副腫瘤性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病

1、Department of Neurology XXXXXXParaneoplastic neuromyelitis optica spectrum disorders副腫瘤性視神經(jīng)脊髓炎譜系副腫瘤性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病疾病 視神經(jīng)脊髓炎視神經(jīng)脊髓炎（Neuromyelitis optica, NMO）是一種免疫介導(dǎo)的主要累）是一種免疫介導(dǎo)的主要累及及視神經(jīng)視神經(jīng)和和脊髓脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。抗抗AQP4-IgG抗體抗體參與了參與了NMO的免疫致病機(jī)制，應(yīng)用現(xiàn)有的檢的免疫致病機(jī)制，應(yīng)用現(xiàn)有的檢測(cè)手段，約測(cè)手段，約 88%的的NMO病人血清中可檢測(cè)到抗病

2、人血清中可檢測(cè)到抗AQP4-IgG抗體抗體?？箍笰QP4-IgG抗體又被稱為抗體又被稱為NMO-IgG。MSMSNMONMO2006年年Wingerchuk修訂的修訂的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)該診斷標(biāo)準(zhǔn)要求必須具備該診斷標(biāo)準(zhǔn)要求必須具備：視神經(jīng)炎和急性脊髓炎視神經(jīng)炎和急性脊髓炎并同時(shí)滿足三項(xiàng)支持標(biāo)準(zhǔn)中的至少兩項(xiàng)：并同時(shí)滿足三項(xiàng)支持標(biāo)準(zhǔn)中的至少兩項(xiàng)： 脊髓脊髓MRI病灶病灶3個(gè)椎體節(jié)段；個(gè)椎體節(jié)段； 頭顱頭顱MRI不符合不符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn)；診斷標(biāo)準(zhǔn)； 血清血清NMO-IgG陽(yáng)性。陽(yáng)性。但臨床上有一部分視神經(jīng)炎或脊髓炎病人僅滿足部分但臨床上有一部分視神經(jīng)炎或脊髓炎病人僅滿足部分NMO的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而血

3、清抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而血清抗AQP4-IgG抗體陽(yáng)性，被歸為視神抗體陽(yáng)性，被歸為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病經(jīng)脊髓炎譜系疾病 (neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSDs) 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。ㄒ暽窠?jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSDs）主要包括主要包括 1：NMO病變限定于視神經(jīng)和脊髓：特發(fā)性單時(shí)相或復(fù)發(fā)性長(zhǎng)節(jié)段性橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis, LETM）（MRI上脊髓病灶3個(gè)椎體節(jié)段），以及復(fù)發(fā)性或同時(shí)發(fā)生的雙側(cè)視神經(jīng)炎亞洲類(lèi)型的視神經(jīng)脊髓型MS視神經(jīng)炎或LETM合并自身免疫性疾病 視

4、神經(jīng)炎或脊髓炎合并NMO特征的顱內(nèi)病灶（下丘腦，胼胝體，腦室周邊及腦干）1 Wingerchuk DM, et al. Lancet Neurol, 2007,6(9):805-815. 臨床上一部分臨床上一部分NMOSDs病人在發(fā)病之前或之后被證實(shí)患有腫瘤，被診斷為病人在發(fā)病之前或之后被證實(shí)患有腫瘤，被診斷為副副腫瘤性腫瘤性NMOSDs。我們我們這類(lèi)特殊疾病進(jìn)行這類(lèi)特殊疾病進(jìn)行了總結(jié)了總結(jié)。一、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病與腫瘤一、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病與腫瘤二、發(fā)病機(jī)制二、發(fā)病機(jī)制三、臨床特征三、臨床特征四、診斷四、診斷五、治療及預(yù)后五、治療及預(yù)后 一、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病與腫瘤一、視神經(jīng)脊髓炎譜系

5、疾病與腫瘤2004年年2008年年深入研究發(fā)現(xiàn) 部分類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞表面存在AQP4抗原表達(dá)包括：胸腺瘤乳腺癌卵巢畸胎瘤類(lèi)癌提出：抗AQP4-IgG抗體可能是一種副腫瘤性抗神經(jīng)抗體，參與了副腫瘤性NMOSDs的發(fā)病機(jī)制Lennon等在副腫瘤性亞急性多灶性神經(jīng)病病人的血清中檢測(cè)到抗AQP4-IgG抗體。Antoine等病例報(bào)道提示NMO的發(fā)病與胸腺瘤有關(guān)。Mueller等提出乳腺癌相關(guān)的LETM可能與抗AQP4-IgG抗體有關(guān)。Pittock等大樣本研究推測(cè)：部分NMOSDs病人血清中出現(xiàn)抗AQP4-IgG抗體可能是機(jī)體針對(duì)腫瘤本身的免疫應(yīng)答結(jié)果。 二、發(fā)病機(jī)制二、發(fā)病機(jī)制l副腫瘤性副腫瘤性NMO

6、SDs屬于副腫瘤神經(jīng)綜合征（屬于副腫瘤神經(jīng)綜合征（paraneoplastic neurologic syndromes, PNS）的一部分，為腫瘤的遠(yuǎn)隔并發(fā)癥之一。）的一部分，為腫瘤的遠(yuǎn)隔并發(fā)癥之一。lPNS并非由于腫瘤直接影響或轉(zhuǎn)移引起，而是由于機(jī)體針對(duì)腫瘤本并非由于腫瘤直接影響或轉(zhuǎn)移引起，而是由于機(jī)體針對(duì)腫瘤本身的免疫反應(yīng)所致。身的免疫反應(yīng)所致。 肺癌肺癌延髓最后區(qū)下丘腦后部血清抗AQP4抗體可通過(guò)血腦屏障薄弱部位進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致了血清抗AQP4抗體的產(chǎn)生，其作用靶點(diǎn)為腫瘤細(xì)胞，也可能為正常表達(dá)AQP4的神經(jīng)組織。癌組織或細(xì)胞表達(dá)AQP4 二、發(fā)病機(jī)制二、發(fā)病機(jī)制

7、抗抗AQP4-IgG抗體與抗體與AQP4結(jié)結(jié)合后，激活補(bǔ)體，通過(guò)補(bǔ)體依合后，激活補(bǔ)體，通過(guò)補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性反應(yīng)，導(dǎo)致星形賴性細(xì)胞毒性反應(yīng)，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡、膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡、髓鞘脫失。髓鞘脫失。此外，部分類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌補(bǔ)此外，部分類(lèi)型的腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌補(bǔ)體和細(xì)胞因子，如補(bǔ)體體和細(xì)胞因子，如補(bǔ)體C3、IL-6，進(jìn)一，進(jìn)一步加重細(xì)胞免疫損傷步加重細(xì)胞免疫損傷。 三、臨床特征三、臨床特征NMO發(fā)病時(shí)的平均年齡約發(fā)病時(shí)的平均年齡約39歲，但副腫瘤性歲，但副腫瘤性NMOSDs病病人的平均年齡較大，人的平均年齡較大，Pittock等報(bào)道的平均年齡約等報(bào)道的平均年齡約5

8、0歲，歲，Ontaneda等報(bào)道的平均年齡為等報(bào)道的平均年齡為49歲?；仡櫡治鏊邢嚓P(guān)歲?；仡櫡治鏊邢嚓P(guān)文獻(xiàn)，副腫瘤性文獻(xiàn)，副腫瘤性NMOSDs發(fā)病的中位數(shù)年齡為發(fā)病的中位數(shù)年齡為50歲歲。39歲歲在所報(bào)道的在所報(bào)道的30例副腫瘤性例副腫瘤性N M O S D s 病 例 中 ，病 例 中 ， 2 7 例例（90%）為女性，男女比例）為女性，男女比例為為 1：9。91 合并腫瘤的合并腫瘤的NMOSDs患者比例：患者比例：在NMOSDs病人中，Pittock等報(bào)道的腫瘤病人比例約5%，而Ontaneda等報(bào)道的比例約15%。在多發(fā)性硬化人群中，Marrie R等報(bào)道的合并腫瘤的病人比例為2.9

9、%，平均年齡歲，Stich O等報(bào)道的該比例為0.8%，均低于副腫瘤性NMOSDs的比例。5%Pittock SJ, Lennon VA. Arch Neurol, 2008,65(5):629-632.15%Ontaneda D, Fox R J. Int J Neurosci, 2014,124(7):509-511.2.9%Marrie R, et al. Mult Scler, 2008,14(8):1091-1098.0.8%Stich O, et al. Int J Neurosci, 2011,121(8):477-479.NMOSDsMS 三、臨床特征三、臨床特征乳腺癌（33%

10、）肺癌（7%）胸腺瘤（3%）胸腺癌（3%）宮頸癌（3%）單克隆丙種球蛋白?。?%）前列腺癌（3%）甲狀腺癌（3%）垂體生長(zhǎng)激素瘤（3%）卵巢畸胎瘤（3%）小腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（3%）類(lèi)癌（7%）淋巴瘤（13%）腫瘤類(lèi)型腫瘤類(lèi)型 三、臨床特征三、臨床特征腫瘤確診時(shí)間：腫瘤確診時(shí)間：在這些病人中，13例（43%）的NMOSDs癥狀發(fā)生于腫瘤診斷之前（中位數(shù)時(shí)間8月）；17例（57%）的NMOSDs癥狀在腫瘤診斷之后出現(xiàn)（中位數(shù)時(shí)間13月）。確診腫瘤確診腫瘤診斷NMOSDsTime line-180-13180-81343%57% 三、臨床特征三、臨床特征臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：與受累部位有關(guān)。病灶多分布于

11、AQP4富集的區(qū)域，如視神經(jīng)、腦干和脊髓中央管周?chē)?，主要表現(xiàn)為視神經(jīng)炎、急性脊髓炎和腦干腦炎。常見(jiàn)的臨床癥狀包括視力下降、復(fù)視、呃逆、惡心、嘔吐、吞咽困難、構(gòu)音障礙、肢體無(wú)力、感覺(jué)異常、共濟(jì)失調(diào)及膀胱或直腸功能障礙等。影像學(xué)：影像學(xué)：在所報(bào)道的30例病人中，19例（63%）被診斷為NMO；29例（97%）發(fā)生了LETM；孤立影響視神經(jīng)的病例未見(jiàn)報(bào)道。受累的視神經(jīng)在MRI上多表現(xiàn)為水腫和強(qiáng)化病灶。大腦半球較少受累。腦脊液檢查：腦脊液檢查：腦脊液白細(xì)胞數(shù)正?；蛏云?，蛋白正?；蜉p度升高，寡克隆區(qū)帶多陰性。副腫瘤性抗神經(jīng)抗體：副腫瘤性抗神經(jīng)抗體：在報(bào)道的病例里，僅2例合并有副腫瘤抗神經(jīng)抗體陽(yáng)性。其中

12、1例病人血清抗Hu（即1型抗神經(jīng)元細(xì)胞核抗體（ANNA-1）陽(yáng)性；1例抗N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體（NMDAR）抗體陽(yáng)性。 四、診斷四、診斷l(xiāng) 如視神經(jīng)炎、急性脊髓炎和腦干腦炎病人在發(fā)病前后被證實(shí)患有腫瘤，應(yīng)高度懷疑副腫瘤神經(jīng)綜合征。l 初診時(shí)，詳細(xì)的病史詢問(wèn)和體格檢查可發(fā)現(xiàn)腫瘤的跡象。l 腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)可提示潛在的腫瘤。血清副腫瘤性自身抗體有助于腫瘤的診斷，但不能預(yù)測(cè)副腫瘤神經(jīng)綜合征的發(fā)生。l血清副腫瘤性自身抗體在副腫瘤性NMOSDs病人中的出現(xiàn)率較低，僅兩例病人分別出現(xiàn)ANNA-1陽(yáng)性和抗NMDAR抗體。但所有病人血清抗AQP4-IgG抗體均陽(yáng)性。有學(xué)者認(rèn)為血清抗AQP4-IgG抗體可能

13、是一種副腫瘤性抗神經(jīng)抗體，對(duì)部分類(lèi)型的腫瘤具有診斷意義。 四、診斷四、診斷l(xiāng)綜上所述，臨床診斷為視神經(jīng)炎、急性脊髓炎和腦干腦炎、尤其是年齡綜上所述，臨床診斷為視神經(jīng)炎、急性脊髓炎和腦干腦炎、尤其是年齡大于大于50歲的病人，如在發(fā)病前后被證實(shí)患有腫瘤，血清抗歲的病人，如在發(fā)病前后被證實(shí)患有腫瘤，血清抗AQP4-IgG抗抗體陽(yáng)性，可考慮副腫瘤性體陽(yáng)性，可考慮副腫瘤性NMOSDs；l如在腫瘤組織中如在腫瘤組織中證實(shí)有證實(shí)有AQP4抗原表達(dá)，則可確診為副腫瘤性抗原表達(dá)，則可確診為副腫瘤性NMOSDs。 五、治療及預(yù)后五、治療及預(yù)后l 目前，副腫瘤性NMOSDs的治療證據(jù)僅來(lái)源于個(gè)案報(bào)道。l 主要分兩部分： 針對(duì)腫瘤的治療：如腫瘤切除、放療、化療等；針對(duì)腫瘤的治療：如腫瘤切除、放療、化療等； 針對(duì)副腫瘤性針對(duì)副腫瘤性NMOSDs的治療的治療：皮質(zhì)類(lèi)固醇是 NMOSDs性期最常用的藥物，通常應(yīng)用大劑量甲潑尼龍沖擊治療， 1g/d，連續(xù)5d，之改為