22, 154157針對多個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的分別管理針對多個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的綜合管理 總的心血管危險(xiǎn)糖尿病伴高血壓的治療糖尿病伴高血壓的治療早期早期 中期中期 終末期終末期 高血壓高血壓 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 蛋白尿蛋白尿 心腎終點(diǎn)心腎終點(diǎn) 事件事件 最終目標(biāo)最終目標(biāo)治療靶點(diǎn)治療靶點(diǎn)降低降低血壓血壓降低降低蛋白尿蛋白尿降低降

3、低心腎心腎終點(diǎn)事件終點(diǎn)事件高血壓伴糖尿病治療重點(diǎn)高血壓伴糖尿病治療重點(diǎn)應(yīng)同時(shí)包括降低血壓和控制蛋白尿應(yīng)同時(shí)包括降低血壓和控制蛋白尿George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13聚焦微量白蛋白尿聚焦微量白蛋白尿優(yōu)化高血壓伴糖尿病的心腎保護(hù)優(yōu)化高血壓伴糖尿病的心腎保護(hù)8高血壓合并糖尿病高血壓合并糖尿病蛋白尿定義Diabetes Care, 2009 ; 32(SUPPL 1): s1-s98 AJKD. 2007, 49 (2 ); Suppl 2: S13-S154微量白蛋白尿微量白蛋白尿(MAU)(MAU)的認(rèn)識歷程的認(rèn)識歷程19811981年年S

4、vendsenSvendsen等等 首次提出首次提出“微量白蛋白尿微量白蛋白尿”的概念：糖尿病患者尿液中無法用的概念：糖尿病患者尿液中無法用 標(biāo)準(zhǔn)試紙檢測出的白蛋白尿，是標(biāo)準(zhǔn)試紙檢測出的白蛋白尿，是糖尿病腎病糖尿病腎病的獨(dú)立高危因素的獨(dú)立高危因素19841984年年MogensenMogensen等等 MAUMAU是是糖尿病患者死亡糖尿病患者死亡的獨(dú)立高危因素的獨(dú)立高危因素19901990年年YudkinYudkin等等 MAU MAU是是非糖尿病患者心血管發(fā)病和死亡非糖尿病患者心血管發(fā)病和死亡的獨(dú)立高危因素的獨(dú)立高危因素 19901990-20-200 00 0年年 MAUMAU是高血壓是高

5、血壓/ /糖尿病患者和糖尿病患者和普通人群心血管和腎臟疾病普通人群心血管和腎臟疾病 發(fā)病和死亡發(fā)病和死亡的獨(dú)立高危因素的獨(dú)立高危因素Hiddo J, et al.Curr Opin Nephrol Hypertens 2006;15:631636MAUMAU流行病學(xué)特點(diǎn)流行病學(xué)特點(diǎn)5-7%5-7% PREVENDPREVEND研究、研究、HUNTHUNT研究和研究和AusDiabAusDiab研究研究原發(fā)性高血壓患者原發(fā)性高血壓患者M(jìn)AUMAU發(fā)生率為發(fā)生率為8-238-23 PREVENDPREVEND研究和研究和LIFELIFE研究研究糖尿病患者糖尿病患者M(jìn)AUMAU發(fā)生率為發(fā)生率為404

6、0，轉(zhuǎn)化為臨床蛋白尿的比轉(zhuǎn)化為臨床蛋白尿的比例為例為2-2.52-2.5/ /年年 DEMANDDEMAND研究研究心血管病史患者心血管病史患者M(jìn)AUMAU發(fā)生率為發(fā)生率為15%15% HOPEHOPE研究研究慢性心力衰竭患者慢性心力衰竭患者M(jìn)AUMAU發(fā)生率為發(fā)生率為30%30%Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2006;17: 21002105MAU中國流行病學(xué)現(xiàn)狀中國流行病學(xué)現(xiàn)狀中國高血壓患者中國高血壓患者M(jìn)AU檢出分析研究檢出分析研究* 5021例不合并糖尿病的高血壓患者，例不合并糖尿病的高血壓患者，MAU發(fā)生率為發(fā)生率為18.6% 臨床蛋白尿發(fā)生率為臨

7、床蛋白尿發(fā)生率為10.2%DEMAND研究研究* 全球全球32,208 例例(中國中國5143 例例), 2型糖尿病患者型糖尿病患者M(jìn)AU的發(fā)生的發(fā)生率全球和中國分別為率全球和中國分別為39%和和41% ，臨床蛋白尿的發(fā)生率，臨床蛋白尿的發(fā)生率分別為分別為10%和和12.4% MAPS研究：研究：MAU Prevalence in Asia* 中國中國2466名名2型糖尿病合并高血壓患者型糖尿病合并高血壓患者, MAU發(fā)生率為發(fā)生率為43%Parving HH et al. Kidney Int 2006; 69:2057-2063 DEMANDDEMAND研究中國數(shù)據(jù)研究中國數(shù)據(jù)高血壓伴糖尿

8、病患者高血壓伴糖尿病患者M(jìn)AUMAU發(fā)生率為發(fā)生率為44%44%微量蛋白尿發(fā)生率(%)高血壓非高血壓Parving HH et al. Kidney Int 2006; 69:2057-2063運(yùn)動(dòng)后微量白蛋白尿運(yùn)動(dòng)后微量白蛋白尿(MAU) DM5年年 5-10年高灌注、高濾過期高灌注、高濾過期 DM25年年50%5-10年MAU是糖尿病腎病的最早且可逆性標(biāo)志大血管事件心血管死亡MacroMicroNormoGFR 60GFR 60-89GFR 90GFR 90GFR 300.0 1.73 (1.15-2.59) 1.83 (1.23-2.73) 0.99 (0.69-1.41) 2.65 (

9、1.79-3.93)ABI = ankle-brachial index 踝臂指數(shù) 外周血管疾病 冠心病 ABI0.9(n=381; N=1705)cOR (95% CI)間歇性跛行(n=347; N=2000)OR (95% CI)多血管病變(n=1335; N=2000)OR (95% CI)LVEF 50%(n=336; N=2000)OR (95% CI)ACR = 尿白蛋白肌酐比值 ABIu踝臂指數(shù)（踝臂指數(shù)（ankle-brachial index，ABI）是）是踝部動(dòng)脈收縮壓與雙側(cè)肱動(dòng)脈收縮壓的最高值踝部動(dòng)脈收縮壓與雙側(cè)肱動(dòng)脈收縮壓的最高值之比，它是診斷外周動(dòng)脈缺血的一種準(zhǔn)確、簡

10、之比，它是診斷外周動(dòng)脈缺血的一種準(zhǔn)確、簡便、無創(chuàng)的方法。便、無創(chuàng)的方法。u正常：正常：1.01.3u輕度閉塞：輕度閉塞：0.710.9 u中度閉塞：中度閉塞：0.410.7 u重度閉塞：重度閉塞：0.4uABI1.3：提示動(dòng)脈鈣化：提示動(dòng)脈鈣化lvefu lvef 正常值正常值 射血分?jǐn)?shù)：心室收縮時(shí)并射血分?jǐn)?shù)：心室收縮時(shí)并不能將心室的血液全部射入動(dòng)脈，正常不能將心室的血液全部射入動(dòng)脈，正常成人靜息狀態(tài)下，心室舒張期的容積左成人靜息狀態(tài)下，心室舒張期的容積左心室約為心室約為145ml，右心室約為，右心室約為137ml，博出量為博出量為60-80ml，即射血完畢時(shí)心室，即射血完畢時(shí)心室尚有一定量的

11、余血，把博出量占心室舒尚有一定量的余血，把博出量占心室舒張期容積的百分比稱為射血，射血分?jǐn)?shù)張期容積的百分比稱為射血，射血分?jǐn)?shù)是指心臟收縮期與舒張期的比值是指心臟收縮期與舒張期的比值,一般一般50%以上屬于正常范圍以上屬于正常范圍 19Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:203320391.00.90.80.70.60.500 1020 30 40 50 60 70 80 90心腦血管死亡率的生存曲線月ABCOverall : P 0.001A: 尿蛋白 300mg/L發(fā)生率 (%)卒中冠心病事件P 55年年的的1 1型糖尿病型糖尿病及所有及所有2 2型糖尿病型

12、糖尿病患者，應(yīng)該患者，應(yīng)該每年檢查尿白蛋白排泄每年檢查尿白蛋白排泄率率 建議使用建議使用隨機(jī)尿的白蛋白隨機(jī)尿的白蛋白/ /肌酐比值肌酐比值的方法來篩查的方法來篩查MAUMAU 2424小時(shí)或時(shí)段收集法費(fèi)時(shí)費(fèi)力，沒有增加預(yù)測價(jià)值和小時(shí)或時(shí)段收集法費(fèi)時(shí)費(fèi)力，沒有增加預(yù)測價(jià)值和 準(zhǔn)確性準(zhǔn)確性 僅測量某時(shí)點(diǎn)的尿白蛋白，而沒有同時(shí)測量尿肌酐，僅測量某時(shí)點(diǎn)的尿白蛋白，而沒有同時(shí)測量尿肌酐， 易出現(xiàn)假陰性或假陽性結(jié)果易出現(xiàn)假陰性或假陽性結(jié)果 3-63-6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行個(gè)月內(nèi)進(jìn)行3 3次尿白蛋白測定，至少次尿白蛋白測定，至少2 2次尿白蛋白次尿白蛋白 升高，才能診斷微量白蛋白尿升高，才能診斷微量白蛋白尿2009年

13、美國高血壓協(xié)會(huì)年美國高血壓協(xié)會(huì)糖尿病伴高血壓和腎病診治指南糖尿病伴高血壓和腎病診治指南Diabetes Care, 2009 ; 32(SUPPL 1): s1-s98 對于高血壓伴糖尿病患者對于高血壓伴糖尿病患者如何有效干預(yù)如何有效干預(yù)MAUMAU優(yōu)化心腎保護(hù)？優(yōu)化心腎保護(hù)？MAU的治療目標(biāo)的治療目標(biāo)The Lower The Better無論是糖尿病腎病還是非糖尿病腎病蛋白尿越低GFR降低越慢Zeeuw DD et al. Diabetes Care 2008, 31(suppl2): S190-193151050-5-100-50050100151050-5-100-50050100蛋白

14、尿與治療前變化 %糖尿病糖尿病GFR下降比例(ml/min/year)r=0.73p0.001r=0.47p0.01133MAU的治療策略的治療策略: 多因素綜合防治多因素綜合防治The Earlier The BetterTu ST et al. Arch Intern Med. 2010;170(2):155-161中國糖尿病患者4年前瞻性研究血壓、血糖和血脂達(dá)標(biāo)可顯著降低MAU發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)HbA1c7%SBP50mg/dL(F)HDL- C 40mg/dL(M)27%*35%*28%* MAU發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低最重要0102030405060700.100.080.060.040.020.00MA

15、U累計(jì)發(fā)生率Observation Time, mo0 個(gè)治療目標(biāo)達(dá)成1-2個(gè)治療目標(biāo)達(dá)成3個(gè)治療目標(biāo)達(dá)成34George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13ASHASH高血壓伴糖尿病治療建議高血壓伴糖尿病治療建議基于自基于自JNC-7JNC-7以來最新臨床以來最新臨床 研究證據(jù)研究證據(jù)更新高血壓伴糖尿病降壓藥物更新高血壓伴糖尿病降壓藥物 治療流程治療流程 首次提出首次提出治療目標(biāo)是最大程度治療目標(biāo)是最大程度 降低心腎終點(diǎn)事件降低心腎終點(diǎn)事件 首次強(qiáng)調(diào)首次強(qiáng)調(diào)治療重點(diǎn)同時(shí)包括治療重點(diǎn)同時(shí)包括 降壓達(dá)標(biāo)和蛋白尿達(dá)標(biāo)降壓達(dá)標(biāo)和蛋白尿達(dá)標(biāo) 首次提出首次提出

16、應(yīng)選擇最大程度降低應(yīng)選擇最大程度降低 蛋白尿的降壓藥蛋白尿的降壓藥蛋白尿達(dá)標(biāo)的定義蛋白尿達(dá)標(biāo)的定義 Progression Remission Regression腎功能 進(jìn)展 緩解 逆轉(zhuǎn)蛋白尿 1g/24h 1g/24h 0.3g/24h GFR 下降 穩(wěn)定 上升腎組織改變 惡化 穩(wěn)定 改善Ruggenenti, et al. Lamcet, 2002; 347: 1601-1608 6個(gè)月內(nèi)最大程度降低蛋白尿 理想目標(biāo)是使尿蛋白減至0.3g/天高血壓合并糖尿病高血壓合并糖尿病 （ARB的價(jià)值、地位）的價(jià)值、地位）u 糖尿病腎病糖尿病腎病u 蛋白尿蛋白尿 / 微量白蛋白尿微量白蛋白尿Losa

17、rtan?氯沙坦治療高血壓伴糖尿病的獨(dú)特優(yōu)勢氯沙坦治療高血壓伴糖尿病的獨(dú)特優(yōu)勢 高質(zhì)量降壓高質(zhì)量降壓 降低微量和大量白蛋白尿降低微量和大量白蛋白尿 改善血管內(nèi)皮功能改善血管內(nèi)皮功能 抗動(dòng)脈粥樣硬化、穩(wěn)定斑塊抗動(dòng)脈粥樣硬化、穩(wěn)定斑塊 改善糖代謝改善糖代謝,降低血尿酸降低血尿酸 減少心腦腎血管終點(diǎn)事件減少心腦腎血管終點(diǎn)事件讓昨天告訴今天和明天讓昨天告訴今天和明天氯沙坦對高血壓伴氯沙坦對高血壓伴T2DM及微量白及微量白蛋白尿蛋白尿患者的強(qiáng)效降壓作用患者的強(qiáng)效降壓作用Lozano研究：氯沙坦為基礎(chǔ)的方案治療6月后血壓較基線下降均值及達(dá)標(biāo)情況 一項(xiàng)為期6個(gè)月的多中心、開放前瞻性研究，納入422名高血壓(

18、SBP140mmHg，或DBP90mmHg)伴有2型糖尿病和微量白蛋白尿(UAE 30-300mg/天)的患者，觀察氯沙坦50mg為基礎(chǔ)的治療對患者血壓、血糖和蛋白尿的影響。氯沙坦氯沙坦50/100mg治療治療 加用利尿劑治療加用利尿劑治療*基線血壓： SBP 16013mmHg;DBP 967mmHg*治療6個(gè)月后血壓：SBP 1378mmHg;DBP 826mmHgLozan. Nephro Dian Transplant; 2001; 16suppl 1: 85-89.SBP/DBP自基線下降均值(mmHg)患者SBP/DBP達(dá)標(biāo)率(90mmHg，%)*P0.001DBPSBPSBPSB

19、PDBPDBP氯沙坦對高血壓伴氯沙坦對高血壓伴T T2 2DMDM及微量白及微量白蛋白尿患者強(qiáng)效降低蛋白尿蛋白尿患者強(qiáng)效降低蛋白尿Lozano研究：氯沙坦為基礎(chǔ)的方案治療6月后患者尿蛋白下降情況（mg/24h) 氯沙坦對高血壓伴有2型糖尿病及微量白蛋白尿患者顯著降低患者微量白蛋白尿，治療6個(gè)月后，25%患者尿蛋白排泄恢復(fù)正常?；颊呋€水平UAE 氯沙坦治療6個(gè)月后UAE115856655平均下降49mg/24hJose V. Lozano et al. Nephro Dian Transplant. 2001,16:85-89*氯沙坦治療后與基線相比p=0.001；RENAALRENAAL：氯

20、沙坦降低蛋白尿：氯沙坦降低蛋白尿體現(xiàn)于腎功能各個(gè)階段體現(xiàn)于腎功能各個(gè)階段血清肌酐血清肌酐mg/dl0.9-1.61.6-2.02.1-3.6403020100-10-20-30-40-50-60012243648012243648012243648403020100-10-20-30-40-50-60403020100-10-20-30-40-50-60科素亞科素亞+常規(guī)治療常規(guī)治療安慰劑安慰劑+常規(guī)治療常規(guī)治療蛋白尿水平變化蛋白尿水平變化(%)RENAALRENAAL：氯沙坦顯著持續(xù)降低蛋白尿：氯沙坦顯著持續(xù)降低蛋白尿 亞洲人群獲益更多亞洲人群獲益更多Primary Diagnosis fo

21、r Patients Who Start DialysisDiabetes50.1%Hypertension27%Glomerulonephritis13%Other10%United States Renal Data System. Annual data report. 2000.No. of patientsProjection95% CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240No. of dialysis patients (thousands)糖尿病是導(dǎo)致糖尿病是

22、導(dǎo)致ESRDESRD最常見的原因最常見的原因0612182430364248月0.00.10.20.30.40.5ESRD或血清肌酐加倍%安慰劑+常規(guī)治療 (n=135)科素亞+常規(guī)治療 (n=117)Chan JCN et al Diabetes Care 2004氯沙坦顯著持續(xù)降低氯沙坦顯著持續(xù)降低ESRDESRD危險(xiǎn)危險(xiǎn)亞洲人群獲益更多亞洲人群獲益更多科素亞獨(dú)特的適應(yīng)癥科素亞獨(dú)特的適應(yīng)癥u2002年年9月月19日，美國日，美國FDA批準(zhǔn)：批準(zhǔn)： 科素亞用于延緩伴高血壓的科素亞用于延緩伴高血壓的 2型糖尿病腎病患者的腎病進(jìn)展型糖尿病腎病患者的腎病進(jìn)展u以上適應(yīng)癥的批準(zhǔn)是基于以上適應(yīng)癥的批準(zhǔn)是基于RENAAL研究的結(jié)果；研究的結(jié)果；u科素亞是目前唯一一個(gè)證實(shí)可以明顯減少科素亞是目前唯一一個(gè)證實(shí)可以明顯減少2型糖尿病腎型糖尿病腎病患者