藥代動力學(xué)主要參數(shù)意義及計算ppt課件

1、藥代動力學(xué)主要參數(shù)意義及計算中國醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室中國醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)教研室劉明妍劉明妍吸收過程相關(guān)參數(shù)吸收過程相關(guān)參數(shù)nAUCn達(dá)峰時間達(dá)峰時間Tmaxn峰濃度峰濃度Cmaxn生物利用度生物利用度n吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對數(shù)量和速度n吸收相對數(shù)量用AUCn吸收速度經(jīng)過Cmax，Tmax來估算MTCMEC血藥濃度血藥濃度時間曲線下面積時間曲線下面積AUCn與吸收后進(jìn)入體循環(huán)與吸收后進(jìn)入體循環(huán)的藥量成正比的藥量成正比n反映進(jìn)入體循環(huán)藥物反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對量的相對量n血藥濃度隨時間變化血藥濃度隨時間變化的積分值的積分值A(chǔ)UC計算方法計算方法n積分法：n梯形法：00AUCCdt1002niiit

2、iCCAUCtCdtFirst Pass Elimination (First Pass Metabolism ,First Pass EffectabIHFFFFuab：經(jīng)過胃腸粘膜；：經(jīng)過胃腸粘膜；u I：腸內(nèi)避開首關(guān)效應(yīng)；：腸內(nèi)避開首關(guān)效應(yīng)；uH：肝臟內(nèi)避開首關(guān)效應(yīng)：肝臟內(nèi)避開首關(guān)效應(yīng)n口服咪達(dá)唑侖進(jìn)入腸粘膜的量是給藥量的口服咪達(dá)唑侖進(jìn)入腸粘膜的量是給藥量的100，腸道首關(guān)效應(yīng)為，腸道首關(guān)效應(yīng)為43，肝臟首關(guān)效，肝臟首關(guān)效應(yīng)為應(yīng)為44，口服咪達(dá)唑侖的生物利用度是多，口服咪達(dá)唑侖的生物利用度是多少？少？nF1001-431-44n 31.92絕對生物利用度絕對生物利用度F=口服等量藥物口服

3、等量藥物AUC 100%靜注等量藥物靜注等量藥物AUC 相對生物利用度相對生物利用度F=受試制劑受試制劑AUC 100%參比制劑參比制劑AUC所以，一種藥物假設(shè)以靜脈注射的話，它的絕對生物利用度是所以，一種藥物假設(shè)以靜脈注射的話，它的絕對生物利用度是1；而；而假設(shè)是其他的服用方式，那么絕對生物利用度普通會少于假設(shè)是其他的服用方式，那么絕對生物利用度普通會少于1。 相對生物利用度是量度某一種藥物相較同一藥物的其他處方的生物利相對生物利用度是量度某一種藥物相較同一藥物的其他處方的生物利用度，其他處方可以一種已確定的規(guī)范，或是用度，其他處方可以一種已確定的規(guī)范，或是 經(jīng)由其他方式服用。經(jīng)由其他方式服

4、用。 分布過程相關(guān)參數(shù)：分布過程相關(guān)參數(shù)：表觀分布容積表觀分布容積Vdn體內(nèi)藥物總量待平衡后，按血藥濃度計算所需的體液總?cè)莘e。nX：體內(nèi)藥物 總藥量；C：血藥濃度CXVdCX/則為分布達(dá)平衡時血漿濃度若體內(nèi)藥量為n假設(shè)體內(nèi)藥量一樣，而血藥濃度高，那么假設(shè)體內(nèi)藥量一樣，而血藥濃度高，那么Vd小小n主要分布在血漿中主要分布在血漿中n 假設(shè)體內(nèi)藥量一樣，而血藥濃度低，那么假設(shè)體內(nèi)藥量一樣，而血藥濃度低，那么Vd大大n主要分布在組織中主要分布在組織中 nVd是假想容積，不代表生理容積，但可看出是假想容積，不代表生理容積，但可看出藥物與組織結(jié)合程度。藥物與組織結(jié)合程度。60kg正常人，體液總量正常人，體

5、液總量36L(占體重的占體重的60%) ，其中血液，其中血液3.0L(占體重的占體重的5%)，細(xì)胞內(nèi)液細(xì)胞內(nèi)液24L(占體重的占體重的40%)，細(xì)胞外，細(xì)胞外液液12L(占體重的占體重的20%)n假設(shè)假設(shè)Vd3L，闡明只分布在血管中，如酚紅，闡明只分布在血管中，如酚紅n假設(shè)假設(shè)Vd36L，闡明分布在體液中，闡明分布在體液中n假設(shè)假設(shè)Vd100L，闡明與組織特殊結(jié)合，闡明與組織特殊結(jié)合100mg1L1001100/dmgVLmg L10mg1L藥物總量100mg活性炭吸附90mg藥物1001010/dmgVLmg L與組織或蛋白有特殊親和力，儲存在某組織中Vd求解法求解法n圖解外推法：圖解外推法

6、：n適用于一室模型適用于一室模型n半對數(shù)坐標(biāo)紙上半對數(shù)坐標(biāo)紙上作圖，可求得作圖，可求得k和和lgC0，藥量，藥量D 知，知，C0可得，可得，Vd值可值可以求出以求出Vd求解法求解法n面積法：n此法不受房室模型限制。000000000ktktcccAUCcdtcedtekkkCk AUC 0dXXVckAUC消除過程相關(guān)參數(shù)消除過程相關(guān)參數(shù)n半衰期半衰期n去除率去除率n消除動力學(xué)消除動力學(xué)n一級消除動力學(xué)一級消除動力學(xué)n零級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué)半衰期半衰期half-life，t1/2n通常指血漿消除半衰期。n藥物在體內(nèi)分布到達(dá)平衡后，血漿藥物濃度消除一半所需的時間。n是表達(dá)藥物在體內(nèi)消除快慢

7、的重要參數(shù)n 一級消除 零級消除1 / 2000.52CCtkk1 / 2ln20.693tkklGive 100 mg of a drug Give 100 mg of a drug l 1 half-life . 50 1 half-life . 50l 2 half-lives 25 2 half-lives 25l 3 half-lives . 12.5 3 half-lives . 12.5l 4 half-lives 6.25 4 half-lives 6.25l 5 half-lives 3.125 5 half-lives 3.125l 6 half-lives . 1.56

8、6 half-lives . 1.56l當(dāng)停頓用藥時間到達(dá)當(dāng)停頓用藥時間到達(dá)5 5個藥物的個藥物的t1/2t1/2時，藥時，藥物的血濃度物的血濃度 或體存量僅余原來的或體存量僅余原來的3%3%，可以為已根，可以為已根本全部消除。本全部消除。n經(jīng)過經(jīng)過5個半衰期，血漿中藥物根本完全從體內(nèi)個半衰期，血漿中藥物根本完全從體內(nèi)消除，這種規(guī)律不因給藥劑量、給藥途徑、消消除，這種規(guī)律不因給藥劑量、給藥途徑、消除途徑而發(fā)生改動除途徑而發(fā)生改動n多次給藥如每隔一個半衰期給藥一次，那么多次給藥如每隔一個半衰期給藥一次，那么5個半衰期后可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。個半衰期后可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。n半衰期的任何變化將反映消除器官

9、功能的變化，半衰期的任何變化將反映消除器官功能的變化，與人體的病理與人體的病理/生理形狀有關(guān)。生理形狀有關(guān)。一級動力學(xué)消除時量曲線一級動力學(xué)消除時量曲線1ktt0dCkCdtCC e tkCCt303. 2loglog0kktkCCtt693. 02lnlnln2/10二種消除方式二種消除方式n一級消除動力學(xué)特點(diǎn)：n血中藥物消除速率與血藥濃度成正比，屬定比消除n 有固定半衰期，與濃度無關(guān)n 如濃度用對數(shù)表示那么時量曲線為直線n絕大多數(shù)藥物在臨床常用劑量或略高于常用量時，都按一級動力學(xué)消除消除速率與血藥濃度無關(guān)，屬定量消除消除速率與血藥濃度無關(guān)，屬定量消除無固定半衰期無固定半衰期 血藥濃度用真數(shù)

10、表示時量曲線呈直線血藥濃度用真數(shù)表示時量曲線呈直線當(dāng)體內(nèi)藥量過大，超越機(jī)體最大消除才干時，多以零級動當(dāng)體內(nèi)藥量過大，超越機(jī)體最大消除才干時，多以零級動力學(xué)消除，當(dāng)血藥濃度降低至機(jī)體具有消除才干時，轉(zhuǎn)為按力學(xué)消除，當(dāng)血藥濃度降低至機(jī)體具有消除才干時，轉(zhuǎn)為按一級動力學(xué)消除。一級動力學(xué)消除。ktCCkdtdCkCdtdCt00 零級消除動力學(xué)特點(diǎn)零級消除動力學(xué)特點(diǎn)零級消除動力學(xué)零級消除動力學(xué) 數(shù)學(xué)表達(dá)公式數(shù)學(xué)表達(dá)公式kCkCtkCCtt0005 . 022/1kt0teCCkCdtdC1ktCCkdtdCkCdtdCt00Zero orderFirst order 總體去除率總體去除率clearan

11、ceclearance，Cl)Cl)l單位時間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被去除單位時間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被去除l單位：單位：ml/min or L/hr)ml/min or L/hr)KVCld計算公式：計算公式：總體去除率總體去除率n表示藥物消除速率的另一種方法。n指體內(nèi)諸器官在單位時間內(nèi)消除藥物的血漿容積，是肝、腎以及其他消除途徑去除率的總和dClk V0/dDDClk VAUCckHROtherClClClCl一、肝去除率一、肝去除率(Hepatic clearance,CLH )(Hepatic clearance,CLH )概念：在單位時間內(nèi)肝臟去除藥物的總量與當(dāng)概念：在單位時間

12、內(nèi)肝臟去除藥物的總量與當(dāng)時血漿藥物濃度的比值。時血漿藥物濃度的比值。CLHCLH=QH (Cin-Cout)QH (Cin-Cout)CinCinCinCinCoutCoutEHEHEHEH=Cin-CoutCin-CoutCinCin= QH QH EH EHQHQH：肝血流量：肝血流量Cin Cin ：肝入口處血藥濃度：肝入口處血藥濃度Cout Cout ：肝出口處血藥濃度：肝出口處血藥濃度EH EH ：肝攝取比：肝攝取比FH=1-EHFH : 肝生物利用度肝生物利用度Cin=CoutEH=0Cout=0EH=1CLH=0CLH= QH CLHCLH二、腎去除率二、腎去除率(Renal c

13、learance,CLR )概念：在單位時間內(nèi)腎臟去除藥物的總量與當(dāng)時血漿藥概念：在單位時間內(nèi)腎臟去除藥物的總量與當(dāng)時血漿藥物濃度的比值。物濃度的比值。CLR=CuVuCPCu 尿中藥物濃度尿中藥物濃度Vu單位時間尿量單位時間尿量血漿藥物濃度血漿藥物濃度腎小管再吸收腎小管再吸收腎小管分泌腎小管分泌腎小球濾過腎小球濾過尿排泄尿排泄CPHROtherClClClCl一級動力學(xué)消除時，恒速或多次給藥時量曲線變化：一級動力學(xué)消除時，恒速或多次給藥時量曲線變化：穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度steady state concentration, Css)steady state concentration,

14、Css)l藥物以一級動力學(xué)消除時，恒速或多次給藥將藥物以一級動力學(xué)消除時，恒速或多次給藥將使血藥濃度逐漸升高、當(dāng)給藥速度和消除速度使血藥濃度逐漸升高、當(dāng)給藥速度和消除速度達(dá)平衡時，血藥濃度穩(wěn)定在一定的程度的形狀達(dá)平衡時，血藥濃度穩(wěn)定在一定的程度的形狀，即，即CssCss。l約需約需5 5個個t1/2t1/2到達(dá)到達(dá)CssCss；l此時：此時：RE = RARE = RAl改動改動D D或或 ，CssCss都會改動，但到達(dá)都會改動，但到達(dá)CssCss的時間不變的時間不變。穩(wěn)態(tài)血藥濃度與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度maxminssssssssCCCC穩(wěn)態(tài)血濃度峰值穩(wěn)態(tài)血濃度谷值穩(wěn)

15、態(tài)血濃度均值恒速靜脈滴流時僅有平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度n達(dá)穩(wěn)態(tài)時，在一個劑量間隔時間內(nèi)，血藥濃度曲線下面積與給藥間隔的比值。ssssdRAkCVkssAUCC1/21/21.44/0.693ssdddddFDtRFDFDFDCk Vk Vk VVVtUnchanged Dose, changed dose interval Unchanged dose interval, changed doseThe time to reach steady state hasnt changed, the Css has changed. The time to reach steady stat

16、e hasnt changed, the Css has changed. ConcentrationConcentration 多次給藥的時量關(guān)系的規(guī)律總結(jié)多次給藥的時量關(guān)系的規(guī)律總結(jié)n一次用藥后，經(jīng)過一次用藥后，經(jīng)過5個個t1/2，體內(nèi)藥物根本消除。，體內(nèi)藥物根本消除。n延續(xù)多次給藥，只需用藥劑量和間隔不變，經(jīng)過該藥物延續(xù)多次給藥，只需用藥劑量和間隔不變，經(jīng)過該藥物的的5個個t1/2到達(dá)到達(dá)Css。n分次給藥時，血藥濃度有動搖，有峰值分次給藥時，血藥濃度有動搖，有峰值Cssmax，谷值，谷值Cssmin，單位時間內(nèi)的藥量不變，分割給藥次數(shù)越多，單位時間內(nèi)的藥量不變，分割給藥次數(shù)越多，動搖越

17、小，靜脈滴注無動搖。動搖越小，靜脈滴注無動搖。多次給藥的時量關(guān)系的規(guī)律總結(jié)多次給藥的時量關(guān)系的規(guī)律總結(jié)n單位時間內(nèi)給藥總量不變時，達(dá)坪值時間和用藥間隔單位時間內(nèi)給藥總量不變時，達(dá)坪值時間和用藥間隔和和/或用藥劑量或用藥劑量D無關(guān)，都是經(jīng)過無關(guān)，都是經(jīng)過5個個t1/2。n間隔不變，坪值高度與劑量成正比；間隔不變，坪值高度與劑量成正比；n不變，不變，D Css n劑量不變，坪值高度與給藥間隔成反比。劑量不變，坪值高度與給藥間隔成反比。nD不變，不變， Css ； Css 使血藥濃度立刻到達(dá)或接近使血藥濃度立刻到達(dá)或接近CssCss的初次用藥量。的初次用藥量。l如用藥間隔時間為如用藥間隔時間為t1/2 t1/2 ，那么負(fù)荷量為給藥量的倍量。，那么負(fù)荷量為給藥量的倍量。負(fù)荷量負(fù)荷量(loading dose)(loading d