工藝優(yōu)化方法

1、1合成工藝的優(yōu)化主要就是反應(yīng)選擇性研究有機(jī)合成工藝優(yōu)化是物理化學(xué)與有機(jī)化學(xué)相結(jié)合的產(chǎn)物， 是用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的方法 解決有機(jī)合成的實(shí)際問題， 是將化學(xué)動(dòng)力學(xué)的基本概念轉(zhuǎn)化為有機(jī)合成的實(shí)用技 術(shù)。首先分清三個(gè)基本概念轉(zhuǎn)化率、 選擇性、 收率。轉(zhuǎn)化率是消耗的原料的摩爾數(shù)除 于原料的初始摩爾數(shù)。 選擇性為生成目標(biāo)產(chǎn)物所消耗的原料摩爾數(shù)除于消耗的原 料的摩爾數(shù)。收率為反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物所消耗的原料的摩爾數(shù)除于原料的初始摩 爾數(shù)?？梢?，收率為轉(zhuǎn)化率與選擇性的乘積?？梢赃@樣理解這三個(gè)概念，反應(yīng)中 消耗的原料一部分生成了目標(biāo)產(chǎn)物， 一部分生成了雜質(zhì)， 為有效好的原料依然存 在于反應(yīng)體系中。 生成目標(biāo)產(chǎn)物的那部分原

2、料與消耗的原料之比為選擇性， 與初 始原料之比為收率，消耗的原料與初始原料之比為轉(zhuǎn)化率。反應(yīng)的目標(biāo)是提高收率， 但是影響收率的因素較多， 使問題復(fù)雜化。 化學(xué)動(dòng)力學(xué) 的研究目標(biāo)是提高選擇性， 即盡量使消耗的原料轉(zhuǎn)化為主產(chǎn)物。 只有溫度和濃度 是影響選擇性的主要因素。 在一定轉(zhuǎn)化率下， 主副產(chǎn)物之和是一個(gè)常數(shù)， 副產(chǎn)物 減少必然帶來(lái)主產(chǎn)物增加。 提高轉(zhuǎn)化率可以采取延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間， 升高溫度， 增加 反應(yīng)物的濃度， 從反應(yīng)體系中移出產(chǎn)物等措施。 而選擇性雖只是溫度和濃度的函 數(shù)，看似簡(jiǎn)單， 卻遠(yuǎn)比轉(zhuǎn)化率關(guān)系復(fù)雜。 因此將研究復(fù)雜的收率問題轉(zhuǎn)化為研究 選擇性和轉(zhuǎn)化率的問題，可簡(jiǎn)化研究過程。2選擇性研究

3、的主要影響因素提高主反應(yīng)的選擇性就是抑制副反應(yīng)， 副反應(yīng)不外平行副反應(yīng)和連串副反應(yīng)兩種 類型。平行副反應(yīng)是指副反應(yīng)與主反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行， 一般消耗一種或幾種相同的原 料，而連串副反應(yīng)是指主產(chǎn)物繼續(xù)與某一組分進(jìn)行反應(yīng)。 主副反應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)是主副 反應(yīng)速度的競(jìng)爭(zhēng)， 反應(yīng)速度取決于反應(yīng)的活化能和各反應(yīng)組分的反應(yīng)級(jí)數(shù)， 兩個(gè) 因素與溫度和各組分的濃度有關(guān)。 因此選擇性取決于溫度效應(yīng)和濃度效應(yīng)。 可是， 活化能與反應(yīng)級(jí)數(shù)的絕對(duì)值很難確定。 但是我們沒有必要知道它們的絕對(duì)值， 只 需知道主副反應(yīng)之間活化能的相對(duì)大小與主副反應(yīng)對(duì)某一組分的反應(yīng)級(jí)數(shù)的相 對(duì)大小就行了。 我們知道， 升高溫度有利于活化能高的反應(yīng)， 降低

4、溫度有利于活 化能低的反應(yīng)，因此選擇反應(yīng)溫度條件的理論依據(jù)是主副反應(yīng)活化能的相對(duì)大 小，而不是絕對(duì)大小。（1）溫度范圍的選擇：在兩個(gè)反應(yīng)溫度下做同一合成實(shí)驗(yàn)時(shí)，可以根據(jù)監(jiān)測(cè)主word 文檔 可自由復(fù)制編輯 副產(chǎn)物的相對(duì)含量來(lái)判斷主副反應(yīng)活化能的相對(duì)大小， 由此判斷是低溫還是高溫 有利于主反應(yīng)， 從而縮小了溫度選擇的范圍。 實(shí)際經(jīng)驗(yàn)中， 一般采取極限溫度的 方式，低溫和高溫， 再加上二者的中間溫度， 可判斷出反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)選擇性的 影響趨勢(shì)。（2）某一組分濃度的選擇：在同一溫度下（第一步已經(jīng)選擇好的溫度下），將 某一組分滴加（此組分為低濃度，其他組分就是高濃度）或一次性加入（此組分 為高濃度，

5、其他組分就是低濃度） 進(jìn)行反應(yīng)，就可根據(jù)監(jiān)測(cè)主副產(chǎn)物的相對(duì)含量 來(lái)判斷該組分是低濃度還是高濃度有利于主反應(yīng)。確定了某一組分的濃度影響， 接下來(lái)就是研究該組分的最佳配比問題。 相同的條件下， 再確定其他組分濃度的 影響。3定性反應(yīng)產(chǎn)物 動(dòng)力學(xué)研究方法要求副反應(yīng)最小， 而其他方法要求主反應(yīng)最大。 因此研究反應(yīng)的 選擇性，搞清副反應(yīng)的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)是必要地前提。 在條件允許的情況下， 應(yīng)盡量分 析反應(yīng)混合物的全部組分，包括主產(chǎn)物，各種副產(chǎn)物，分析他們?cè)跉庀嗌V、液 相色譜或薄層色譜上的相對(duì)位置和相對(duì)大小。 從而可以看出各組分的相對(duì)大小及 各組分隨溫度和濃度條件不同的變化。對(duì)不同的副反應(yīng)采取不同的抑制方法。

6、（ 1）首先搞清反應(yīng)過程中那些副產(chǎn)物生成； （ 2）重點(diǎn)找出含量較多的副產(chǎn)物的 結(jié)構(gòu)，因?yàn)橹挥幸种屏酥饕狈磻?yīng)，才能顯著提高主反應(yīng)的選擇性；（3）根據(jù)主要副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)， 研究其生成的機(jī)理， 速度方程和對(duì)比選擇性方程， 并據(jù)此進(jìn) 行溫度效應(yīng)、濃度效應(yīng)分析；（ 4）由對(duì)比選擇性方程確定部分工藝條件，并據(jù) 此設(shè)計(jì)獲取活化能相對(duì)大小和反應(yīng)級(jí)數(shù)相對(duì)高低的試驗(yàn)方按。（5）也應(yīng)該找出最難除去的雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，進(jìn)行（ 3），（ 4）的方法研究。4跟蹤定量反應(yīng)產(chǎn)物在定分析的基礎(chǔ)上， 對(duì)同一實(shí)驗(yàn)不同時(shí)刻各組分的含量進(jìn)行跟蹤測(cè)試， 根據(jù)跟蹤 測(cè)試結(jié)果認(rèn)識(shí)影響因素，再根據(jù)影響因素調(diào)整實(shí)驗(yàn)方按。（1）可在同一實(shí)驗(yàn)中考察原料

7、、中間體、產(chǎn)物，各副產(chǎn)物在不同條件下的變化 趨勢(shì)，從一個(gè)實(shí)驗(yàn)中盡可能獲取更多的信息，實(shí)驗(yàn)效率大大提高。（2）根據(jù)實(shí)驗(yàn)過程中的新現(xiàn)象調(diào)整和修改預(yù)定方按，使每一具體實(shí)驗(yàn)的目標(biāo)多word 文檔 可自由復(fù)制編輯元化，即可使每一次實(shí)驗(yàn)的目的在實(shí)驗(yàn)中調(diào)整和增加， 從而提高工作效率和研究 開發(fā)進(jìn)度。（3）將不同時(shí)刻、不同組分的相對(duì)含量，整理成表格或曲線，從數(shù)據(jù)表或曲線 中觀察不同組分的數(shù)量， 各組分在不同階段依不同條件的變化趨勢(shì)和變化率， 從 而找出宏觀動(dòng)力學(xué)影響因素， 并根據(jù)這些因素去調(diào)整溫度、 濃度因素， 以提高選 擇性。這里的定量并非真正的含量，只是各組分的相對(duì)值。5分階段研究反應(yīng)過程和分離過程大多數(shù)

8、人習(xí)慣于每次實(shí)驗(yàn)部分都分離提純產(chǎn)品并計(jì)算收率。 然而，除非簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)外這是不科學(xué)的。（1）研究開發(fā)的初始階段，分離過程是不成熟的，很難估算分離過程損失，這 樣，所得產(chǎn)品不能代表反應(yīng)收率。（2）實(shí)驗(yàn)的最終結(jié)果是反應(yīng)過程與分離過程的總結(jié)果，影響因素太多，考察某 一影響因素太難。（3）一個(gè)實(shí)驗(yàn)真正做到完成分離提純的程度很難，往往后處理時(shí)間多于反應(yīng)時(shí) 間，若每個(gè)實(shí)驗(yàn)都做到提純分離，則工作效率降低。（4）為降低科研費(fèi)用，往往進(jìn)行微量制備，而微量制備的實(shí)驗(yàn)幾乎不能完成全 過程。比如精餾，沒有一定數(shù)量就無(wú)法進(jìn)行。（5）反應(yīng)過程中直接取反應(yīng)液進(jìn)行中控分析最接近于反應(yīng)過程的在線測(cè)試，最 能反映出過程的實(shí)際狀態(tài)，

9、 對(duì)于某一因素的變化的影響也最敏感， 應(yīng)用起來(lái)方便。（ 6）做好反應(yīng)過程是分離過程研究的基礎(chǔ)。副產(chǎn)物越少，則分離過程越簡(jiǎn)單。 總之，在研究開發(fā)的最初階段， 應(yīng)先回避分離過程而僅研究反應(yīng)過程。 可以在反 應(yīng)過程中得到一系列的色譜分析譜圖和定性分析結(jié)果， 根據(jù)原料、 中間體、產(chǎn)品、 副產(chǎn)品出峰的相對(duì)大小來(lái)初步定量， 根據(jù)不同反應(yīng)溫度條件下不同組分的消漲來(lái) 判斷活化能的相對(duì)大??； 根據(jù)副產(chǎn)物結(jié)構(gòu)機(jī)不同的加料方式引起的副產(chǎn)物的消漲word 文檔 可自由復(fù)制編輯 來(lái)判斷活性組分的反應(yīng)級(jí)數(shù)的相對(duì)高低。 從理論到實(shí)踐實(shí)現(xiàn)了動(dòng)力學(xué)所要求的溫 度效應(yīng)、濃度效應(yīng)，再實(shí)現(xiàn)最大轉(zhuǎn)化率，最后研究分離過程。這是一種循序漸

10、進(jìn) 的、條理清晰的、理性的和簡(jiǎn)單化的工藝優(yōu)化程序。6程序升溫法確定溫度范圍程序升溫法是另一種反應(yīng)溫度的優(yōu)化方法。 其是在實(shí)驗(yàn)的最初階段采用的。 一般 采用微量制備， 物料以滿足分析測(cè)試即可。 為使放熱反應(yīng)的溫度可控制， 反應(yīng)物 料不必成比例（一般使某一種原料微量）。在跟蹤測(cè)試的基礎(chǔ)上， 采取程序升溫大方法， 往往一次實(shí)驗(yàn)即可測(cè)得反應(yīng)所適合 的溫度范圍，并可得到主反應(yīng)與某一特定副反應(yīng)活化能的相對(duì)大小和確認(rèn)反應(yīng)溫 度最佳控制條件。程序升溫過程如圖所示。在 T1 溫度下反應(yīng)一段時(shí)間，取樣 a 分析；若未發(fā)生反應(yīng)，則升溫至 T2 后反應(yīng)一段時(shí)間后取樣 b 分析；若發(fā)現(xiàn)反應(yīng)已經(jīng)發(fā)生， 但不完全， 則此時(shí)

11、應(yīng)鑒別發(fā)生的是否是主反應(yīng)；若在溫度 T2下先發(fā)生的是主反應(yīng)，則繼續(xù)取樣 c 分析；若反應(yīng)仍不完全，升溫至 T3后反應(yīng)一段時(shí)間取樣 d 分析；若仍不完全則升溫至 T4，取樣 e 分析，直至反應(yīng)結(jié)束。若樣品 d 中無(wú)副產(chǎn)物， e 中有副產(chǎn)物，則主反應(yīng)的活化能小于副反應(yīng)的活化能， 反應(yīng)溫度為 T4 以下，再在 T3 上下選擇溫控范圍。若樣品 b 中發(fā)生的是副反應(yīng)，則應(yīng)立即升溫，并適時(shí)補(bǔ)加原料，邊升溫邊取樣f,g,h 等，直至主反應(yīng)發(fā)生。若主反應(yīng)在較高溫度時(shí)發(fā)生了，說(shuō)明主反應(yīng)的活化 能大于副反應(yīng)的活化能， 反應(yīng)應(yīng)避開較低溫度段。 此時(shí)的程序升溫過程應(yīng)在缺少 易發(fā)生副反應(yīng)的那種主原料下進(jìn)行， 即預(yù)先加熱

12、反應(yīng)底物至一定溫度， 再滴加未 加入的原料，后滴加的原料用溶劑稀釋效果更加?？梢姡淮纬绦蛏郎剡^程便可基本搞清主副反應(yīng)活化能的相對(duì)大小和反應(yīng)溫度控 制的大致范圍，取得了事半功倍的效果。在低溫有利于主反應(yīng)的過程中， 隨著反應(yīng)的進(jìn)行， 反應(yīng)物的濃度逐漸降低， 反應(yīng) 速度逐漸減慢， 為保持一定的反應(yīng)速度和轉(zhuǎn)化率以保證生產(chǎn)能力， 就必須逐漸緩 慢升溫以加速化學(xué)反應(yīng)的進(jìn)行，直至轉(zhuǎn)化率達(dá)到目標(biāo)，這才實(shí)現(xiàn)最佳控制。word 文檔 可自由復(fù)制編輯7調(diào)節(jié)加料法滴加的功能有兩個(gè)，（ 1）對(duì)于放熱反應(yīng)，可減慢反應(yīng)速度，使溫度易于控制。（2） 控制反應(yīng)的選擇性， 對(duì)每種原料都應(yīng)采取是滴加還是一次性加入對(duì)反應(yīng)選擇 性影

13、響的研究。 如果滴加有利于選擇性， 則滴加時(shí)間越慢越好。 如不利于選擇性 的提高，則改為一次性的加入。溫度效應(yīng)、 濃度效應(yīng)對(duì)反應(yīng)選擇性的影響是個(gè)普遍存在的一般規(guī)律， 但在不同的 具體實(shí)例中體現(xiàn)出特殊性， 有時(shí)某一種效應(yīng)更重要， 而另一種效應(yīng)不顯著。 因此 必須具體問題具體分析，在普遍的理論原則指導(dǎo)下解決特殊的問題。7動(dòng)力學(xué)方法的工藝優(yōu)化次序有了上面所述的方法，一般的工藝優(yōu)化需要按以下的步驟進(jìn)行。（1）反應(yīng)原料的選擇反應(yīng)原料的選擇除了考慮廉價(jià)易得的主要因素外， 另一個(gè)必須考慮的因素是副產(chǎn) 物的形成， 所用的原料應(yīng)該盡可能以不過多產(chǎn)生副反應(yīng)為準(zhǔn)， 原料的活性應(yīng)該適 當(dāng)，活性高了相應(yīng)的副反應(yīng)形成的速

14、度也就加大了， 原料的反應(yīng)點(diǎn)位應(yīng)該盡可能 少，以防進(jìn)行主反應(yīng)的同時(shí)進(jìn)行副反應(yīng)。 以阿立哌唑的中間體合成為例。 不同的 原料產(chǎn)生不同的副反應(yīng)從而形成不同的雜質(zhì)， 原料的性質(zhì)不同， 產(chǎn)生雜質(zhì)的數(shù)量 也就不同。圖 1 為 以 1，4二溴丁烷為原料反應(yīng)形成的雜質(zhì)。 在該實(shí)例中，a 是 所需要的中間體，但因?yàn)?1，4二溴丁烷及另一原料的雙重反應(yīng)部位，產(chǎn)生了 大量的雜質(zhì)，給后處理帶來(lái)了極大的麻煩。因而是不合適的。但是如以4溴丁醇為原料（圖 2），則反應(yīng)形成的雜質(zhì)數(shù)量大大減少，給提純及后續(xù)反應(yīng)帶來(lái)極大的方便。可見原料的選擇對(duì)抑制副反應(yīng)也有者重要的作用。（2）溶劑的選擇：主要根據(jù)反應(yīng)的性質(zhì)和類型來(lái)考慮：非質(zhì)子極性溶劑：乙腈、 N,N- 二甲基甲酰胺、丙酮、 N,N-二甲基乙酰胺、 N甲基吡咯烷酮；質(zhì)子極性溶 劑：水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等；極性非常小的溶劑：石油醚、正己烷、 乙酸乙酯、鹵代烴類、芳香烴類等。（3）重復(fù)文獻(xiàn)條件，對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物定性分析。word 文檔 可自由復(fù)制編輯4）變化反應(yīng)溫度確認(rèn)主副反應(yīng)活化能的相對(duì)大小并確定溫度控制曲線（5）根據(jù)副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)改變加料方式，以確定主副反應(yīng)對(duì)某一組分的反應(yīng)級(jí)數(shù) 的相對(duì)大小并確定原料的加料方式。此時(shí)反應(yīng)選擇性已達(dá)最佳。（6）選擇轉(zhuǎn)化率的高低。力求轉(zhuǎn)化完全或回收再用。此時(shí)反應(yīng)收率最佳。（ 7）選擇簡(jiǎn)單的分離方式并使分離過程產(chǎn)物損失最小。 此時(shí)優(yōu)