反相懸浮聚合法制備微米級(jí)HEMANVPMBA三元聚合物交聯(lián)微球

1、反相懸浮聚合法制備微米級(jí)HEMA/NVP/MBA三元聚合物交聯(lián)微球楊瑩 高保嬌* （中北大學(xué)化學(xué)工程與環(huán)境學(xué)院 太原 030051）摘 要 采用反相懸浮聚合法合成了N-乙烯基吡咯烷酮（NVP）、甲基丙烯酸羥乙酯（HEMA）及N , N亞甲基雙丙烯酰胺(MBA) 三元微米級(jí)共聚微球（HEMA/NVP/MBA）；考察了分散劑種類(lèi)與用量、攪拌速度、油水兩相比例、交聯(lián)劑用量等因素對(duì)成球性能及微球粒徑的影響規(guī)律；采用紅外光譜（FTIR）表征了微球的化學(xué)結(jié)構(gòu)；使用掃描電子顯微鏡（SEM）觀察了微球的形貌。研究結(jié)果表明，采用反相懸浮聚合法可以制備出球形度良好、粒徑在100300m范圍內(nèi)可控的微米級(jí)HEMA/

2、NVP/MBA三元交聯(lián)微球。共聚物能否成球，這是首先需要解決的問(wèn)題。分散劑種類(lèi)須選擇適當(dāng)，否則不能成球或成球率很低；攪拌速度太慢、油水兩相比太小時(shí)，成球性能也很差（即不能成球）。在能較好地成球的條件下，攪拌速度、分散劑用量、油水兩相比及交聯(lián)劑用量對(duì)微球的粒徑都有較大的影響。為制備粒徑約為180m的交聯(lián)微球，適宜的條件為：攪拌速度400rpm，兩相比例石蠟/水相 =40/11(V/V)，分散劑（Span-60）用量為6.58%(在分散相中的質(zhì)量含量)。關(guān)鍵詞 甲基丙烯酸羥乙酯, N-乙烯基吡咯烷酮, 反相懸浮聚合, 微球中圖分類(lèi)號(hào): 0631與納米級(jí)以及大顆粒微球相比，微米級(jí)聚合物交聯(lián)微球具有許

3、多優(yōu)良性能1：仍具有較大的比表面且不容易團(tuán)聚，具有良好的機(jī)械性能與抗溶劑性能，重復(fù)使用性能優(yōu)良，尤其是功能性微米級(jí)聚合物交聯(lián)微球，在眾多科學(xué)技術(shù)領(lǐng)域都有著廣泛的應(yīng)用，比如在生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、物質(zhì)分離、催化劑科學(xué)、環(huán)境科學(xué)等領(lǐng)域，微米級(jí)功能性聚合物微球發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用2-4，尤其是具有生物相容性的功能聚合物微球，更令人關(guān)注。聚甲基丙烯酸羥乙酯(PHEMA)和聚N-乙烯基吡咯烷酮（PNVP）都是具有生物相容性的親水性聚合物5，6，尤其在PHEMA的大分子鏈上還具有活性基團(tuán)羥基，因此含HEMA與NVP的聚合物廣泛用于生物醫(yī)學(xué)7，8。將HEMA與其它單體實(shí)施交聯(lián)共聚，制備的生物醫(yī)用高分子微球，可用于

4、生物大分子及酶的固定化9,10、藥物的控釋11、生物大分子及DNA的分離12,13等，顯然，制備含有HEMA的微米級(jí)聚合物交聯(lián)微球具有重要的科學(xué)意義。微米級(jí)聚合物微球通常采用分散聚合法與種子乳液聚合法制備，都有一定的局限性，比如前者體系中分散劑有時(shí)產(chǎn)生位阻效應(yīng)1，而后者則制備過(guò)程較復(fù)雜。本研究采用反相懸浮聚合法，進(jìn)行了HEMA、NVP及N,N亞甲基雙丙烯酰胺（MBA）的共聚合，制備了微米級(jí)三元聚合物交聯(lián)微球HEMA/NVP/MBA。通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究，探索考察了聚合體系的成球性能以及各種因素對(duì)微球粒徑的影響規(guī)律。本文的研究結(jié)果對(duì)于生物化學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、生物化工、生化分析及酶催化等領(lǐng)域的相關(guān)研究都

5、具有一定的參考價(jià)值。1 實(shí)驗(yàn)部分1.1 試劑與儀器N-乙烯基吡咯烷酮（NVP），上海德祥醫(yī)藥科技有限公司，分析純；甲基丙烯酸羥乙酯*通訊聯(lián)系人:高保嬌（1946）,女,教授,博士生導(dǎo)師;研究方向:功能高分子材料;E-mail: (HEMA)，天津市化學(xué)試劑研究所，分析純；N,N亞甲基雙丙烯酰胺（MBA），湖南湘中精細(xì)化學(xué)品廠，化學(xué)純；過(guò)硫酸銨（APS），上海富蔗化工有限公司，分析純，乙醇重結(jié)晶后使用；Span-60，天津市東麗區(qū)天大化學(xué)試劑廠，化學(xué)純；石油醚，天津市華東試劑廠，化學(xué)純。其它所用試劑均為市售分析純?cè)噭?。帶有測(cè)微尺的光學(xué)顯微鏡（XSZ-4型，雙目生物顯微鏡，太原光學(xué)儀器廠），美國(guó)P

6、erkin-Elmer公司1700型傅立葉紅外光譜儀；英國(guó)LEO公司的438VP型掃描電子顯微鏡。1.2 微米級(jí)交聯(lián)微球NVP/HEMA/MBA的制備 將一定量的Span-60在攪拌下溶于液體石蠟中，構(gòu)成連續(xù)相油相，加入到裝有攪拌器、冷凝管、導(dǎo)氣管的四口瓶中；將4mL甲基丙烯酸羥乙酯、4mLN-乙烯基吡咯烷酮和適量的N, N亞甲基雙丙烯酰胺（交聯(lián)劑）與3mL二次蒸餾水混溶，構(gòu)成分散相水相；通氮?dú)?0min，將油相加熱到35，然后將水相加入其中，在恒溫下將該體系攪拌二十分鐘，充分分散，將體系溫度升高到65，加入0.0164g的引發(fā)劑APS，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行聚合，8小時(shí)后結(jié)束反應(yīng)，得到透明的交聯(lián)微

7、球。將微球?yàn)V出，分別用石油醚、丙酮多次洗滌，于50下真空干燥24小時(shí)。HEMA / NVP /MBA交聯(lián)微球的制備過(guò)程圖示如下： 圖1 三元聚合物交聯(lián)微球HEMA/NVP/MBA的制備反應(yīng) Fig 1 Preparation reaction of tripolymer microspherer HEMA/NVP/MBA1.3 考察各種因素對(duì)微球粒徑的影響在改變分散劑種類(lèi)、分散劑用量、攪拌速度、油水相比例（V/V）、交聯(lián)劑用量等條件下，分別進(jìn)行了微球的制備實(shí)驗(yàn)，考察了聚合體系的成球性能以及各種因素對(duì)微球粒徑的影響規(guī)律。1.4 NVP/HEMA/MBA交聯(lián)微球的表征用KBr壓片法測(cè)定產(chǎn)物的紅外吸

8、收光譜，表征其化學(xué)結(jié)構(gòu)；使用掃描電子顯微鏡（SEM）觀察微球的形貌與粒徑分布情況；用帶有測(cè)微尺的光學(xué)顯微鏡測(cè)定微球的粒徑，按下式計(jì)算微球的平均直徑（）： （1）2 結(jié)果與討論2.1 交聯(lián)微球的表征圖1是所制交聯(lián)微球的紅外光譜圖。在該譜圖中，1270cm-1和1684cm-1分別為NVP鏈節(jié)的C-N鍵和羰基C=O的特征吸收峰；1730cm-1和3444cm-1分別為HEMA鏈節(jié)的酯羰基C=O和羥基O-H的特征吸收峰；1540cm-1和2990cm-1分別為MBA的酰胺基羰基C=O和N-H鍵的特征吸收峰。上述譜峰表明， NVP與HEMA及MBA發(fā)生了交聯(lián)共聚合反應(yīng)，生成了三元交聯(lián)微球NVP/HEM

9、A/MBA。圖 2 共聚微球的紅外光譜圖Fig 2 FTIR spectrum of copolymer microsphere2.2 掃描電鏡觀察微球外觀形貌 圖3是交聯(lián)微球NVP/HEMA/MBA的SEM照片，可以看出，微球形度良好，且粒徑比較均勻，通過(guò)調(diào)節(jié)共聚合條件，可以制得粒徑不同的微球。 A（放大200倍） B（放大700倍）圖 3 交聯(lián)微球的掃描電鏡照片 Fig 3 SEM image of crosslinking microspheres 2.3 各種因素對(duì)共聚合體系成球性能及對(duì)NVP/HEMA/MBA微球粒徑的影響系列地改變了成球過(guò)程中的各種條件，探索了各種因素對(duì)反相懸浮聚合

10、體系的成球性能及對(duì)微球粒徑的影響規(guī)律。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，如果條件不適合，聚合物根本不能成球，聚合物產(chǎn)物或者呈餅狀，或者呈形狀各異的白色粉末狀（形狀是在顯微鏡下觀察的）；如果條件適當(dāng)，則聚合產(chǎn)物為透明的微球。在下列各單因素實(shí)驗(yàn)中，分散相水相的體積總保持不變，為11mL，其中單體N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)與甲基丙烯酸-羥乙酯(HEMA)的加入量分別為4.0mL。2.3.1 分散劑的影響 首先考察了分散劑種類(lèi)對(duì)體系成球性能的影響。Span系列是疏水性表面活性劑，本聚合體系是油包水型（W/O）懸浮體系，故選用Span系列表面活性劑作為分散劑，表1列出了使用不同分散劑時(shí)聚合體系的成球情況。顯然，Span-6

11、0是比較合適的分散劑，說(shuō)明其HLB值與體系中油水兩相的界面張力比較匹配，或者說(shuō)Span-60能夠有效地減小油水兩相的界面張力使水相層分散成液滴（在攪拌作用下），而且Span-60分子能較好地在水相液滴周?chē)纬杀Ｗo(hù)膜，起到保護(hù)分散相的作用，有利于共聚物微球的形成。表 1 分散劑的性質(zhì)對(duì)成球的影響Table 1 Effect of disperser property on forming of microsphere分散介質(zhì)成球情況HLBSpan-20不成球8.6Span-80不成球4.3Span-60成球4.7硬脂酸鈣不成球Span-60 / 硬脂酸鈣不成球以Span-60為分散劑，固定其它條

12、件，考察了改變Span-60的用量對(duì)NVP/HEMA/MBA微球粒徑的影響，圖4給出了微球平均粒徑隨Span-60的用量（占分散介質(zhì)的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)）的變化曲線。從圖中看出，增加分散劑用量，平均粒徑逐漸減小。隨著Span-60用量增加，不但能進(jìn)一步減小油水兩相之間的界面張力，使水相以更微小的液滴形式分散在油相中（在攪拌作用下），而且會(huì)使吸附在兩相界面處的保護(hù)膜變厚，充分保護(hù)分散相的液滴不發(fā)生聚并，故有利于聚合物交物微球粒徑的減小。根據(jù)圖4的數(shù)據(jù)，本研究為制得粒徑在180m左右的NVP/HEMA/MBA微球，分散劑用量宜選用6.58。圖4 分散劑用量對(duì)球平均粒徑的影響 圖5 攪拌速度對(duì)平均粒徑的影響

13、Fig 4 Effect of disperser amount on microsphere diameter Fig 5 Effect of agitating rate on microsphere diameterRatio of oil phase to water phase: 40/11 (V/V) Ratio of oil phase to water phase: 40/11 (V/V) Used amount of MBA: 6.36% Used amount of MBA: 6.36%Agitating rate: 400 Used amount of disperser

14、: 6.58% 2.3.2 攪拌速度的影響固定其它條件，改變攪拌速度制備了共聚物微球，考察了攪拌速度對(duì)體系成球性能及對(duì)微球粒徑的影響。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)攪拌速度較低（200）時(shí)，不能得到微球，產(chǎn)物為粘性餅狀。加快攪拌速度，聚合物才可以成球，圖5給出了微球的平均粒徑隨攪拌速度的變化曲線。從圖中看出，隨著攪拌速度的增大，微球粒徑不斷減小。攪拌的目的是產(chǎn)生剪切作用，克服油水界面張力，使分散相液層分散成液滴。攪拌速度較低時(shí)，剪切作用較小，不足以克服油水界面張力，不能使分散相液層分散成液滴，故不能成球。提高攪拌速度，水相受到足夠大的剪切作用，被分散成小液滴，導(dǎo)致微球的形成，且攪拌速度越高，液滴分散得越細(xì)，故

15、微球的平均粒徑越小。根據(jù)圖5的數(shù)據(jù)，本研究為制得粒徑在180m左右的NVP/HEMA/MBA微球，攪拌速度選用400。2.3.3 油水兩相比的影響固定其它條件，改變油水兩相之比制備了共聚物微球，考察了油水相比對(duì)體系成球性能及對(duì)微球粒徑的影響。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，油水兩相之比較?。ó?dāng)油相:水相（V/V）2:1）時(shí)，不能得到微球，產(chǎn)物為粘性餅狀；而當(dāng)油水兩相之比太大時(shí)，也得不到微球，產(chǎn)物為白色粉末。當(dāng)油水兩相之比處于合適的范圍內(nèi)時(shí)，聚合物才可以成球，圖6給出了微球的平均粒徑隨隨油水相比例的變化曲線。從圖中看出，隨著油水兩相比的增大，聚合物顆粒的平均直徑不斷減小。這是因?yàn)殡S著油水兩相比的增加，單位體積連續(xù)相

16、中分部的分散相液滴減少，相互碰撞的幾率減小，降低了液滴聚并的幾率，最終使聚合物顆粒的平均粒徑減小。根據(jù)圖6的數(shù)據(jù)，本研究為制得粒徑在180m左右的NVP/HEMA/MBA微球，油水相比選用40/11(V/V)。圖 6 油水相比對(duì)平均粒徑的影響 圖 7 交聯(lián)劑用量對(duì)平均粒徑的影響Fig 6 Effect of ratio of two phase on microsphare Fig 7 Effect of amount of crosslinking agent onmicrospherediameter diameter Agitating rate: 400r.p.m Agitating

17、rate: 400Amount of Span-60 : 6.58% Amount of Span-60 in dispersion medium : 6.58%Used amount of MBA: 6.36% Ratio of oil phase to water phase: 40/11 (V/V)2.3.4 交聯(lián)劑用量的影響 固定其它條件，改變交聯(lián)劑用量制備了共聚物微球，考察了交聯(lián)劑用量（總單體質(zhì)量的百分?jǐn)?shù)）對(duì)體系成球性能及對(duì)微球粒徑的影響。圖7為隨交聯(lián)劑用量的變化曲線。從圖中看出隨著交聯(lián)劑用量的增加，微球的平均粒徑減小，這可能是由于交聯(lián)劑用量增加時(shí)，將單體束縛在一起的作用增強(qiáng)，使最終

18、制得的聚合微球粒徑變大。根據(jù)圖7的數(shù)據(jù)，本研究為制得粒徑在180m左右的NVP/HEMA/MBA微球，交聯(lián)劑用量選取6.36。2.3.5 交聯(lián)微球的粒徑分布 本研究為制備粒徑在180m左右的NVP/HEMA/MBA微球，在適宜的條件下進(jìn)行了制備實(shí)驗(yàn)，具體的條件為：攪拌速度，；分散劑用量，6.58%；油水相比，40/11 (V/V) ；交聯(lián)劑用量，6.36%。在上述條件下制備的微球用標(biāo)準(zhǔn)篩網(wǎng)篩分，對(duì)各級(jí)分稱(chēng)重，粒徑分部圖示于圖8。從圖中看到，本研究所制備的聚合物微球粒徑分布較窄，粒徑主要集中在130250m，占總量的90%。圖 8 聚合物交聯(lián)微球粒徑分布Fig 8 Distribution of

19、 crosslinking microsphere diameter3 結(jié)論 通過(guò)反相懸浮聚合制得了粒徑可控的三元交聯(lián)微球NVP/HEMA/MBA。影響聚合體系成球性能的主要因素為分散劑性質(zhì)、攪拌速度與油水兩相的比例。分散劑的HLB值須與懸浮體系中油水界面張力相匹配，攪拌速度要足夠高，油水兩相的比例要足夠大，反相懸浮聚合體系才能順利成球。分散劑用量、攪拌速度、油水兩相的比例及交聯(lián)劑用量均對(duì)微球的粒徑產(chǎn)生影響。為制備粒徑在180m附近的交聯(lián)微球，適宜的條件為：分散劑用量為6.58，攪拌速度為400，油水相比為40/11，交聯(lián)劑用量為6.36。參 考 文 獻(xiàn)1 Zhang H， Huang H，L

20、v R，Chen M. Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects, 2005, 253: 17212 Wu S, iu B, Li S. International Journal of Biological Macromolecules, 2005, 37: 2632673 Sandor M, Enscore D, Weston P, Mathiowitz E. Journal of Controlled Release, 2001, 76: 2973114 Yeo L, Gagnon Z, Chang H-C. Biomateri

21、als, 2005, 26: 612261285 Mabilleau G, Moreau M F, Filmon R, Basl!e M F, Chappard D. Biomaterials, 2004, 25: 515551626 Hayama M, Yamamoto K-I, Kohori F, et al. Biomaterials, 2004, 25: 101910287 Gulsen D, Chauhan A. International Journal of Pharmaceutics, 2005, 292: 951178 Guowei D, Adriane K, Chen X,

22、 et al. International Journal of Pharmaceutics, 2007, 328: 78859 Xu S, Peng B, Han X. European Polymer Journal, 2006, 42: 2801280610 Pérez J P H, López-Cabarcos E, López-Ruiz B. Biomolecular Engineering, 2006, 23: 23324511 Dziubla T D, Torjman M C, Joseph J I, et al. Biomaterials, 200

23、1, 22: 2893289912 Rittich B, panováA, Horák D, et al. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2006, 52: 14314813 Kíová J, panová A, RittichB, Horák D. Journal of Chromatography A, 2005, 1064, 247253Preparation Micron-sized Crosslinking Microsphere of HEMA/NVP/MBA via In

24、verse Suspension Polymerization MethodYang Ying Gao Baojiao（Department of Chemical Engineering, North University of China, Taiyuan, 030051）Abstract The copolymerization of 2-hydroxyethyl methacrylate (HEMA), N-vinylpyrrolidone (NVP) and N,N-Methylene bisacrylamide (MBA) was performed via inverse sus

25、pension polymerization method, and micron-sized crosslinking tripolymer microspheres were obtained. The effects of various factors, such as disperser kind, stirrer rate, ratio of oil phase to water phase and the used amount of crosslinking reagent, on the forming of the microsphere and the diameter

26、of the microspheres were examined. The chemical structure of the microspheres was characterized with FTIR spectrium, and their morphology was eobserved with scaning electron microscope. The experimental results show that the micron-sized crosslinking tripolymer microspherers with excellent sphericity and with controllable diameter in a range of 100300m can successfully prepared by using inverse suspension polymerization system. It is a key problem that wheather the microspherers can be formed. The disperser must be selected suitably, otherwise, the the microspher