藥理學(xué)第28章胰島素與口服降血糖藥

1、第二十八章第二十八章 胰島素與降血糖藥胰島素與降血糖藥胰腺糖尿病的概念糖尿病的概念 (Definition) 因胰島素分泌絕對不足因胰島素分泌絕對不足和和( (或或) )胰島素生物學(xué)效應(yīng)降低胰島素生物學(xué)效應(yīng)降低引起的以碳水化合物、蛋白質(zhì)、引起的以碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂為特征的綜合征。脂肪代謝紊亂為特征的綜合征。慢性高血糖為其典型表現(xiàn)。慢性高血糖為其典型表現(xiàn)。 胰島素結(jié)構(gòu)： 型糖尿病型糖尿病 型糖尿病型糖尿病“三多一少三多一少”癥狀癥狀v 多飲多飲v 多食多食v 多尿多尿v 體重減輕體重減輕正常人正常人糖尿病人糖尿病人1 、胰島素作用不足、胰島素作用不足2 、胰島素抵抗性（、胰島素抵抗

2、性（ insulin resistance, IR） 組織（主要為肝臟、肌肉、組織（主要為肝臟、肌肉、脂肪組織）對胰島素生物脂肪組織）對胰島素生物學(xué)效應(yīng)降低或喪失，而產(chǎn)學(xué)效應(yīng)降低或喪失，而產(chǎn)生的一系列病理和臨床表生的一系列病理和臨床表現(xiàn)?，F(xiàn)。IR是是II型糖尿病的原型糖尿病的原發(fā)性起病原因發(fā)性起病原因3 、肥胖、肥胖 外周靶組織細胞胰島素受外周靶組織細胞胰島素受體數(shù)目減少體數(shù)目減少胰島素的作用 糖代謝糖代謝 來源減少，而去路增加來源減少，而去路增加 2. 脂肪代謝脂肪代謝 促進脂肪合成，抑制脂肪分解促進脂肪合成，抑制脂肪分解 3. 蛋白質(zhì)代謝蛋白質(zhì)代謝 促進蛋白質(zhì)合成、抑制蛋白質(zhì)分促進蛋白質(zhì)合

3、成、抑制蛋白質(zhì)分解解 4. 長時間作用長時間作用 胰島素就像一把鑰匙，開胰島素就像一把鑰匙，開啟葡萄糖進入細胞的大門啟葡萄糖進入細胞的大門 血糖的來源和去路血糖的來源和去路碳水化合物碳水化合物肝糖元的分解肝糖元的分解糖異生糖異生氧化供能氧化供能合成糖元合成糖元轉(zhuǎn)變?yōu)橹?、轉(zhuǎn)變?yōu)橹?、非必需氨基非必需氨基酸等酸等血糖血糖胰?島島 素素蛋白分解蛋白分解 脂肪分解脂肪分解酮體生成酮體生成酮血癥酮血癥酮酮 尿尿酸中毒酸中毒昏昏 迷迷脫水脫水體重體重( (尿氮尿氮) )口渴口渴多飲多飲高滲性利尿高滲性利尿多多 尿尿( (尿糖尿糖) )多多 食食血血 糖糖饑餓感饑餓感能量不足能量不足糖氧化糖氧化葡葡 萄

4、萄 糖糖 利利 用用胰島素缺乏時的三多一少癥狀胰島素缺乏時的三多一少癥狀腎糖閾腎糖閾胰島素的作用機制胰島素的作用機制胰島素的應(yīng)用胰島素的應(yīng)用糖尿病糖尿病經(jīng)飲食控制或口服降血糖藥物未能控制的經(jīng)飲食控制或口服降血糖藥物未能控制的NIDDMNIDDM。發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥的糖尿病。發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥的糖尿病。 酮癥酸血癥酮癥酸血癥 高滲性昏迷高滲性昏迷 乳酸酸中毒乳酸酸中毒合并重度感染、高熱、妊娠、分娩及大手術(shù)等的合并重度感染、高熱、妊娠、分娩及大手術(shù)等的糖尿病。糖尿病。經(jīng)飲食和口服降糖藥物治療無效的糖尿病。經(jīng)飲食和口服降糖藥物治療無效的糖尿病。糖尿病酮癥酸中毒糖尿病酮癥酸中毒（Diabe

5、tic Ketoacidosis Diabetic Ketoacidosis ，DKADKA）胰島素分泌量胰島素分泌量升糖激素分泌升糖激素分泌病理生理病理生理脂肪分解脂肪分解高血糖高血糖乙酰乙酰CoACoA草酰乙酸草酰乙酸 酮體酮體羥丁酸羥丁酸丙酮丙酮檸檬酸檸檬酸三羧酸循環(huán)三羧酸循環(huán)胰島素作用嚴重缺乏胰島素作用嚴重缺乏乙酰乙酸乙酰乙酸+糖尿病高血糖高滲綜合征糖尿病高血糖高滲綜合征利尿劑利尿劑口渴中樞受損口渴中樞受損 限制液體攝入限制液體攝入 脫水、低血鉀脫水、低血鉀應(yīng)激激素分泌應(yīng)激激素分泌胰島素相對不足胰島素相對不足高血糖高血糖滲透性利尿滲透性利尿血滲透壓血滲透壓乳酸酸中毒乳酸酸中毒 定義：定

6、義：體內(nèi)無氧酵解的代謝產(chǎn)物，乳酸在血中升高體內(nèi)無氧酵解的代謝產(chǎn)物，乳酸在血中升高造成的酸中毒。糖尿病患者由于各種原因?qū)г斐傻乃嶂卸?。糖尿病患者由于各種原因?qū)е碌娜樗崴嶂卸痉Q為糖尿病乳酸酸中毒致的乳酸酸中毒稱為糖尿病乳酸酸中毒誘因：誘因：糖尿病合并肝功能不全、腎功能不全、慢性糖尿病合并肝功能不全、腎功能不全、慢性心肺功能不全等缺氧性疾病心肺功能不全等缺氧性疾病糖尿病不恰當(dāng)?shù)姆帽揭译p胍者，尤其是合糖尿病不恰當(dāng)?shù)姆帽揭译p胍者，尤其是合并上述疾病時并上述疾病時糖尿病各種急性并發(fā)癥合并脫水、缺氧時糖尿病各種急性并發(fā)癥合并脫水、缺氧時2. 2. 其他其他 高鉀血癥高鉀血癥 糾正細胞內(nèi)缺鉀糾正細胞內(nèi)缺鉀

7、 葡萄糖、胰島素和氯化鉀三者合用葡萄糖、胰島素和氯化鉀三者合用（通常稱為（通常稱為GIKGIK）藥動學(xué)藥動學(xué) 口服無效，被消化酶破壞，必須注口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥射給藥 代謝快，代謝快，t1/2僅為僅為9-10分鐘，分鐘， 但作但作用可維持數(shù)小時用可維持數(shù)小時 主要在肝、腎滅活主要在肝、腎滅活 延長胰島素作用時間，制成中、長延長胰島素作用時間，制成中、長效制劑。效制劑。胰島素胰島素是如何分類的？是如何分類的？ 按照來源可分為：動物胰島素、人胰島素和人按照來源可分為：動物胰島素、人胰島素和人胰島素類似物胰島素類似物 按作用時間長短可分為：超短效胰島素、短效按作用時間長短可分為：超短

8、效胰島素、短效胰島素、中效胰島素、預(yù)混胰島素胰島素、中效胰島素、預(yù)混胰島素不良反應(yīng)不良反應(yīng)l低血糖反應(yīng)低血糖反應(yīng)l過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)l胰島素抵抗胰島素抵抗l局部反應(yīng)局部反應(yīng)治療原則治療原則型糖尿病：型糖尿?。簂普通胰島素替代療法普通胰島素替代療法l胰島素基因工程細胞替代治療，重建胰島素基因工程細胞替代治療，重建患者的胰島素分泌功能患者的胰島素分泌功能型糖尿?。盒吞悄虿。簂控制飲食控制飲食l藥物治療藥物治療一、磺酰脲類一、磺酰脲類 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 (tolbutamide) 氯磺丙脲氯磺丙脲 (chlorpropamide) 格列本脲格列本脲 (glibenclamide) 格列吡嗪格列吡嗪

9、 (glipizide) 格列齊特格列齊特 (gliclazipe) 格列喹酮格列喹酮 (gliquidone) 格列美脲格列美脲 (glimepride)第二節(jié)第二節(jié) 口服降糖藥口服降糖藥藥理作用藥理作用對正常人與胰島功能尚存的糖尿病患者對正常人與胰島功能尚存的糖尿病患者均具有降血糖作用均具有降血糖作用u刺激胰島刺激胰島 細胞細胞釋放胰島素釋放胰島素u增強胰島素與靶組織及受體的結(jié)合增強胰島素與靶組織及受體的結(jié)合能力能力u減慢肝臟對胰島素的消除減慢肝臟對胰島素的消除u促進生長抑素釋放，抑制胰高血糖促進生長抑素釋放，抑制胰高血糖素分泌素分泌氨基酸氨基酸葡萄糖葡萄糖磺酰脲類磺酰脲類-ATP-ADP

10、cAMPCa2+PCa2+磷酸化磷酸化K+K+膜電位膜電位胰島素胰島素藥動學(xué)藥動學(xué) 口服易吸收口服易吸收 飯前給藥，飯前給藥，1-2次次/d 血漿蛋白結(jié)合率高血漿蛋白結(jié)合率高 肝肝內(nèi)代謝，代謝物由內(nèi)代謝，代謝物由腎腎排出。排出。 可通過胎盤可通過胎盤磺脲類藥物的種類及特點磺脲類藥物的種類及特點臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 糖尿病糖尿病 胰島功能尚存的胰島功能尚存的型糖尿病且單用型糖尿病且單用飲食控制無效者（飲食控制無效者（ 至少有至少有30%正常正常細胞細胞） 對胰島素耐受的患者，可減少胰島對胰島素耐受的患者，可減少胰島素用量素用量不良反應(yīng)不良反應(yīng) 消化道不適：消化道不適：1-3%（第一代）（第一代） 增

11、重增重 皮膚及血液學(xué)反應(yīng)：皮膚及血液學(xué)反應(yīng)：0.1% 肝損害肝損害 較嚴重的不良反應(yīng)是較嚴重的不良反應(yīng)是持久性低血糖持久性低血糖，格列本脲最明顯，甲苯磺丁脲、格格列本脲最明顯，甲苯磺丁脲、格列美脲少見。列美脲少見。定期定期檢查檢查服藥注意事項服藥注意事項 一般在飯前服用。一般在飯前服用。 主要副作用是低血糖，老年人應(yīng)特別注意。主要副作用是低血糖，老年人應(yīng)特別注意。 服用方法：餐前服用方法：餐前30分鐘服用，每日分鐘服用，每日1-2次次 初治病人盡量不用或減少用此類藥。初治病人盡量不用或減少用此類藥。禁忌癥：禁忌癥：1. 型及胰島功能不全者型及胰島功能不全者禁用禁用2. 妊娠糖尿病或糖尿病合并妊

12、娠妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠3. 肝腎功能異常禁用肝腎功能異常禁用4. 磺胺類藥物過敏者慎用磺胺類藥物過敏者慎用基礎(chǔ)和進餐時的胰島素分泌模式基礎(chǔ)和進餐時的胰島素分泌模式1086078910 11 12123456789A.M.P.M.早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖基礎(chǔ)血糖胰島素胰島素(mu/L)(mu/L)血糖血糖(mmol/L)(mmol/L)餐后血糖餐后血糖餐時胰島素分泌餐時胰島素分泌餐時血糖調(diào)節(jié)劑餐時血糖調(diào)節(jié)劑 瑞格列奈、那格列奈瑞格列奈、那格列奈 適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：2型糖尿病型糖尿病 禁用于禁用于1型糖尿病和胰島素缺乏者型糖尿病和胰島素缺乏者 肝腎功能

13、異常者慎用肝腎功能異常者慎用 妊娠哺乳禁用妊娠哺乳禁用,合并急性并發(fā)癥禁用合并急性并發(fā)癥禁用 服用方法：餐時服用，每日服用方法：餐時服用，每日3次次 副作用：低血糖、胃腸道反應(yīng)副作用：低血糖、胃腸道反應(yīng)二二. . 雙胍類雙胍類 二甲雙胍（二甲雙胍（metforminmetformin） 對有無胰島對有無胰島細胞功能的糖尿病人細胞功能的糖尿病人均有效，均有效，對正常人則無影響對正常人則無影響。作用：作用： 減少腸道葡萄糖吸收減少腸道葡萄糖吸收 加強外周組織對葡萄糖的攝取利用加強外周組織對葡萄糖的攝取利用 增加肝細胞對葡萄糖的攝取增加肝細胞對葡萄糖的攝取 提高靶器官對胰島素的敏感性提高靶器官對胰島

14、素的敏感性 抑制胰高血糖素的釋放或抑制胰島素拮抗抑制胰高血糖素的釋放或抑制胰島素拮抗物的作用物的作用適應(yīng)癥：適應(yīng)癥： 用于輕癥，肥胖的用于輕癥，肥胖的型糖尿病型糖尿病 不刺激食欲不刺激食欲 不刺激胰島素分泌不刺激胰島素分泌 單獨應(yīng)用不引起低血糖單獨應(yīng)用不引起低血糖不良反應(yīng)不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 乳酸酸中毒（無氧酵解）乳酸酸中毒（無氧酵解） 低血糖反應(yīng)低血糖反應(yīng)三三. . 胰島素增效劑（噻唑烷二酮類）胰島素增效劑（噻唑烷二酮類） 羅格列酮、吡格列酮羅格列酮、吡格列酮增加肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性增加肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性機制與激動過氧化物酶體增殖體機制與激動過氧化物酶體增殖體-激活受體激活受體（PPAR ）有關(guān)）有關(guān)臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 產(chǎn)生胰島素抵抗的糖尿病病人產(chǎn)生胰島素抵抗的糖尿病病人型糖尿病型糖尿病 增重增重三三. . - -葡萄糖苷酶抑制劑葡萄糖苷酶抑制劑在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的酶，減慢葡萄糖吸收碳水化合物的酶，減慢葡萄糖吸收不刺激胰島素分泌，不引起低血糖不刺激胰島素分泌，不引起低血糖由于糖在腸內(nèi)滯留時間延長，導(dǎo)致細菌酵由于糖在腸內(nèi)滯留時間延長，導(dǎo)致細菌酵解產(chǎn)氣增加，出現(xiàn)解產(chǎn)氣增加，出現(xiàn)腸道多氣腸道多氣、腹痛、腹瀉、腹痛、腹瀉各類各類OHAOHA的作