氫化可的松的工業(yè)生產(chǎn)工藝

1、氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理（13-1）目錄目錄1、概述、概述2、合成路線及其選擇、合成路線及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過程、生產(chǎn)工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用、原輔材料的制備、綜合利用5、污染物、污染物治理治理概述概述 氫化可的松為白色或近乎白色的結(jié)晶性氫化可的松為白色或近乎白色的結(jié)晶性粉末，無臭，初無味，隨后有持續(xù)的苦味，粉末，無臭，初無味，隨后有持續(xù)的苦味，遇光漸變質(zhì)。不溶于水，微溶于氯仿，能溶遇光漸變質(zhì)。不溶于水，微溶于氯仿，能溶于乙醇（于乙醇（1:40）和丙酮（）和丙酮（1:80）。）。 氫化可的松為糖皮質(zhì)激素類的典型代表氫化可的松為糖皮質(zhì)激素類的典

2、型代表藥物，可調(diào)節(jié)糖，脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成藥物，可調(diào)節(jié)糖，脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成及代謝，具有抗炎、抗毒、抗休克及抗過敏及代謝，具有抗炎、抗毒、抗休克及抗過敏等藥理作用。等藥理作用。 氫化可的松臨床上主要用于治療膠原性氫化可的松臨床上主要用于治療膠原性疾病，如風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅疾病，如風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等以及過敏性疾病、阿狄森氏病與昏斑狼瘡等以及過敏性疾病、阿狄森氏病與昏迷、休克、嚴重感染的搶救等。迷、休克、嚴重感染的搶救等。 氫化可的松，化學(xué)名為氫化可的松，化學(xué)名為11,17,21-三羥基三羥基 孕甾孕甾-4-烯烯-3,20-二酮。氫化可的松又稱皮質(zhì)醇二酮。氫化

3、可的松又稱皮質(zhì)醇(Cortical)。按照結(jié)構(gòu)特征歸屬為。按照結(jié)構(gòu)特征歸屬為5-孕甾烷。孕甾烷。 它是它是 由由A, B. C和和D四環(huán)稠合而成的四環(huán)稠合而成的環(huán)戊烷并多氫菲環(huán)戊烷并多氫菲的四環(huán)基本骨架，的四環(huán)基本骨架，氫化可的松的氫化可的松的定定位位規(guī)則如圖所示規(guī)則如圖所示,環(huán)上環(huán)上C8、C9、C10、C11、C13、 C14、C17均為手性碳。均為手性碳。（13-1）合成路線及其選擇合成路線及其選擇 氫化可的松氫化可的松 在脊椎動物的體內(nèi)由腎上腺在脊椎動物的體內(nèi)由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生，內(nèi)源性氫化可的松生物合成途徑是皮質(zhì)產(chǎn)生，內(nèi)源性氫化可的松生物合成途徑是由膽固醇由膽固醇(Choleterol)經(jīng)

4、經(jīng)17-羥基黃體酮在酶催羥基黃體酮在酶催化下生物轉(zhuǎn)化而成。人們最初只能通過繁雜的化下生物轉(zhuǎn)化而成。人們最初只能通過繁雜的提取方法從腎上腺皮質(zhì)組織中得到很少量的氫提取方法從腎上腺皮質(zhì)組織中得到很少量的氫化可的松在闡明其結(jié)構(gòu)后，逐步發(fā)展出一些新化可的松在闡明其結(jié)構(gòu)后，逐步發(fā)展出一些新的生產(chǎn)途徑，這些途徑的特點是化學(xué)合成步驟的生產(chǎn)途徑，這些途徑的特點是化學(xué)合成步驟與微生物轉(zhuǎn)化相結(jié)合。與微生物轉(zhuǎn)化相結(jié)合。 氫化可的松氫化可的松的全合成需要的全合成需要30多步化學(xué)反應(yīng)，多步化學(xué)反應(yīng)，工藝工程復(fù)雜，總收率太低，無工業(yè)化生產(chǎn)價工藝工程復(fù)雜，總收率太低，無工業(yè)化生產(chǎn)價值。值。 目前目前國內(nèi)外制備氫化可的松都采

5、用半合成國內(nèi)外制備氫化可的松都采用半合成方法。即從天然產(chǎn)物中獲取含有上述甾體基本方法。即從天然產(chǎn)物中獲取含有上述甾體基本骨架的化合物為原料，再經(jīng)化學(xué)方法進行結(jié)構(gòu)骨架的化合物為原料，再經(jīng)化學(xué)方法進行結(jié)構(gòu)改造而得。改造而得。 甾甾體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍體藥物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物生物。如。如從薯蕷科植物穿地龍、黃姜得到薯蕷從薯蕷科植物穿地龍、黃姜得到薯蕷皂苷配基，從龍舌竺中得到番麻皂素以及羊毛皂苷配基，從龍舌竺中得到番麻皂素以及羊毛脂中得到脂中得到膽固醇。膽固醇。這些都可以作為合成甾體藥這些都可以作為合成甾體藥物半合成原料。物半合成原料。 薯蕷薯蕷皂苷配基（皂苷配基（13-7

6、）立體）立體構(gòu)型與氫化構(gòu)型與氫化可的松可的松(13-1)一致，一致，A環(huán)帶有羥基，環(huán)帶有羥基，B環(huán)帶有環(huán)帶有雙鍵，易于轉(zhuǎn)化為雙鍵，易于轉(zhuǎn)化為4-3-酮的活性結(jié)構(gòu)。合酮的活性結(jié)構(gòu)。合成工藝已相當成熟。我國薯蕷皂苷配基資源成工藝已相當成熟。我國薯蕷皂苷配基資源豐富，產(chǎn)量僅次于南美洲國家墨西哥。豐富，產(chǎn)量僅次于南美洲國家墨西哥。HOOO薯蕷皂苷配基（13-7）（13-1）剖析二者的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可知需除去薯蕷皂苷剖析二者的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可知需除去薯蕷皂苷配基中的配基中的E環(huán)環(huán)(四氫呋喃環(huán)四氫呋喃環(huán))、F環(huán)環(huán)(四氫吡喃四氫吡喃環(huán)環(huán))，薯蕷皂苷配基經(jīng)開環(huán)裂解去掉，薯蕷皂苷配基經(jīng)開環(huán)裂解去掉E, F環(huán)后，環(huán)后，即

7、能獲得理想的關(guān)鍵中間體即能獲得理想的關(guān)鍵中間體孕甾雙烯醇酮孕甾雙烯醇酮醋酸酯醋酸酯(13-12).HOOO薯蕷皂苷配基（13-7）（13-1）從孕甾雙烯醇酮醋酸從孕甾雙烯醇酮醋酸酯（酯（13-12）到）到氫化可氫化可的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)，除將的松的化學(xué)結(jié)構(gòu)，除將C-3羥基轉(zhuǎn)化為酮基，羥基轉(zhuǎn)化為酮基，使使C-5, 6雙鍵位移至雙鍵位移至C-4,5位外，需引入位外，需引入3個特個特定的羥基即定的羥基即11, 17, 21-位羥基。位羥基。（13-12）（13-1） 這些這些基團的轉(zhuǎn)化和引入，有的較易進行基團的轉(zhuǎn)化和引入，有的較易進行，如，如C-3的的羥基經(jīng)氧化可直接得到酮基，且發(fā)生氧化反應(yīng)的同時羥基經(jīng)氧

8、化可直接得到酮基，且發(fā)生氧化反應(yīng)的同時還伴有還伴有5雙鍵的轉(zhuǎn)位雙鍵的轉(zhuǎn)位。C-21位上含有羰基位上含有羰基-活潑氫，活潑氫，可經(jīng)鹵代后再轉(zhuǎn)化為羥基可經(jīng)鹵代后再轉(zhuǎn)化為羥基;利用鍵的存在，可經(jīng)環(huán)氧化利用鍵的存在，可經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為反應(yīng)轉(zhuǎn)化為C-17羥基，并且利用甾環(huán)的立體效應(yīng)使羥基，并且利用甾環(huán)的立體效應(yīng)使C-17羥基恰好成為羥基恰好成為-構(gòu)型構(gòu)型。由于在。由于在C-11位周圍沒有活性位周圍沒有活性官能團的影響，欲應(yīng)用純化學(xué)方法在官能團的影響，欲應(yīng)用純化學(xué)方法在C-11引入引入-構(gòu)型構(gòu)型羥基異常困難。一般應(yīng)用微生物氧化法進行轉(zhuǎn)化羥基異常困難。一般應(yīng)用微生物氧化法進行轉(zhuǎn)化。微生物對甾體的羥基化作用

9、是轉(zhuǎn)化反應(yīng)中最普遍也是微生物對甾體的羥基化作用是轉(zhuǎn)化反應(yīng)中最普遍也是最重要的氧化反應(yīng)。利用各種微生物可以在甾核的不最重要的氧化反應(yīng)。利用各種微生物可以在甾核的不同位置上進行羥基化反應(yīng)。在甾體藥物生產(chǎn)中，同位置上進行羥基化反應(yīng)。在甾體藥物生產(chǎn)中，C-11位的羥基化最為重要位的羥基化最為重要，因為因為C-11位上含氧官能團對可位上含氧官能團對可的松類藥物的療效是不可缺少的的松類藥物的療效是不可缺少的。 微生物在微生物在C-11位上位上的羥基化反應(yīng)有的羥基化反應(yīng)有11-羥基化羥基化和和 11-羥基化兩種。羥基化兩種。本章主要闡述的兩條工藝路線都本章主要闡述的兩條工藝路線都以薯蕷皂苷配基為以薯蕷皂苷配

10、基為起始原料，經(jīng)孕甾雙烯醇酮醋酸酯起始原料，經(jīng)孕甾雙烯醇酮醋酸酯(13-12)環(huán)氧化得環(huán)氧化得到中間體到中間體(13-13)后，再經(jīng)沃氏氧化后，再經(jīng)沃氏氧化(Oppenauer 氧化氧化)得到得到16,17-環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮(13-14)。由。由16,17-環(huán)氧環(huán)氧黃體酮合成氫化可的松，黃體酮合成氫化可的松，根據(jù)根據(jù)C-11位上的羥基化反位上的羥基化反應(yīng)的不同，即關(guān)鍵中間體不同，將制備應(yīng)的不同，即關(guān)鍵中間體不同，將制備氫化可的松氫化可的松的的兩條合成路概述如下兩條合成路概述如下:一、一、 經(jīng)可的松乙酸酯經(jīng)可的松乙酸酯(17,21-二羥基孕甾二羥基孕甾-4- 烯烯-3,11,20-三酮三酮-

11、21-乙酸酯乙酸酯)的合成路線的合成路線 許多許多霉菌，特別是根霉和曲霉普遍具有霉菌，特別是根霉和曲霉普遍具有11-a羥基化能力而且轉(zhuǎn)化率較高。例如黑根霉菌、羥基化能力而且轉(zhuǎn)化率較高。例如黑根霉菌、藍色梨頭霉等藍色梨頭霉等;黑根霉菌可專一性地在黑根霉菌可專一性地在16,17-環(huán)氧環(huán)氧黃體酮的黃體酮的C-11位引入位引入-羥基，因其構(gòu)型恰恰羥基，因其構(gòu)型恰恰相反，故還需將其氧化為酮，得到可的松乙酸相反，故還需將其氧化為酮，得到可的松乙酸酯。酯。可的松乙酸可的松乙酸酯（酯（13-15）的）的合成合成以薯蕷皂苷配基為原料，經(jīng)以薯蕷皂苷配基為原料，經(jīng)以下反應(yīng)制備得到。由黑根霉菌先在以下反應(yīng)制備得到。由

12、黑根霉菌先在16,17-環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮(13-14)的的C-11位上引入位上引入-羥基，再用鉻酐乙酸把羥基，再用鉻酐乙酸把C-11位位-羥基氧化為酮基，然后溴代、羥基氧化為酮基，然后溴代、開環(huán)、經(jīng)開環(huán)、經(jīng)氫氣氫氣/蘭尼蘭尼鎳消除鎳消除溴原子，碘代置換，可的松乙酸溴原子，碘代置換，可的松乙酸酯（酯（13-15） 得到得到可的松乙酸酯后，縮氨脲保護可的松乙酸酯后，縮氨脲保護C-11, C-20上酮上酮基基;再用硼氫化鉀對其進行不對稱還原，將再用硼氫化鉀對其進行不對稱還原，將C-11位酮基位酮基還原為還原為-羥基羥基;脫去脫去C-11, C-20位上保護基和水解位上保護基和水解C-21的的乙酰

13、基，可得氫化可的松。乙酰基，可得氫化可的松。二、二、 經(jīng)化合物經(jīng)化合物S(17，21-二羥基孕甾二羥基孕甾-4-烯烯-3，20-二酮二酮-21-乙酸酯乙酸酯)的合成路線的合成路線1952年，年，Peterson首先發(fā)現(xiàn)首先發(fā)現(xiàn)11-羥基化，即通過羥基化，即通過弗氏鏈霉菌弗氏鏈霉菌(Streptomyces fredial)將化合物將化合物S(17，21-二羥基孕甾二羥基孕甾-4-烯烯-3，20-二酮二酮-21-乙酸酯，乙酸酯，ReichsteinS ,13-16)C11上引入上引入-羥基，一步發(fā)酵轉(zhuǎn)羥基，一步發(fā)酵轉(zhuǎn)化為氫化可的松，這是制藥工業(yè)上非常有價值的化為氫化可的松，這是制藥工業(yè)上非常有價

14、值的合成路線合成路線。我國。我國生產(chǎn)氫化可的松也采用這樣的轉(zhuǎn)生產(chǎn)氫化可的松也采用這樣的轉(zhuǎn)化方法，工藝非常成熟，生產(chǎn)菌種為藍色梨頭霉化方法，工藝非常成熟，生產(chǎn)菌種為藍色梨頭霉(Absidia Orchidis)，轉(zhuǎn)化率為，轉(zhuǎn)化率為70%左右。左右。 由由16,17-環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮(13-14)經(jīng)溴化開環(huán)、氫解除溴，經(jīng)溴化開環(huán)、氫解除溴，碘碘代代 置換置換，得到化合物，得到化合物S溴化開環(huán)溴化開環(huán)氫解除溴氫解除溴化合物化合物S S（13-1613-16）碘代置換碘代置換（13-1413-14）化合物化合物s（藍色（藍色犁頭犁頭霉）霉）生產(chǎn)工藝原理及其過程生產(chǎn)工藝原理及其過程 以以薯蕷皂苷配基

15、（薯蕷皂苷配基（13-7）為起始原料，經(jīng)）為起始原料，經(jīng)孕甾雙烯醇酮醋酸酯孕甾雙烯醇酮醋酸酯(13-12）, 16,17-環(huán)氧黃環(huán)氧黃體酮體酮(13-14)、化合物、化合物S(13-16)等中間體制取氫等中間體制取氫化可的松化可的松(13-1)的生產(chǎn)工藝路線如下的生產(chǎn)工藝路線如下: 一、一、5,16-孕甾二烯孕甾二烯-3醇醇20- 酮酮3- 醋酸酯醋酸酯的制備的制備1、加壓消除開環(huán)、加壓消除開環(huán)加壓加壓下下用乙酸酐用乙酸酐-乙酸開環(huán)乙酸開環(huán)，加壓能提高反，加壓能提高反應(yīng)溫度，有利于消除反應(yīng)的進行。乙酰陽應(yīng)溫度，有利于消除反應(yīng)的進行。乙酰陽離子作為離子作為Lewis酸進攻酸進攻F環(huán)上的氧，為此環(huán)

16、上的氧，為此必必須控制反應(yīng)中原輔材料中的水份。須控制反應(yīng)中原輔材料中的水份。2、氧化開環(huán)、氧化開環(huán)3、水解、水解-1,4-消除消除在酸性質(zhì)子的作用下，在酸性質(zhì)子的作用下，C-20C-20酮發(fā)生烯醇化，當酮發(fā)生烯醇化，當其回復(fù)為酮時，則發(fā)生其回復(fù)為酮時，則發(fā)生1, 41, 4消除。生成消除。生成雙烯醇雙烯醇酮醋酸酮醋酸酯酯（13-1213-12) )和和4-4-甲基甲基-5-5-羥基戊酸羥基戊酸酯酯 工藝過程工藝過程 將薯蕷皂苷配基，醋酸酐、冰醋酸投將薯蕷皂苷配基，醋酸酐、冰醋酸投反應(yīng)罐內(nèi)，后抽真空反應(yīng)罐內(nèi)，后抽真空排除空氣。當加熱至排除空氣。當加熱至125時，開壓縮空氣使罐內(nèi)時，開壓縮空氣使罐

17、內(nèi)P=3.9x1054.9105Pa(45kg/cm2), 溫度為溫度為195200。關(guān)壓力閥，反應(yīng)關(guān)壓力閥，反應(yīng)50min反應(yīng)畢，反應(yīng)畢，冷卻。加入冷卻。加入冰醋酸冰醋酸，用冰用冰鹽水冷鹽水冷至至5以下，以下，投入預(yù)先配制的氧化劑投入預(yù)先配制的氧化劑(由鉻酸、乙酸由鉻酸、乙酸鈉和水組成鈉和水組成)，反應(yīng)罐內(nèi)急劇升溫，在，反應(yīng)罐內(nèi)急劇升溫，在6070下保溫反應(yīng)下保溫反應(yīng)20min，加熱到，加熱到9095 ，常壓蒸餾回收乙酸，再改減壓，常壓蒸餾回收乙酸，再改減壓繼續(xù)回收乙酸到一定體積，冷卻后，加水稀釋繼續(xù)回收乙酸到一定體積，冷卻后，加水稀釋。用。用環(huán)己烷環(huán)己烷提取，分出水層提取，分出水層;有機萃

18、取液減壓濃縮至近干，加適量乙醇，有機萃取液減壓濃縮至近干，加適量乙醇，再減壓蒸餾帶盡環(huán)己烷，再加乙醇重結(jié)晶，甩濾，用乙醇再減壓蒸餾帶盡環(huán)己烷，再加乙醇重結(jié)晶，甩濾，用乙醇洗滌，干操，得雙烯醇酮乙酸洗滌，干操，得雙烯醇酮乙酸酯精品酯精品，熔點，熔點165以上，收以上，收率率55%57%。反應(yīng)反應(yīng)條件及影響因素條件及影響因素氧氧化是放熱反應(yīng)，反應(yīng)物料需冷卻化是放熱反應(yīng)，反應(yīng)物料需冷卻到到5以下以下;投入氧化劑后罐投入氧化劑后罐內(nèi)溫度可內(nèi)溫度可上升到上升到90100，如繼續(xù)升溫會出現(xiàn)溢料如繼續(xù)升溫會出現(xiàn)溢料;因此應(yīng)因此應(yīng)注意注意: 反應(yīng)罐反應(yīng)罐夾層須有冰鹽水冷卻夾層須有冰鹽水冷卻; 反應(yīng)開始時必須開

19、啟反應(yīng)開始時必須開啟安全閥安全閥(通天排氣閥通天排氣閥); 當反應(yīng)溫度超當反應(yīng)溫度超100時，時，須立即停止攪拌須立即停止攪拌; 氧化罐最高裝料量不得超氧化罐最高裝料量不得超過其容量的過其容量的60%。二、二、16,17-環(huán)氧黃體酮的制備環(huán)氧黃體酮的制備雙烯醇酮乙酸酯雙烯醇酮乙酸酯(13-12）經(jīng)）經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)和沃氏氧環(huán)氧化反應(yīng)和沃氏氧化反應(yīng)后，得化反應(yīng)后，得16,17-環(huán)氧黃體酮環(huán)氧黃體酮環(huán)氧化反應(yīng)環(huán)氧化反應(yīng)工藝工藝過程過程 將孕甾雙將孕甾雙烯醇酮醋酸酯烯醇酮醋酸酯(13-12)和甲醇抽和甲醇抽入反應(yīng)罐內(nèi)，通氮氣。在攪拌下滴加入反應(yīng)罐內(nèi)，通氮氣。在攪拌下滴加20%氫氫氧化鈉液氧化鈉液，溫度在

20、，溫度在30以下，以下，加畢，降溫到加畢，降溫到222，逐漸加入過氧化氫，逐漸加入過氧化氫，控制溫度小控制溫度小于于30，加畢，保溫反應(yīng)加畢，保溫反應(yīng)8h，抽樣測定雙，抽樣測定雙氧水含量在氧水含量在0.5%以下以下。環(huán)。環(huán)氧物中間體氧物中間體(13-13) 熔點在熔點在184以上以上,即為反應(yīng)終點即為反應(yīng)終點。靜。靜置，析置，析出，得熔點出，得熔點184190。沃氏氧化沃氏氧化工藝過程工藝過程用用焦亞硫酸中和反應(yīng)液到焦亞硫酸中和反應(yīng)液到pH78,加熱至沸，加熱至沸，減壓回收甲醇，用甲苯萃取，熱水洗滌甲苯萃減壓回收甲醇，用甲苯萃取，熱水洗滌甲苯萃取液至中性，甲苯層用常壓蒸餾帶水，直到餾取液至中性

21、，甲苯層用常壓蒸餾帶水，直到餾出液澄清為止出液澄清為止;加入環(huán)己酮，再蒸餾帶水到餾出加入環(huán)己酮，再蒸餾帶水到餾出液澄清液澄清。加入。加入預(yù)先配制好的異丙醇鋁，再加熱預(yù)先配制好的異丙醇鋁，再加熱回流回流1.5h，冷卻到，冷卻到100以下，加入氫氧化鈉液，以下，加入氫氧化鈉液，通入蒸汽進行水蒸汽蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出通入蒸汽進行水蒸汽蒸餾帶出甲苯，趁熱濾出粗品粗品，用，用熱水洗滌濾餅到洗液呈熱水洗滌濾餅到洗液呈中性。干燥濾中性。干燥濾餅。用乙醇精制，甩濾，濾餅經(jīng)顆粒機過篩、餅。用乙醇精制，甩濾，濾餅經(jīng)顆粒機過篩、粉碎、干燥，得環(huán)氧黃體酮，熔點粉碎、干燥，得環(huán)氧黃體酮，熔點207210 ，收率收率7

22、5%。三、三、17-羥基黃體酮的制備羥基黃體酮的制備溴化溴化反應(yīng)（上溴反應(yīng)）反應(yīng)（上溴反應(yīng)）工藝過程工藝過程將將含量含量56%的氫溴酸預(yù)冷到的氫溴酸預(yù)冷到15，加入環(huán)氧黃體，加入環(huán)氧黃體酮酮(13-14) 溫度不溫度不超過超過24-26，加畢，反應(yīng)，加畢，反應(yīng)1.5h，將反應(yīng)物傾入水中，靜置，過濾，再用水洗滌到將反應(yīng)物傾入水中，靜置，過濾，再用水洗滌到中性和無溴離子，得中性和無溴離子，得16-溴溴-17-羥基黃體酮羥基黃體酮(13-17)。催化氫化催化氫化反應(yīng)（脫溴反應(yīng)）反應(yīng)（脫溴反應(yīng)）工藝過程工藝過程使使其溶于乙醇中，加入其溶于乙醇中，加入HAC及及W2型蘭尼鎳型蘭尼鎳(Raney鎳鎳)，封

23、閉反應(yīng)罐，盡量排出罐內(nèi)空氣。，封閉反應(yīng)罐，盡量排出罐內(nèi)空氣。然后在然后在1.96x104Pa(0.2Kg/cm2)的壓力下通入氫的壓力下通入氫氣，于氣，于34-36滴加乙酸銨滴加乙酸銨-吡啶溶液，繼續(xù)反吡啶溶液，繼續(xù)反應(yīng)直到除盡溴應(yīng)直到除盡溴。停止。停止通氫氣，加熱到通氫氣，加熱到65-58保溫保溫15min，過濾，濾液減壓濃縮回收乙醇，過濾，濾液減壓濃縮回收乙醇,冷冷卻，加水稀釋。析出沉淀，過濾，用水洗滌濾卻，加水稀釋。析出沉淀，過濾，用水洗滌濾餅至中性，干燥得餅至中性，干燥得17-羥基黃體酮羥基黃體酮(13-18)。 熔點熔點184,收率收率95%。 上溴反應(yīng)中，對氫溴酸中游離溴的含量應(yīng)加

24、以限制，上溴反應(yīng)中，對氫溴酸中游離溴的含量應(yīng)加以限制，一般應(yīng)一般應(yīng)0.5%，否則在環(huán)氧黃體酮，否則在環(huán)氧黃體酮()的的4(5)的雙鍵發(fā)生的雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)。加成反應(yīng)。 催化劑催化劑Raney鎳活性極為重要，實際生產(chǎn)中一般采用鎳活性極為重要，實際生產(chǎn)中一般采用中等活性的中等活性的W2型活性鎳型活性鎳。 脫溴反應(yīng)中生成的脫溴反應(yīng)中生成的HBr對催化劑對催化劑Raney鎳具有毒化作用鎳具有毒化作用會阻礙反應(yīng)進行。應(yīng)加入適量乙酸銨，一方面可中和會阻礙反應(yīng)進行。應(yīng)加入適量乙酸銨，一方面可中和HBr，另一方面可與乙酸形成緩沖對體系，達到調(diào)節(jié)反應(yīng)液的另一方面可與乙酸形成緩沖對體系，達到調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH值的目

25、的，以維持反應(yīng)體系相對穩(wěn)定值的目的，以維持反應(yīng)體系相對穩(wěn)定。為防止為防止4(5)的碳的碳-碳雙鍵和碳雙鍵和C3羰基的還原，在實際操羰基的還原，在實際操作中常加入少量吡啶作中常加入少量吡啶。脫溴反應(yīng)是一個氣脫溴反應(yīng)是一個氣-固固-液三相反應(yīng)。須加強攪拌效果，液三相反應(yīng)。須加強攪拌效果，反應(yīng)設(shè)備也必須密閉良好，以有利反應(yīng)進行。反應(yīng)設(shè)備也必須密閉良好，以有利反應(yīng)進行。反應(yīng)條件及影響因素反應(yīng)條件及影響因素四、四、4孕甾烯孕甾烯-17,21-二醇二醇-3,20-二酮的制備二酮的制備碘代反應(yīng)碘代反應(yīng)工藝過程工藝過程在在反應(yīng)罐內(nèi)投入氯仿及氯化鈣反應(yīng)罐內(nèi)投入氯仿及氯化鈣-甲醇溶液甲醇溶液1/3量攪量攪拌下投入

26、拌下投入17-羥基羥基黃體酮黃體酮,待全溶后待全溶后加入加入 氧化鈣，氧化鈣，攪拌冷至攪拌冷至0將碘溶于其余將碘溶于其余2/3量氯化鈣量氯化鈣-甲醇液甲醇液中，慢慢滴入反應(yīng)罐，保待中，慢慢滴入反應(yīng)罐，保待T=02，滴畢，滴畢，繼續(xù)保溫攪拌繼續(xù)保溫攪拌1.5h。加入。加入預(yù)冷至預(yù)冷至10的氯化銨的氯化銨溶液，靜置，分出氯仿層，減壓回收氯仿到結(jié)溶液，靜置，分出氯仿層，減壓回收氯仿到結(jié)晶析出，加入甲醇，攪拌均勻，減壓濃縮至干，晶析出，加入甲醇，攪拌均勻，減壓濃縮至干，即為即為17-羥基羥基-21-碘代黃體酮。碘代黃體酮。酯化反應(yīng)酯化反應(yīng)工藝過程工藝過程加入加入DMF總量的總量的3/4，使其溶解降溫到

27、，使其溶解降溫到10左右加左右加入新配制好的乙酸鉀溶液入新配制好的乙酸鉀溶液(將碳酸鉀溶于余下的將碳酸鉀溶于余下的1/4DMF中，攪拌下加入乙酸和乙酸酐，升溫到中，攪拌下加入乙酸和乙酸酐，升溫到90反應(yīng)反應(yīng)0.5h,再冷卻備用再冷卻備用)。逐步升溫反應(yīng)到。逐步升溫反應(yīng)到90 ,再保溫反應(yīng)再保溫反應(yīng)0.5h，冷卻到，冷卻到-10，過濾，用，過濾，用水洗滌，干燥得化合物水洗滌，干燥得化合物S(13-16)，熔點，熔點226，收，收率率95%。 碘代反應(yīng)的催化劑是氫氧化鈣碘代反應(yīng)的催化劑是氫氧化鈣，由于氫，由于氫氧化鈣會呈粘氧化鈣會呈粘稠狀，不易過濾造成后處理麻煩，生產(chǎn)上使用氧化鈣，稠狀，不易過濾造

28、成后處理麻煩，生產(chǎn)上使用氧化鈣，氧化鈣與原料中所含的微量水及反應(yīng)中不斷生成的水作氧化鈣與原料中所含的微量水及反應(yīng)中不斷生成的水作用形成氫氧化鈣，足以供碘代反應(yīng)催化之用。為使氫氧用形成氫氧化鈣，足以供碘代反應(yīng)催化之用。為使氫氧化鈣生成適當，應(yīng)控制水分含量?；}生成適當，應(yīng)控制水分含量。 必須除去過量的氫氧化鈣，否則過濾困難會造成產(chǎn)品必須除去過量的氫氧化鈣，否則過濾困難會造成產(chǎn)品流失。有效措施流失。有效措施:加入氯化按溶液使之與氫氧化鈣生成可加入氯化按溶液使之與氫氧化鈣生成可溶性鈣鹽而除去。反應(yīng)中生成的碘化鈣也能因與氯化銨溶性鈣鹽而除去。反應(yīng)中生成的碘化鈣也能因與氯化銨作用而除去作用而除去。 碘化

29、物遇熱易分解，在置換反應(yīng)中反應(yīng)溫度宜逐步升碘化物遇熱易分解，在置換反應(yīng)中反應(yīng)溫度宜逐步升高高;一般在一般在1h內(nèi)升至內(nèi)升至20，然后，然后1h升至升至30，再于，再于5h內(nèi)內(nèi)升至升至50，于，于5h內(nèi)逐步升溫到內(nèi)逐步升溫到90 碘化物與無水碳酸鉀在碘化物與無水碳酸鉀在DMF中反應(yīng)制備中反應(yīng)制備化合物化合物s的的工工藝已應(yīng)用多年藝已應(yīng)用多年反應(yīng)反應(yīng)條件及影響因素條件及影響因素五、氫化可的松五、氫化可的松的制備的制備 工藝原理工藝原理氫化可的松最后氫化可的松最后步驟步驟:微生物氧化、提取、分離和精制。微生物氧化、提取、分離和精制。反應(yīng)是利用藍色梨頭霉的反應(yīng)是利用藍色梨頭霉的11-羥化能力，對羥化能

30、力，對化合物化合物s進進行行微生物氧化，在微生物氧化，在C-11位引入位引入-羥基羥基，得到氫化可的松。，得到氫化可的松。反應(yīng)反應(yīng)中，藍色梨頭霉能產(chǎn)生中，藍色梨頭霉能產(chǎn)生11-羥化酶，但氧化專屬性羥化酶，但氧化專屬性不高，同時也產(chǎn)生不高，同時也產(chǎn)生11-羥化酶、羥化酶、7-羥化酶和羥化酶和6-羥化酶。羥化酶。生成氫化可的松生成氫化可的松:11羥基化合物羥基化合物(簡稱簡稱-體體，)的同時，的同時，還生成表氫可的松，即還生成表氫可的松，即11-羥基化合物羥基化合物(簡稱簡稱-體體,)以及以及少量其他位置的羥基化合物。少量其他位置的羥基化合物。因此在因此在藍色梨頭霉氧化完畢后，還須分離提純，將藍色

31、梨頭霉氧化完畢后，還須分離提純，將C-11羥基化合物萃取羥基化合物萃取到到乙酸乙酯乙酸乙酯中中。然后用甲醇。然后用甲醇-二氯乙烷二氯乙烷作為溶劑，分離作為溶劑，分離a-體和體和-體。體。工藝過程工藝過程將將藍色梨頭霉菌接種到土豆斜面培養(yǎng)基上，藍色梨頭霉菌接種到土豆斜面培養(yǎng)基上，28下下培養(yǎng)培養(yǎng)45天，孢子成熟后，用無菌生理鹽水制成孢天，孢子成熟后，用無菌生理鹽水制成孢子懸浮液供制備種子用。種子培養(yǎng)基成分有葡萄糖、子懸浮液供制備種子用。種子培養(yǎng)基成分有葡萄糖、玉米漿和硫酸銨，玉米漿和硫酸銨，PH值為值為5.86.4。將孢子懸浮液。將孢子懸浮液以一定比例接入種子罐，以一定比例接入種子罐，28下培養(yǎng)

32、下培養(yǎng)2832h。待培。待培養(yǎng)液的養(yǎng)液的PH值達到值達到4.24.4,菌體濃度達菌體濃度達35%以上，鏡以上，鏡檢無雜菌且菌絲粗狀時即可轉(zhuǎn)入發(fā)酵罐檢無雜菌且菌絲粗狀時即可轉(zhuǎn)入發(fā)酵罐。反應(yīng)條件及影響因素反應(yīng)條件及影響因素從化合物從化合物s制備氫化可的松工藝中，關(guān)鍵一步是藍色制備氫化可的松工藝中，關(guān)鍵一步是藍色犁頭霉發(fā)酵，該因素影響因素較多，犁頭霉發(fā)酵，該因素影響因素較多，PH值控制、培值控制、培養(yǎng)基組成、雜菌污染、通氣量等都影響轉(zhuǎn)化率。養(yǎng)基組成、雜菌污染、通氣量等都影響轉(zhuǎn)化率。原輔材料的制備、綜合利用原輔材料的制備、綜合利用氫化可的松的有機合成原料薯蕷皂苷配基系由苷氫化可的松的有機合成原料薯蕷皂

33、苷配基系由苷元薯蕷皂苷和糖兩部分組成。糖部分是以兩分子元薯蕷皂苷和糖兩部分組成。糖部分是以兩分子的鼠李糖和一分子的葡萄糖縮合而成。在酸性條的鼠李糖和一分子的葡萄糖縮合而成。在酸性條件下水解，薯芋皂素的氧苷鍵斷裂，分別得到薯件下水解，薯芋皂素的氧苷鍵斷裂，分別得到薯蕷皂苷配基和糖部分。蕷皂苷配基和糖部分。將穿地龍或黃山藥等薯芋科植物切碎，先用水浸泡數(shù)小將穿地龍或黃山藥等薯芋科植物切碎，先用水浸泡數(shù)小時放掉浸液，加入時放掉浸液，加入2.5倍體積的倍體積的3%稀硫酸，在稀硫酸，在2.74104Pa下，加入熱水水解下，加入熱水水解46小時，稍微冷卻后，放掉酸液，小時，稍微冷卻后，放掉酸液，出料，出料，

34、砸碎砸碎后，用水洗至后，用水洗至pH67,曬干。將干燥物投入提曬干。將干燥物投入提取罐，用取罐，用7倍量的汽油反復(fù)萃取，萃取溫度控制在倍量的汽油反復(fù)萃取，萃取溫度控制在602。將萃取液濃縮至一定體積，冷卻析出結(jié)晶。過。將萃取液濃縮至一定體積，冷卻析出結(jié)晶。過濾，濾，得到薯蕷皂苷配基，得到薯蕷皂苷配基，熔點熔點195205。另據(jù)報道，將薯芋科植物的根莖用水浸泡，帶水磨碎，另據(jù)報道，將薯芋科植物的根莖用水浸泡，帶水磨碎，先分離出纖維，對剩余的皂素淀粉液用酶解法除去糖部先分離出纖維，對剩余的皂素淀粉液用酶解法除去糖部分，然后加酸水解，可分，然后加酸水解，可使薯蕷皂苷配基的使薯蕷皂苷配基的收率提高到收

35、率提高到5470%。用乙醇作為提取溶劑，經(jīng)回流加熱直接提取這。用乙醇作為提取溶劑，經(jīng)回流加熱直接提取這種方法克服了用汽油提取的缺點，具有操作安全，工藝種方法克服了用汽油提取的缺點，具有操作安全，工藝簡單，裸取率高等特點。簡單，裸取率高等特點。薯蕷皂苷配基的制備薯蕷皂苷配基的制備也也可用薯蕷科可用薯蕷科植物為原料植物為原料(312kg)，用鹽酸水解，水解物，用鹽酸水解，水解物用水洗至中性、殘渣烘干制得水解干燥物，在水解千燥用水洗至中性、殘渣烘干制得水解干燥物，在水解千燥物中均勻加入其質(zhì)量物中均勻加入其質(zhì)量1%5%的活性炭和石灰，用汽油的活性炭和石灰，用汽油加熱連續(xù)提取加熱連續(xù)提取8h,汽油液提取

36、濃縮，結(jié)晶，過濾，干燥汽油液提取濃縮，結(jié)晶，過濾，干燥既得。既得。該工藝可以該工藝可以改善改善 薯蕷皂苷配基薯蕷皂苷配基的的品質(zhì)品質(zhì)，提高提高其熔點其熔點，減少雜質(zhì)，減少雜質(zhì)，提高收率提高收率。提取工藝中，先將汽油放入原料。提取工藝中，先將汽油放入原料中，按固定的回流速度先行加熱回流中，按固定的回流速度先行加熱回流2h，每隔，每隔0.5h將浸將浸泡的汽油放出一次，萃取時間為泡的汽油放出一次，萃取時間為56h。該工藝不僅可。該工藝不僅可縮短提取的時間，節(jié)約能耗，而且可提高產(chǎn)率。該方法縮短提取的時間，節(jié)約能耗，而且可提高產(chǎn)率。該方法的生產(chǎn)工藝與現(xiàn)有技術(shù)效果的比較見表的生產(chǎn)工藝與現(xiàn)有技術(shù)效果的比較見

37、表9-2。新方法是借助超臨界流體萃取法新方法是借助超臨界流體萃取法從薯蕷科從薯蕷科植物中植物中提取薯蕷提取薯蕷皂苷配基，皂苷配基，采用臨界采用臨界CO2作為溶劑，在作為溶劑，在P萃取萃取=1535MPa，T萃取萃取=3580，P解析解析= 5.515MPa，T解析解析=4070下通入下通入CO2，循環(huán)萃取，循環(huán)萃取24h提取提取薯蕷皂苷配基薯蕷皂苷配基。 此法具此法具有提取收率高有提取收率高(5.93%),純度高純度高(94.9%),操作簡單，工藝安全，操作簡單，工藝安全，生產(chǎn)周期短等優(yōu)點生產(chǎn)周期短等優(yōu)點。異丙醇鋁的制備異丙醇鋁的制備具體操作如下具體操作如下:將鋁片、異丙醇和三氯化鋁投入干燥反

38、應(yīng)將鋁片、異丙醇和三氯化鋁投入干燥反應(yīng)罐中，回流冷凝器的上部配置干燥裝置，加熱回流開始罐中，回流冷凝器的上部配置干燥裝置，加熱回流開始時，即可停止加熱，使其自然回流反應(yīng)，若鋁片尚未全時，即可停止加熱，使其自然回流反應(yīng)，若鋁片尚未全溶而回流停止時，可稍加熱或補加異丙醇，直到鋁片全溶而回流停止時，可稍加熱或補加異丙醇，直到鋁片全部溶于溶劑。常壓蒸餾，后減壓蒸餾回收異丙醇，冷卻。部溶于溶劑。常壓蒸餾，后減壓蒸餾回收異丙醇，冷卻。密閉貯存異丙醇鋁，備用。密閉貯存異丙醇鋁，備用。本反應(yīng)需無水操作，當系統(tǒng)所含水分本反應(yīng)需無水操作，當系統(tǒng)所含水分0.2%時，沃氏氧時，沃氏氧化收率化收率急劇下降。另外反應(yīng)過程

39、急劇下降。另外反應(yīng)過程H2產(chǎn)生，屬放熱反應(yīng)產(chǎn)生，屬放熱反應(yīng)為一級防爆，特別注意生產(chǎn)安全，反應(yīng)罐上應(yīng)配有防爆為一級防爆，特別注意生產(chǎn)安全，反應(yīng)罐上應(yīng)配有防爆裝置。裝置。Raney鎳的制備鎳的制備 蘭尼鎳蘭尼鎳(Raney Ni)系由鋁鎳合金系由鋁鎳合金(含鎳含鎳50%)和濃氫和濃氫氧化鈉液作用得到。由此制得的活性鎳呈多孔性，其氧化鈉液作用得到。由此制得的活性鎳呈多孔性，其表面積很大，能吸附大量的氫，也稱之為骨架鎳。表面積很大，能吸附大量的氫，也稱之為骨架鎳。 將粉狀鎳鋁合金慢慢加入苛性鈉溶液中，伴隨有將粉狀鎳鋁合金慢慢加入苛性鈉溶液中，伴隨有氣泡產(chǎn)生，當氣泡很多時，可加少量乙醇消沫，加畢，氣泡產(chǎn)

40、生，當氣泡很多時，可加少量乙醇消沫，加畢，溫度上升至溫度上升至84左右。然后加熱到左右。然后加熱到8595 ，保溫反，保溫反應(yīng)應(yīng)4h。反應(yīng)畢，冷卻，靜置，分出水層，用水反復(fù)洗。反應(yīng)畢，冷卻，靜置，分出水層，用水反復(fù)洗滌，直至滌，直至PH值為值為10為止。將活性鎳浸于水中貯存。為止。將活性鎳浸于水中貯存。氫化可的松合成氫化可的松合成工藝中的主要副產(chǎn)物是表工藝中的主要副產(chǎn)物是表氫化可的松，氫化可的松，一般比例為一般比例為氫化可的松的氫化可的松的1/3 。表表氫化可的松是氫化可的松是無生理活性的物質(zhì)，一般可將表無生理活性的物質(zhì)，一般可將表氫化可氫化可的松轉(zhuǎn)化的松轉(zhuǎn)化為為可的松或可的松或其他的甾體激素如氟氫可的松其他的甾體激素如氟氫可的松(Fludrocortisone)加以利用。表加以利用。表氫化可的松可氫化可的松可在冰醋酸中在冰醋酸中和醋酸鋇存在下，用鉻酸酐和醋酸鋇存在下，用鉻酸酐-二氯化錳水溶液氧化為可的二氯化錳水溶液氧化為可的松乙酸松乙酸酯。酯。 工藝原理工藝原理比較表比較表氫化可的松和氫化可的松和可的松乙酸可的松乙酸酯的酯的結(jié)構(gòu)，唯一的區(qū)別結(jié)構(gòu)，唯一的區(qū)別是兩者的是兩者的C-11位上的取代基不同位上的取代基不同;前者為前者為11-羥基，后者羥基，后者為為11-酮基。酮基。副產(chǎn)物