新工藝中試方案模版.

1、NEXCHEM PharmaceuticalProducti on Departme nt609粗品工藝驗證方案(A1車間)AZITHROMYCIN PROCESS VALIDATION PROTOCOL編號 VALIDATION PROTOCOL : L-PVP-609-0085-11版本號(Edition No.)改變項目(changed items)00新訂起草EDITED審核 REVIEWED批準 APPROVED浙江耐司康藥業(yè)有限公司Nexchem Pharmaceutical Co., LTDNEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme nt

2、目錄INDEX目的工藝簡述二、職責四、驗證前確認五、實施驗證六、可接受標準七、附件1、附件1 驗證前設備確認2、附件2簡要工藝流程3、附件3生產記錄、分析規(guī)程列表4、附件4生產匯總表5、附件5生產偏差匯總6、附件6分析結果匯總表7、附件7生產批記錄8附件8檢驗批記錄Page 1/6NEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme nt阿奇霉素工藝驗證方案Page #/6NEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme ntPage #/6NEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme

3、nt目的Page #/6NEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme nt本方案的目的是經過小試試驗，609-3硼酸酯通過快速水解，酸降解產物少。為了提高 生產收率，提高產品質量，需要在生產上驗證硼酸酯快速水解的可行性。二、工藝簡述按正常生產工藝進行609-2還原、氯仿提取，氯仿層降溫至-2 °C，快速加入609-B的水 溶液，再加入配比量的酸，快速攪拌，快速調堿，洗滌干燥，甲化到粗品按現(xiàn)行工藝。三、職責生產部工藝員負責制定驗證批記錄，準備驗證計劃、方案及報告，負責對驗證生產的操作員工進行驗證方案及批記錄培訓。生產部負責在驗證過程中協(xié)調驗證活動

4、。車間主任負責組織驗證中的生產。生產部經理負責審核驗證方案和報告。QAQA經理負責審核驗證方案和報告。QA負責保證驗證活動符合質量體系并被正確記錄，負責驗證結束后本次驗證工作的檔 案資料整理和保管。QCQC 經理負責審核驗證方案和報告。QC負責分析規(guī)程的培訓。負責確認分析方法已經過驗證，并有完整詳細的分析方法驗證記錄。QC負責取樣和樣品的儲存，負責分析樣品并出具分析報告。工程部工程部經理負責審核驗證方案和報告。如需要提供人員幫助進行關鍵計量器具、實驗儀器的校驗。負責驗證設備的維修和校驗。校驗記錄的歸檔整理。技術部技術部經理負責審核驗證方案和報告。注冊部注冊部經理負責審核驗證方案和報告。環(huán)安部環(huán)

5、安部經理負責審核驗證方案和報告。QUQU負責審核并最終批準驗證方案和報告。四、驗證前確認在執(zhí)行本方案前應進行如下預確認：*設備確認。*分析方法確認。儀器儀表確認。操作人員培訓。簡要工藝流程圖附在附件2中。五、實施驗證在工藝驗證期間，所有生產操作均須按驗證 MBR中描述方法進行。粗品的檢驗用現(xiàn)行分 析程序進行。本次驗證周期進行3批粗品的生產。如果一個批次因為非工藝原因（如停電或設備故障）不合格。該批將被刪除同時加入另 一批。工藝確認測試程序和其他要求如下：生產操作/SOPs所有帶工藝的生產操作（MBR）必須列在附件3中。原料/中間體/中控原料、粗品的分析程序列在附件 3中。用于驗證批的原料的Ne

6、xchem批號、數(shù)量必須列在附件4中。關鍵參數(shù)的監(jiān)控工藝的中控：1還原反應的工藝控制點：(1) 、還原水解情況。水解后氯仿干燥液進行取樣檢測HPLC2、甲化反應的工藝控制點：(1) 、工藝規(guī)定時間內甲基化保溫反應情況、硼化物情況。在甲化保溫過程中增加取樣， 反應6小時、8小時、8小時后每兩小時取樣檢測 TLC(2) )甲化后二氯甲烷干燥液進行取樣檢測 HPLC(3) 、拉泡后甲醇溶解液進行取樣檢測 HPLC TLC3、各步驟的關鍵參數(shù)；(1) 還原工序中，還原反應的溫度、調酸的溫度、pH值、pH=1.0-1.5攪拌的時間。(2) 甲化工序中，甲化保溫回流狀態(tài)、甲化反應保溫結束的時間、甲化后處理

7、調酸pH值(3) 在結晶工序中，結晶加水的溫度。下表指明現(xiàn)行的關鍵參數(shù)操作范圍和驗證值。關鍵步驟關鍵參數(shù)控制范圍驗證值123還原酸解的溫度-2 C甲化酸解的溫度0 5°C后處理酸解時的 pH3.5 4.0結晶結晶加水溫度50 55 C在驗證批的生產期間監(jiān)測關鍵工藝參數(shù)。另外任何明顯的趨勢和變化必須進行分析和評估。這些數(shù)據要在每個驗證批的相關記錄在附件4中進行記錄。如果之后的成品檢驗結果符合規(guī)定，驗證值將被認為是可以接受的。另外每個關鍵參數(shù) 的變化影響需要進行評估。取樣/檢驗分析1、取609-3干燥反應液TLC檢測。方法為取609-3干燥反應液作供試品，移取供試品1m225ml容量瓶中

8、作為對照，分別取對照品、供試品各3ul、適量硼化物對照，點于 20cm 薄層板上，按粗品薄層檢測方法，展開、顯色、烘干。要求硼化物斑點小于對照液斑點。2、在甲化保溫過程中增加取樣，反應 6小時、8小時、8小時后每兩小時取樣，直到反應完全，用TLC檢測反應是否完全。方法為：取中控樣品為供試液，如過濃可取1ml加無水乙醇0.5ml搖均。另精密稱取609和609-3工作對照品各0.1g于10ml容量瓶中，用無水乙 醇溶解稀釋至刻度，為對照（1）；精密稱取609-3工作對照品0.2g于10ml容量瓶中用無水 乙醇溶解并稀釋至刻度，精密量取 1.0ml，至50ml容量瓶中用無水乙醇稀釋至刻度，為對照 液

9、（2）。精密稱取609-4硼化物0.2g于10ml容量瓶中，用無水乙醇溶解并稀釋至刻度，精 密量取5.0ml，至50ml容量瓶中，用無水乙醇稀釋至刻度，為對照液（3）。精密吸取上述溶 液各3ul分別點于同一硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-正己烷-二乙胺（10:10:2 ）為展開劑， 展開后，晾干，噴以顯色劑（鉬酸鈉2.5g，硫酸鈰1g,加10%勺硫酸溶液溶解并稀釋至100ml）， 置105C加熱數(shù)分鐘。對照液（1）中609與609-3斑點應分離；供試液中609-3雜質斑點的 顏色應淺于對照液（2）中的斑點；供試液中其他雜質斑點的顏色應淺于對照液（3）的斑點。3、 甲化二氯甲烷干燥液和拉泡后甲醇溶解

10、液檢測的HPLC方法按照EP檢測方法。最終的609粗品檢驗結果應符合609粗品質量標準。分析數(shù)據結果應在附件6中填寫。偏差匯總在執(zhí)行生產工藝驗證中的任何差異和變化在附件5中記錄。并包括這些差異的解決方法或需要進一步調查解決的方法。QC檢驗總結應在附件6中記錄所有分析結果。六、可接受標準所有關鍵工藝步驟的監(jiān)測和檢驗已經完成和批準。所有工藝步驟的工藝確認已經進行并 確保操作的一致性和有效性。*所有原料必須符合標準。*所有關鍵參數(shù)必須符合方案和批記錄中規(guī)定的要求。*最后的收率符合批記錄中規(guī)定的范圍。* 最終產品符合 Nexchem質量標準。七、附件1附件1 驗證前設備確認2附件2 簡要工藝流程3、附

11、件3 生產記錄、分析規(guī)程列表4、附件4 生產匯總表5、附件5 生產偏差匯總6、附件6 分析結果匯總表7、附件7 生產批記錄8附件8 檢驗批記錄Page 5/6NEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme nt附件1驗證前設備確認（粗品）設備位號名稱規(guī)格型號設備確認報告完成日期A1R004還原釜4000L不銹鋼A1R005還原釜4000L不銹鋼A1R006還原釜后處理釜3000L搪玻璃A1R007還原釜后處理釜3000L搪玻璃A1R051還原釜后處理釜3000L不銹鋼A1R008水洗釜2000L搪玻璃A1R013還原釜4000L不銹鋼A1R014還原釜:4

12、000L不銹鋼A1R015還原釜后處理釜3000L不銹鋼A1R016還原釜后處理釜3000L不銹鋼A1R052還原釜后處理釜3000L不銹鋼A1R017水洗釜2000L搪玻璃A1R018甲化釜2000L搪玻璃A1R019甲化釜2000L搪玻璃A1R020甲化釜2000L搪玻璃A1R021甲化釜2000L搪玻璃A1R029甲化釜后處理釜3000L搪玻璃A1R030甲化釜后處理釜3000L搪玻璃A1R031甲化釜后處理釜3000L搪玻璃A1R032甲化釜后處理釜3000L搪玻璃A1R025甲化濃縮釜1500L不銹鋼A1R026甲化濃縮釜1500L不銹鋼A1R027甲化濃縮釜1500L不銹鋼A1R0

13、28甲化濃縮釜1500L不銹鋼A1R022結晶釜1000L搪玻璃A1R023結晶釜1000L搪玻璃A1R024結晶釜1000L搪玻璃A1R034結晶釜1000L搪玻璃A1R035結晶釜1000L搪玻璃A1R036結晶釜1000L搪玻璃A1M003離心機1000MM離心機A1M013離心機1000MM離心機A1E047SZG-1000真空雙錐烘干機1000L不銹鋼A1E048SZG-1000真空雙錐烘干機1500L不銹鋼Attachme nt 1Page 3/2NEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme nt附件2簡要工藝流程609粗品工藝：Attach

14、me nt 2Page2/23NEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme nt附件3生產記錄列表文件編號版本號文件名稱L-MBR-609品驗證主批記錄分析規(guī)程列表文件編號版本號文件名稱L-AP-IN-007401609粗品分析規(guī)程L-AP-FP-002301609分析規(guī)程（現(xiàn)行版的EF）L-AP-IN-010901609重排物分析規(guī)程AP-RM-000601丙酮分析規(guī)程L-AP-RM-000301碳酸鈉分析規(guī)程L-AP-RM-007101活性炭分析規(guī)程AP-RM-001002氫氧化鈉分析規(guī)程AP-RM-002201鹽酸分析規(guī)

15、程L-AP-RM-002001甲酸分析規(guī)程AP-RM-000202甲醛分析規(guī)程AP-RM-001901硼氫化鉀分析規(guī)程AP-RM-005201609-B分析規(guī)程AP-RM-002601氯化鈉分析規(guī)程AP-RM-002101二氯甲烷分析規(guī)程AP-RM-002001三氯甲烷分析規(guī)程AP-RM-002501甲醇分析規(guī)程Attachme nt #Page 1/11NEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme nt附件4生產匯總表工序產品批號還原鹽酸的批號、數(shù)量（230kg）氫氧化鈉批 號、數(shù)量（100kg）609重排物的 批號、數(shù)量（折干 150kg）調 pH2

16、.0-2.5稀鹽酸用量調 pH5.0-5.5氫氧化鈉溶液 用量一次配制硼氫 化鉀批號、數(shù) 量（11.0 kg ）一次滴加硼氫 化鉀水溶液的 時間及保溫時 間（3h± 5min）還原保溫反應 溫度（0-5 C）二次配制硼氫 化鉀的批號、 數(shù)量（15.0kg ）二次滴加硼氫 化鉀水溶液的 時間及保溫時 間（6h± 5min）還原保溫反應 溫度（0-5 C）三氯甲烷的批 號、數(shù)量調堿PH9.0-10.0耗堿量分缸處理釜的 位號609-B 的批 號、數(shù)量（16.0 kg）氯化鈉的批 號、數(shù)量(65kg)調酸溫度(-2 C)、pH值(< 0.5 )、攪 拌時間(3min) 酸的

17、用量700L調堿pH值(9.7-10.0 )及用量記錄pH值6-7時的料液溫度碳酸鈉的批 號、數(shù)量(10-15 kg)甲 化甲醛批號、數(shù)量(32.0kg)甲酸批號、數(shù)量(24.0kg)甲基化保溫回 流狀態(tài)(回流)甲化保溫反應 時間鹽酸的批號、數(shù)量(25kg)調酸溫度(0-5 C)及 pH值(3.5-4.0 )、 酸的用量二氯甲烷的批 號、數(shù)量調溫度(10-15 C)及 pH值(9.5-10.0 )、 堿的用量一次提取二氯 甲烷的批號、 數(shù)量二次提取二氯 甲烷的批號、 數(shù)量濃縮時間第一次抽真空時間(2.5h ±10min)甲醇的批號、 數(shù)量(200L)第二次抽真空時間(2.5h

18、77;10min)結 晶甲醇的批號、數(shù)量(250L)活性炭批號、數(shù)量(0.5kg)結晶加水溫度(50-55 C)純化水用量(700L)保溫時間(10h± 5min)609粗品的干 重及收率(75.0-85.0% )Attachme nt4Page 3/3NEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme nt附件5生產偏差匯總一、偏差內容：二、調查原因：三、整改措施：四、 結論：Attachme nt5Page 1/1NEXCHEM PharmaceuticalProductio n Departme nt附件6還原水解情況（氯仿干燥液分析結果匯總）

19、批號氯仿干燥液檢測結果（HPLC甲基化保溫TLC分析結果匯總批號回流6小時取樣檢測結果回流8小時取樣檢測結果回流10小時取樣檢測結果回流12小時取樣檢測結果甲化后二氯甲烷干燥液 HPLC分析結果匯總批號二氯甲烷干燥液檢測結果（HPLC拉泡后甲醇溶解液 HPLC分析結果匯總批號甲醇溶解液檢測結果（HPLC粗品分析結果匯總控制類別檢測結果項目標準批號外觀白色或類白色結晶性粉末鑒別應與對照品主斑點位置相同水分應不得過8.0%有關物質最大單個雜質斑點應不得 4%其他單個雜質斑點應不得 2%有關物質（HPLC雜質609-3應不得1.0%609雜質B純度不低于90.0%原料分析結果匯總609重排物項目標準批號檢驗結果外觀應為白色或類白色粉末鑒別應與工作對照品主峰保 留時間一致干燥失重應不得過30.0%純度(HPLC)應不得低于80.0%硼氫化鉀項目標準一一批號檢驗結果外觀白色結晶性粉末鑒別應符合規(guī)定含量95.0-100.0%氫氧化鈉項目''''標準f批號檢驗結果外觀白色顆粒或片狀物，有光澤、允許微帶 顏色鑒別應符合規(guī)定含量96.0-101.0%碳酸鈉項目標準批號檢驗結果外觀白色細小顆粒含量&