抗幽門螺桿菌藥物的發(fā)展與臨床應(yīng)用近況

1、抗幽門螺桿菌藥物的發(fā)展與臨床應(yīng)用近況            【關(guān)鍵詞】  幽門螺桿菌 藥物治療 胃、十二指腸炎性疾病    自從1983年澳大利亞佩思皇家醫(yī)院的Warren 和Marshall報道從胃內(nèi)成功地分離出“未鑒定的彎曲狀桿菌”（unidentified curved bacilli）后1，2，引起醫(yī)學(xué)界的廣泛興趣，它的發(fā)現(xiàn)對消化病學(xué)、特別是胃十二指腸病學(xué)的發(fā)展起到了極大作用。因此對其進(jìn)行了各方面的深入研究。人們在研究

2、這種細(xì)菌的生物學(xué)特性時，曾幾次對其易名，至1989年才正式將其命名為幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）3。    幽門螺桿菌被證明與慢性萎縮性胃炎（慢性胃炎患者Hp檢出率在80以上）4 胃、十二指腸潰瘍的發(fā)生有關(guān)。幽門螺桿菌容易定居于胃的粘膜層深部，它分泌高活性的尿毒酶，能將組織內(nèi)的尿素分解產(chǎn)生氨，進(jìn)而使胃粘膜的跨膜電位下降，粘液分泌減少，血流降低，結(jié)果使胃粘膜的防御機(jī)制遭受損害。新近報道，它與胃癌發(fā)生關(guān)系密切。在活動性炎癥或潰瘍的粘膜中，螺桿菌陽性率多達(dá)100%。另外，藥物治療Hp的根除率與患者的牙周狀況和口腔衛(wèi)生狀況有關(guān)，口腔Hp可能是

3、胃再感染的病原因素5。Hp還可通過對胃酸度和質(zhì)子泵抑制劑的抗分泌的影響而誘發(fā)或惡化胃食管反流病6。    在認(rèn)識到Hp是致病菌后，必然要對其進(jìn)行治療。1984年就有Hp抗生素藥敏試驗(yàn)的報道7。隨著研究的深入，越來越多的藥物試用于Hp感染的治療。現(xiàn)已明確就有抗生素、抑酸劑、金屬制劑及其它藥物可用于Hp感染的治療。1  抗生素類藥物    抗生素類藥物中有阿莫西林（內(nèi)酰胺類），四環(huán)素、土霉素（四環(huán)素類），紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素（大環(huán)內(nèi)酯類），慶大霉素（氨基糖苷類），阿柔比星、柔紅霉素（蒽醌類），環(huán)丙沙星、諾氟沙星（喹喏酮類）

4、，呋喃唑酮，甲硝唑、替硝唑（硝基咪唑類），克林霉素，利福平、利布汀等藥對Hp有殺菌或抑菌作用。據(jù)體外藥物敏感試驗(yàn)，Hp對青霉素類藥物最敏感；對氨基糖苷類、四環(huán)素類、頭孢菌素類、氧氟沙星、環(huán)丙沙星及利福平等高度敏感；對大環(huán)內(nèi)酯類、硝基咪唑類、呋喃類、諾氟沙星、氯霉素中度敏感8。11  阿莫西林  在體外對Hp的MIC90為0.12mg/L，胃內(nèi)pH7時，其殺菌活性顯著增加，基本無Hp耐藥性。參與構(gòu)成根除Hp的三聯(lián)、四聯(lián)方案，常見副作用為腹瀉、惡心、皮疹，青霉素過敏者禁用。1.2  四環(huán)素  有良好的抗Hp作用，基本無原發(fā)及繼發(fā)Hp耐藥性，主要參與構(gòu)成傳統(tǒng)三

5、聯(lián)療法及四聯(lián)療法。副作用較多是其主要缺點(diǎn)，如惡心、腹瀉、肝功能損害等。1.3  硝基咪唑類1.3.1  甲硝唑  有良好的抗Hp作用。其缺點(diǎn)是對Hp有原發(fā)耐藥性及由其本身誘導(dǎo)的繼發(fā)耐藥性，在發(fā)展中國家人群中，對甲硝唑耐藥的Hp菌株達(dá)50以上。我國也屬于高耐藥區(qū)。由甲硝唑本身誘導(dǎo)的Hp幾乎是100%，但與PPI或鉍劑聯(lián)用可部分地克服其原發(fā)耐藥性，降低其繼發(fā)耐藥性。甲硝唑主要參與構(gòu)成三聯(lián)療法或四聯(lián)療法。主要副作用有納差、口腔異味、惡心等。1.3.2  替硝唑  屬新一代硝基咪唑類，其抗Hp作用及對Hp的耐藥性等與甲硝唑基本相同，但有文獻(xiàn)報道其對Hp

6、的MIC90低于甲硝唑。1.4  大環(huán)內(nèi)酯類1.4.1  克拉霉素  被認(rèn)為是目前抗Hp作用最強(qiáng)的抗菌藥物，邸順祥等18認(rèn)為它是通過與細(xì)菌細(xì)胞核糖體上50S亞基結(jié)合，阻滯轉(zhuǎn)肽和易位作用，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，發(fā)揮其抗菌作用。與PPI 合用，胃內(nèi)pH值升高后，可顯著降低其對Hp的MIC90。其缺點(diǎn)是：（1）價格昂貴；（2）有原發(fā)耐藥性，約310%；（3）有繼發(fā)耐藥性；如治療失敗，高達(dá)60%。與PPI聯(lián)用可減少其原發(fā)及繼發(fā)耐藥性?？死顾貐⑴c構(gòu)成PPI為基礎(chǔ)的三聯(lián)方案。主要副作用是：腹瀉、惡心、味覺改變等。1.4.2  阿奇霉素  也屬于新一代對酸

7、穩(wěn)定的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，一次口服500mg可在胃組織及粘液中保持較高濃度，并持續(xù)超過其對Hp 的MIC90，5天以上。與其他藥物聯(lián)合用于抗Hp時，只需500mg qd×3天即可?？蓞⑴c構(gòu)成PPI三聯(lián)療法。副作用少見，對Hp的耐藥性同克拉霉素。1.4.3  羅紅霉素  新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，原發(fā)耐藥率約21%，較克拉霉素低，參與構(gòu)成的三聯(lián)療法Hp根除率約85%。但報道的文獻(xiàn)數(shù)量還不夠多。常用劑量為150300mg bid，療程710天。1.5  呋喃唑酮  原用于治療菌痢，最早在我國用于治療消化性潰瘍，發(fā)現(xiàn)經(jīng)該藥治愈的潰瘍復(fù)發(fā)率低，后來發(fā)現(xiàn)與其

8、抗Hp作用有關(guān)。其抗菌機(jī)制是干擾菌體內(nèi)氧化還原酶系統(tǒng)，使菌代謝紊亂。主要參與構(gòu)成PPI三聯(lián)方案，劑量為100mg bidtid，療程7天，主要副作用有惡心、皮疹、多發(fā)性神經(jīng)炎等。副作用與劑量呈正相關(guān)。其主要優(yōu)點(diǎn)是：價格低廉，無Hp耐藥性。1.6  喹諾酮類  該類藥在體外有良好的抗Hp活性，但在體內(nèi)效果較差。原發(fā)性喹諾酮類藥物耐藥很少見，約低于1%，然而繼發(fā)性耐藥相當(dāng)多見，有70100%的菌株迅速產(chǎn)生耐藥性，且一旦Hp對其中一種產(chǎn)生耐藥性，那么對其他喹諾酮類藥物也會產(chǎn)生交叉耐藥。    目前，很少用單一的抗生素治療Hp感染，因?yàn)镠p定居于胃粘膜

9、層之下和胃粘膜上皮細(xì)胞表面，要?dú)鏗p，抗生素必須在酸性環(huán)境中應(yīng)不失去活性，且能穿過胃粘膜層，在局部達(dá)到有效濃度。其次，在治療過程中抗生素易產(chǎn)生耐藥性，當(dāng)抗Hp的抗生素治療由于細(xì)菌耐藥而失敗時，第二次治療必須含有一種不同種類的抗生素，如果第二次治療再次失敗，則應(yīng)進(jìn)行Hp培養(yǎng)并進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)以作為抗菌藥物選擇時的參考。2  抑酸劑2.1  H2受體拮抗劑  西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等H2受體拮抗劑均被報道有抑制Hp的作用。其中雷尼替丁常與枸櫞酸鉍化合后產(chǎn)生可溶性鉍的新藥雷尼替丁枸櫞酸鉍（RBC）用于聯(lián)合用藥9，以RBC為基礎(chǔ)的Hp根除方案有效率較以PPI為基礎(chǔ)的三

10、聯(lián)方案高，且可用于Hp的二線治療。2.2  質(zhì)子泵抑制劑（PPI）  目前質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用比較廣泛，奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑等都有多篇文獻(xiàn)報道。其中泮托拉唑作為一種新型PPI，在弱酸環(huán)境下比奧美拉唑及蘭索拉唑穩(wěn)定，其生物利用度比奧美拉唑提高7倍，對胃壁細(xì)胞的選擇性更專一。且對細(xì)胞色素P450依耐性酶的抑制作用較弱，所以對通過該酶代謝的其他和用藥物的影響較小，從藥物相互作用方面考慮，泮托拉唑聯(lián)合其他藥物（從肝臟代謝的藥物）更為安全。此外，泮托拉唑聯(lián)合利布汀等可用于Hp感染的復(fù)發(fā)10。    一般認(rèn)為，抑酸藥對Hp沒有殺滅作用，這些藥物主要用于

11、聯(lián)合治療方案中，主要是通過提高了胃內(nèi)PH值發(fā)揮作用：（1）增加了抗菌藥物的活性；（2）減少抗菌藥物的降解；（3）不利于Hp的生長；（4）延緩胃的排空，使藥物的局部濃度增高11。但也有報道顯示PPI有直接的抑菌作用13。3  金屬制劑31  鉍劑  一般以枸櫞酸鉍、枸櫞酸鉍鉀的形式應(yīng)用于臨床，偶有檸檬酸鉀應(yīng)用的報道。超微結(jié)構(gòu)研究顯示，鉍沉淀于Hp周圍，并蓄積于其細(xì)胞壁下，使其脫離胃粘膜，導(dǎo)致其在攝入鉍劑2小時內(nèi)溶解12。單用鉍劑根除率約1030，需與其他藥物構(gòu)成三聯(lián)療法或四聯(lián)療法。鉍劑在腸道約2被吸收，有一定的腎毒性和腦毒性，連續(xù)用藥以2月為限，再次用藥至少間歇8周

12、。此外，鉍劑還有染黑大便等副反應(yīng)13。3.2  硫糖鋁  硫糖鋁抑制Hp在胃粘膜增值聚集，降低壁細(xì)胞敏感性及抑制胃酸分泌，加強(qiáng)胃粘膜防御作用等。亦可用于上消化道出血、消化性潰瘍、反流性食管炎、慢性胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎及放化療致胃腸道不適治療中14。4  其他類4.1  維生素C  近幾年來，出現(xiàn)了有關(guān)維生素C抑制和殺滅Hp的報道15。田元春16采用試管倍比稀釋法對維生素C進(jìn)行體外的最低抑菌濃度（MIC）測定，試驗(yàn)結(jié)果顯示：在pH7.4時，維生素C的MIC為2048g/mL，而在pH6.0和5.5的培養(yǎng)基中的MIC分別為512g/mL和128g/m

13、L，其抑菌活性較在pH7.4培養(yǎng)基中提高4和16倍，表明維生素C對Hp有抑制作用，且此抑制作用依賴于培養(yǎng)基的pH值。在pH7.4，6.0的培養(yǎng)基中維生素C的MBC分別是各自MIC的8倍，而在pH5.5的培養(yǎng)基中MBC為MIC的16倍，表明當(dāng)濃度8倍MIC時，維生素C具有殺菌作用。4.2  非甾體抗炎藥（NSAIDS）  Hp感染和NSAIDS是慢性胃炎和消化性潰瘍的兩個最重要的致病因素，對于Hp感染的病人，服用NSAIDS是加重胃粘膜損害還是保護(hù)胃粘膜文獻(xiàn)報道不一致，甚至相互矛盾。王蔚紅17等的研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)的條件下，兩種常用的NSAIDS阿司匹林和吲哚美辛可明顯抑制

14、 Hp的生長，這種抑制作用呈劑量依賴性，與培養(yǎng)基pH改變無關(guān)。400g/mL阿司匹林或100g/mL吲哚美辛體外培養(yǎng)48小時可使Hp完全溶解破壞。阿司匹林和吲哚美辛對Hp的體外MIC90分別為512g/mL和128g/mL。阿司匹林存在時，分別使100，75和75的對羥氨卞青霉素，甲硝唑及克拉霉素的MIC降低，提示阿司匹林可使Hp對上述抗生素的敏感性提高。5  植物藥    從吳茱萸中分離得6種喹諾酮類化合物，他們抗Hp生長的MIC范圍為1020，但300g/mL濃度時仍不能有效抗Hp尿素酶（注：氨芐西林的MIC為0.52g/mL）。此外，肉桂、丹參、蓼

15、藍(lán)的提取物，絞股藍(lán)總皂苷，藜蘆屬植物中3種甾體生物堿等均被報道有抗Hp活性。    此外，還有亞硝酸鹽在酸性條件下殺滅Hp，動物試驗(yàn)中可使Hp形態(tài)發(fā)生變化從而抑制其生長的報道。6  小結(jié)       抗幽門螺桿菌藥物的種類較多，其中以抗生素類中阿莫西林、大環(huán)內(nèi)酯類、硝基咪唑類，抑酸劑中PPI，金屬劑中鉍劑的應(yīng)用最多，但它們之中任意一種單獨(dú)使用都不能有效治療Hp感染，所以目前基本上都采取聯(lián)合用藥。根據(jù)所用藥物的種類不同，聯(lián)合治療方案又可分為二聯(lián)、三聯(lián)和四聯(lián)療法。二聯(lián)療法簡單，依從性好，不良反應(yīng)少，

16、但既往曾經(jīng)嘗試過的許多藥物組合的療效均不滿意，并且所報道的許多研究結(jié)果之間差異很大，所以目前已較少使用。四聯(lián)療法是抗酸劑+鉍劑+兩種抗生素，它可使Hp根除率達(dá)到96左右，但不良反應(yīng)也隨之增加，費(fèi)用也最高，所以多作為其它方案失敗后的二線治療方案。三聯(lián)療法的療效，不良反應(yīng)，費(fèi)用介于二聯(lián)和四聯(lián)之間，是目前最常用的治療方案，其藥物組合方式多為一種鉍劑或抑酸劑+抗菌藥。從20世紀(jì)80年代開始抗Hp至今，大約已出現(xiàn)了幾百種治療方案，然而在這些方案中，沒有一個可以達(dá)到100的根除率?，F(xiàn)在認(rèn)為理想的方案應(yīng)符合以下幾個條件：（1）療效好，Hp根除率達(dá)到90以上；（2）簡單，病人依從性好，療程以715天為宜；（3

17、）不良反應(yīng)發(fā)生率低；（4）耐藥性發(fā)生率低；（5）費(fèi)用低19。    【參考文獻(xiàn)】  Warren JR.Unidentified curved bacilli on gastric epilthelium in active chronic gastritisJ.Lancet，1983，2:1273.2 Marshall B.Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritisJ. Lancet， 1983，2:1273.3 Goodwin C

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