脂肪肝發(fā)病機(jī)制

1、For personal use only in study and research; not for commercial use腿脂肪肝發(fā)病機(jī)制及其“二次打擊”假設(shè)蚄脂肪肝是肝臟對(duì)各種代謝異常改變產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)引起的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變形態(tài)學(xué)上的脂肪變性 (fatty degenera羃tion)、脂肪侵潤(rùn)(fatty infiltration)、脂肪儲(chǔ)積(steatosis)、脂肪沉著(fatdeposition) 及脂肪變態(tài) (fatty metamaorphcis) 等術(shù)聿語(yǔ)均含義類同。 依病因脂肪肝分為酒精性脂肪肝 (alcoholic fatty liver AFL) 和非酒精性脂肪

2、肝 (nomalcohoic fatty liver羈NAFL)兩類.前者是酒精性肝病(alcoholic liver disease , ALD)的一種類型； 后者可以是一個(gè)獨(dú)立的疫病，但更多見的還是螄全身性疾患在肝臟的一種病理過程，近年認(rèn)為它和非酒精性脂防肝炎(nonalcoholic steatohepatitis ， NASH可同視為非酒莄精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease. NAF D)或非酒精性脂肪儲(chǔ)積綜合征 (normlcoholic steatosis syndrome) 的螀一種臨床類型。脂肪肝可以主要由一種病因引起也可由多種病因

3、同時(shí)作用或 先后參與。無(wú)論是原發(fā)性或繼發(fā)性脂肪螇肝.其發(fā)生和發(fā)展與多種病理生理改變的級(jí)連反應(yīng)有j ,近來(lái)重視脂肪肝發(fā)病的某些相關(guān)因素，并提出形成級(jí)連反應(yīng)的襖二次打擊假設(shè)。蒀脂肪肝發(fā)病的相關(guān)因素羋1肝臟脂質(zhì)代謝障礙： 肝臟脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)的變化是構(gòu)成各種形式脂肪肝的基礎(chǔ), 包括肝臟攝取游離脂肪酸(FFA)增蒅加，F(xiàn)FA內(nèi)源性臺(tái)成增加、線粒體B氧化障礙和三酰甘油(TG)運(yùn)轉(zhuǎn)障礙。脂防氧 化代謝主要在線粒體內(nèi)進(jìn)行,由于羄線粒體DNA(mDN映乏組蛋白及非組蛋白的保護(hù)，缺乏修復(fù)功.易受細(xì)胞內(nèi)氧自 由基侵襲，導(dǎo)致mDNA勺堿基對(duì)缺袁失突變，從而影響肝細(xì)胞脂肪代謝和能量轉(zhuǎn)換，誘發(fā)肝損傷肝細(xì)胞內(nèi)增多的 FFA本

4、身有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，且可通過加羀強(qiáng)腫瘤壞死因子(TNF)等細(xì)胞因子的毒性引起線粒體功能不全、肝細(xì)胞變性、 壞死和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。薈2胰島索抵抗 (insulin restanceIR) ：大泡型或混合型脂肪肝病變的各種精因幾乎普遍存在 IR 發(fā)病機(jī)制 胰島素羄的主要效應(yīng)器官是肝臟、 骨骼肌和脂肪組織效應(yīng)器官對(duì)胰島素的敏感性和 (或) 反應(yīng)性降低則表現(xiàn)出 lR 。由于肝臟節(jié)和外周脂肪肌肉組織對(duì)胰島素作用的生物反應(yīng)低于最適度水平，出現(xiàn)代償性高 胰島索血癥伴多元代謝紊亂的應(yīng)激反莈應(yīng) lR 促使外周脂解和肝攝取 FFA 增加、脂氧化酶 (Lipoxygenases) 細(xì)胞色素 p450 2E1(CYP

5、2E1)和 CYP4表芇達(dá)增高及FF/的口氧化障礙；線粒體功能不全的發(fā)生加劇脂質(zhì)過氧化反應(yīng)， 導(dǎo)致 能量穩(wěn)態(tài)失調(diào)；鐵吸收增加及其蓄積削肅弱了胰島索效應(yīng)及網(wǎng)狀上皮系統(tǒng)功能；IR相關(guān)激素如瘦素作者單位：200001上 海市第二醫(yī)科大學(xué)仁濟(jì)醫(yī)院 上海市消蚃化疾病研究所基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床。 (Leptin) 、雌激素、皮質(zhì)醇、生長(zhǎng)激素、胰高 血糖素及胰島索樣生長(zhǎng)因子等相應(yīng)增高，以及細(xì)胞因子如 TNFa轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 (TGF )、干擾素(7 . IFN)及IL-8等增加，進(jìn)一步升導(dǎo)代謝和免疫功能紊亂肀3 CYP2E1和CYP4A的作用：酒精、高血糖、瘦素及 FFA等均可誘導(dǎo)CYP2E1表達(dá) 增加后者通過氧應(yīng)

6、激和脂肆質(zhì)過氧化反應(yīng)彳卜導(dǎo)線粒體功能不全及脂肪肝相關(guān)病變的發(fā)牛。在IR和多幣飽和脂肪酸儲(chǔ)積時(shí)，過氧化物酶體增殖物膃活化受體(pemxisome proliferator. activated receptor , PPARa)依賴性的CYP 4EA表達(dá)增高也參與作用，近來(lái)認(rèn)為，內(nèi)毒肄素、TNF等可通過誘導(dǎo)肝臟ppARn表達(dá)減少，引起一系列與脂質(zhì)代謝有關(guān)的蛋白 質(zhì)和酶基固的轉(zhuǎn)錄水平降低，促使脂薈肪肝的發(fā)生發(fā)展。聿4 氧應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)：氧應(yīng)激狀態(tài)系指來(lái)自分子氧的游離基或反應(yīng)性氧 化物(ROS)及其代謝物的產(chǎn)生超芃過對(duì)其防御或去毒能力。即促氧化物與抗氧化物之間的動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)。線粒體是氧應(yīng)激和R

7、O產(chǎn)生的最大來(lái)源賺RO通過傳遞1個(gè)或2個(gè)電子氧化大分子物質(zhì)，引起DNA損害、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等 氧化和再氧化損害ROS除直接造成芀肝損傷外，另一重要的發(fā)病機(jī)制是通過脂質(zhì)過氧化反應(yīng)引起。脂質(zhì)過氧化為氧 應(yīng)激增強(qiáng)后發(fā)生的RO氧化生物膜，袈RO與膜磷脂的多不飽和脂肪酸起過氧化反應(yīng)形成脂質(zhì)過氧化物(LPO) 過氧化脂質(zhì)不僅使內(nèi)源性RO增加、毒性增莃加且可抑制抗氧化等增加對(duì)外源性過氧化物毒害的敏感性。薂5免疫反應(yīng)：新抗原表達(dá)如過氧化脂質(zhì)誘致膜蛋白變異， 己醛與異常肝蛋白和酶 共價(jià)結(jié)合形成醛加臺(tái)物及 Mallo 羂ry小體具抗原性；淋巴細(xì)胞表型改變?nèi)?CD4/CD6 CD5CD和CD25/cD2增高 等；體液

8、抗體如NAFL的 IgM類抗蚇體及ALMfgA類抗體的出現(xiàn)；內(nèi)毒索及TNFa的增高等均可能參與免疫反應(yīng)介導(dǎo) 的發(fā)病機(jī)制。蒃6遺傳因素：無(wú)論是酒精性或非酒精性，都存在一定的遺傳發(fā)病因素。肥胖和 糖尿病的脂肪肝大多為可逆性 除非羃并發(fā)基底膜膠原沉著及微血管病變，遺傳因素參與致病，常見于HLA DR4、B13和B15表型者。ALD是多基因遺傳病，葿乙醇脫氫酶(Pd3H)、CYP2EI、醛脫氧酶(ALDH)均有遺傳的多型性.當(dāng)存在高活 性ADH同工酶、高活性CYP 2E1或低蒆活性ALD時(shí)，可致乙醛產(chǎn)生率增加而氧化率減低。薃二、脂肪肝發(fā)病機(jī)制的 二次打擊莄愈來(lái)愈多的證據(jù)表明，NASH!酒精性脂肪肝炎(

9、ASH)可能存在著共同的發(fā)病機(jī) 制。它們兩者常存在著胰島素抵賺抗CYP 2El表達(dá)增加、肝細(xì)胞ATP儲(chǔ)備減少，肝細(xì)胞對(duì)168 TNF-a毒性敏感性增 高，低水平內(nèi)毒素血癥、巨噬細(xì)胞活化、蒈細(xì)胞因子釋放增多及免疫反應(yīng)異常等多環(huán)節(jié)的病理生理改變。從病理上看. NASH幾乎難區(qū)別于ASH臨床流行病學(xué)薃的調(diào)查也表明，某些危齄因素對(duì)兩者都可能起致病作用。如何解釋不同病因可 產(chǎn)生相似的病理生理及組織變化，且有些薀脂肪肝患者不論其何病因，從不進(jìn)展為脂肪性肝炎和肝纖維化。近來(lái)有些作者 提出以氧應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化為軸心的“二蠆次打擊 (two hits) 假設(shè)，把包括酒精、肥胖、糖尿病、藥物及其他代謝異常等 病因

10、引起的脂肪肝病變，均納八“二次打擊”統(tǒng)芇一發(fā)病機(jī)制予以解釋。許多發(fā)病因素通過增加氧化活性和脂質(zhì)過氧化作為共同 致病途徑對(duì)肝臟實(shí)施二次打擊導(dǎo)致脂蚃肪肝發(fā)生及其后病變進(jìn)展。初次打擊 (first h ：t) 誘發(fā)脂肪肝。各種不同病因 通過氧應(yīng)激促使R0增加作為發(fā)病的基礎(chǔ)機(jī)箭線粒體是肝臟羈FFAO氧化、ATP形成及R0形成的主要部位，線粒體在氧化脂舫和其他燃料供給 大多數(shù)細(xì)胞ATP寸，快速形成ROS莁因此，線粒體又是ROST擊的首要靶子。乙醇、藥物、飲食含多不飽和脂肪酸、 細(xì)胞內(nèi)FFA增多、肝細(xì)胞CYP 2EI表達(dá)羆增加及胰島素抵抗等均通過氧應(yīng)激反應(yīng)增加 ROS勺產(chǎn)生引起氧化或再氧化的損 害。胰島素

11、抵抗因兼有脂解增加、脂舫肇酸0氧化增加、氧應(yīng)激增加、肝細(xì)胞對(duì) R0損害敏感及線粒體結(jié)構(gòu)和功能缺陷等 因素存在易經(jīng)初攻打擊發(fā)生脂肪肝。莂輕度R0增加不足以造成DNA口肝細(xì)胞損害，這與未能足夠啟動(dòng)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)， 正常細(xì)胞防御機(jī)制能與之抗衡有蝿關(guān)，此外，R0輕度增高被認(rèn)為有抗凋亡作用。多數(shù)病因引起的脂肪肝，單由氧 應(yīng)激誘致結(jié)構(gòu)和功能改變是可逆的。聿第二次打擊 (second hit) 導(dǎo)致脂肪肝發(fā)生炎癥、壞死和纖維化。脂肪肝發(fā)生后， 須經(jīng)脂質(zhì)過氧化這一生化和結(jié)構(gòu)破壞膆性反應(yīng)的打擊，才能促進(jìn)病變進(jìn)展。脂質(zhì)過氧化增加來(lái)自于持久大量的R0產(chǎn)生 除原先存在的致氧應(yīng)激增強(qiáng)的有關(guān)螃因素繼續(xù)作用外另一些新的或附

12、加因素可增加脂質(zhì)過氧化對(duì)肝臟進(jìn)行第二次 打擊，如內(nèi)毒素、鐵、許多伴R0代謝物蒁的藥物、缺血再灌注、TNF'a增多、CYP 2EI表達(dá)伴PPAR e表達(dá)減少、胰島素抵 抗持續(xù)存在、活化的炎癥細(xì)胞和血管內(nèi)螈皮細(xì)胞參與釋放R0等。LP（不僅促使R0增高，且直接損細(xì)胞膜，還可抑制抗氧 化系統(tǒng)削弱細(xì)胞防御機(jī)制。由肝芆細(xì)胞釋放的丙二醛（MDA）和壬烯（HNE）是兩個(gè)強(qiáng)毒力的脂質(zhì)過氧化物，它們與枯 否細(xì)胞及肝細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子起進(jìn)膄一步介導(dǎo)肝細(xì)胞死亡、 Mallory 小體形成、 肝星狀細(xì)胞活化和肝纖維化形成、 肝 內(nèi)炎癥細(xì)胞浸讕等改變。罿雙打擊假設(shè)強(qiáng)調(diào)了脂肪肝發(fā)病機(jī)箭中線粒體、氧應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化及

13、細(xì)胞防御 機(jī)箭改變的作用及其相互關(guān)聯(lián)的關(guān)薇系。這無(wú)疑會(huì)促進(jìn)相關(guān)分子生物學(xué)的研究，探尋與NAS及ASHft傳敏感性有關(guān)的 基因，開拓臨床防治對(duì)策的新思路。芆體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型研究表明，單純乙醇誘導(dǎo)而不附加其他額外的氧應(yīng)激來(lái)增 加脂質(zhì)過氧化，難發(fā)生炎癥和纖維化。目芁前臨床還缺乏氧應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化的可靠生化標(biāo)志物，故對(duì)疑有炎癥和纖維化 的脂肪肝患者應(yīng)進(jìn)行組織學(xué)檢查，以期提蟻供音理有效的治療。 二攻打擊 假設(shè)還處于萌芽階段，盡管提出了基本概念， 但總體理論體系仍不夠完整，有關(guān)這方面的進(jìn)展值得引起我們的重視。僅供個(gè)人用于學(xué)習(xí)、研究；不得用于商業(yè)用途For personal use only in study and research; not for commercial use.Nur f u r den pers?nlichen f u r Studien, Forschung, zmkraerziellen Zwecken verw