《慢性腦供血不足》

1、.CCCI概念的提出CCCI=chronic cerebral circulation insufficiency最早期是由日本醫(yī)學(xué)家在20世紀(jì)90年代提出這個(gè)概念并不斷完善的。.CCCI提出的背景CAS：是否作為疫病單元爭論較大，WHO（1989）、美國（1990）、我國（1995）相繼從疾病分類中取消了這一類型。CCCI：客觀存在，檢查方法現(xiàn)代化。 1990年日本厚生省委托“腦動(dòng)脈硬化性疾病的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)研究班”進(jìn)行研究，提出CCCI這一診斷名稱。 1991年日本第16次腦卒中學(xué)會(huì)正式將這類疾病命名為“慢性腦供血不足”。永積等研究：發(fā)現(xiàn)既往診斷為CAS的197例中，只有12例符合CCCI

2、的診斷標(biāo)準(zhǔn)。. 慢性腦供血不足（CCCI）指的是大腦整體水平的血液供應(yīng)減少（低于40-60ml/100g腦組織/每分鐘）的狀態(tài)，而非局灶性的大腦缺血 經(jīng)TCD、PET、SPECT證實(shí)有癥狀的CCCI患者，大腦皮質(zhì)各部位CBF均低于同齡正常人.CCCI的癥狀主觀上有頭暈、頭痛、頭沉的表現(xiàn)多為中老年（45歲以上）有不同程度的眼底動(dòng)脈硬化表現(xiàn)無神經(jīng)缺損定位體征的出現(xiàn)無頭顱CT/MRI異常的發(fā)現(xiàn)TCD可顯示腦動(dòng)脈狹窄或閉塞. （西安醫(yī)科大學(xué)一院 屈秋民、津金澤俊和等）研究對(duì)象：日本醫(yī)科大學(xué)患者29例，全部均有高血壓、糖尿病或高血脂等CAS的危險(xiǎn)因素。有頭昏、頭沉、頭痛、等癥狀者15例；無自覺癥狀者14

3、例。rCBF測定：同位素123放射自顯影法。CAS患者的自覺癥狀與rCBF.組別組別例數(shù)例數(shù)男性男性年齡（歲）年齡（歲）高血壓高血壓糖尿病糖尿病高脂血癥高脂血癥有癥狀組有癥狀組15156 662.762.79.99.98 86 67 7無癥狀組無癥狀組14144 464.964.97.27.26 63 35 5P P值值0.050.050.50.50.050.050.050.050.050.05兩組患者的基本情況比較.兩組患者的rCBFml/min100g腦組織.頭暈頭重眼底動(dòng)脈級(jí)神經(jīng)體征CTTCD血流量PETA組（CCCI）+ + -下降 80%下降B組（健康）- - -正常 正常正常.CC

4、CI的發(fā)病機(jī)制血管因素：如腦動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈炎、 動(dòng)脈狹窄血流動(dòng)力學(xué)因素：如體循環(huán)低血壓血液成分變化：如血液粘稠度增加（高血脂、高血糖、紅血球增多癥等）. 腦動(dòng)脈輕度狹窄：腦灌注壓下降，腦循環(huán)自動(dòng)調(diào)節(jié)，末稍血管擴(kuò)張，使CBF保持正常范圍。此時(shí)腦循環(huán)儲(chǔ)備能力下降（行負(fù)荷試驗(yàn)變化不明顯）。 腦動(dòng)脈重度狹窄：腦灌注壓下降，代償性血管擴(kuò)張仍不能改善CBF的減少，但可通過提高O2攝取率（正常腦組織僅利用O2 的40%，此時(shí)可達(dá)正常2倍以上），使腦組織的氧代謝不受影響，此時(shí)稱“貧困灌流狀態(tài)”，若血壓或輸出量減少，均可引起腦梗死，故有人稱CCCI是梗死前狀態(tài)。.實(shí)驗(yàn)1CCCI大鼠的行為學(xué)及病理改變 上海復(fù)旦大

5、學(xué)中山醫(yī)院慕足方教授吉林白求恩醫(yī)科大學(xué)一院孫莉、吳江、張昱等對(duì)大鼠進(jìn)行雙側(cè)的頸動(dòng)脈結(jié)扎因?yàn)榇笫蟮膚illis環(huán)非常豐富，所以雙側(cè)的 頸動(dòng)脈結(jié)扎大腦不會(huì)馬上梗死，但是由于雙 側(cè)的頸動(dòng)脈結(jié)扎，大腦血液供應(yīng)減少，出現(xiàn)了大腦全腦均勻的慢性腦供血不足（CCCI）大鼠出現(xiàn)了和人類非常相似的CCCI的癥狀.大鼠結(jié)扎1個(gè)月后 對(duì)大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：“迷宮實(shí)驗(yàn)”（水迷宮、等臂迷宮）發(fā)現(xiàn)大 鼠的記憶力和計(jì)算力、判斷力減退“眩暈儀實(shí)驗(yàn)”發(fā)現(xiàn)大鼠從眩暈儀中出來無 法站立“穿梭箱實(shí)驗(yàn)”發(fā)現(xiàn)大鼠的記憶力減退.大鼠結(jié)扎1個(gè)月或4個(gè)月后病理學(xué)特征皮質(zhì)萎縮（結(jié)扎1個(gè)月）白質(zhì)疏松（結(jié)扎1個(gè)月）膠質(zhì)細(xì)胞增生（結(jié)扎1個(gè)月）毛細(xì)胞血管床

6、改變（結(jié)扎1個(gè)月）海馬CA1神經(jīng)元變性、膠質(zhì)細(xì)胞活化（4個(gè)月）廣泛的神經(jīng)元變性、脫失、萎縮（4個(gè)月）.大鼠結(jié)扎3個(gè)月后腦白質(zhì)改變腦白質(zhì)損害小膠質(zhì)細(xì)胞/星形細(xì)胞增生活化少突膠質(zhì)細(xì)胞減少 可能機(jī)制：活性小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的TNF- 作用于TNFR1、caspase-2、 caspase-3 等介導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡致白質(zhì)損害.大鼠結(jié)扎3個(gè)月后生化改變額葉、海馬M型膽堿受體結(jié)合率下降單氨類遞質(zhì)改變能量代謝：代償激活.大鼠結(jié)扎1年后微觀形態(tài)改變大鼠海馬CA1區(qū)毛細(xì)血管基底膜增厚， 外膜細(xì)胞變性微循環(huán)障礙：血管狹窄、內(nèi)皮損傷、 增厚.實(shí)驗(yàn)2不同鼠齡慢性前腦缺血大鼠腦血流量測定（吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院孫莉等）1

7、、動(dòng)物模型：Wistar大鼠，1月齡及6月齡，結(jié)扎雙側(cè)頸總A.2、腦血流量變化.3、記憶功能：水迷宮試驗(yàn)所需時(shí)間.4、結(jié) 論證明局部血流量與認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)青年大鼠血流儲(chǔ)備好，代償功能強(qiáng)，可以 改善缺血預(yù)后對(duì)老年患者檢測腦血流，及時(shí)改善慢性腦 缺血，對(duì)防治VD有重要意義.實(shí)驗(yàn)3血管性癡呆小鼠行為學(xué)，病理改變及細(xì)胞凋亡的研究吉林白求恩醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 李巍、饒明俐等1、動(dòng)物模型：昆明小鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈阻斷 30min，放開線扣10min，再次阻斷30min 后，放開扣使血流再通；阻斷同時(shí)在距尾 尖處剪折放血（全血量的6%）后熱 凝止血。.2、學(xué)習(xí)記憶行為（主動(dòng)回避反應(yīng)）的測定 跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)及避暗實(shí)

8、驗(yàn)：均自成模后3天至42天，錯(cuò)誤次數(shù)增多，電擊時(shí)間延長。.3、細(xì)胞凋亡： FCM檢測額外皮層、海馬神經(jīng)細(xì)胞凋亡時(shí)程變化（百分率）TUNEL結(jié)果與FCM相似，陽性細(xì)胞于成梗后第3d達(dá)高峰。bcl-2、bax均出現(xiàn)相應(yīng)改變.4、結(jié) 論 反復(fù)缺血再灌注同樣可引起與慢性缺血相似的認(rèn)知功能及病理形態(tài)學(xué)（包括細(xì)胞凋亡）改變。.實(shí)驗(yàn)4、CCCI大鼠神經(jīng)細(xì)胞凋亡、 NF-B的變化上海瑞金醫(yī)院 陳生第 等 . SD大鼠隨機(jī)分為 假手術(shù)對(duì)照組（假手術(shù)組） 慢性缺血組（缺血組） 慢性缺血+養(yǎng)血清腦顆粒治療組（治療組） 慢性缺血+養(yǎng)血清腦顆粒預(yù)防組（預(yù)防組） 雌雄對(duì)半.動(dòng)物模型的制備 慢性腦缺血采用Watanabe的

9、方法，大鼠麻醉固定后頸正中切口，然后分別結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈的遠(yuǎn)近段，并從中間剪斷確保阻斷動(dòng)脈血流。.方法 假手術(shù)組：大鼠麻醉及手術(shù)過程與腦缺血組相同，但不結(jié)扎頸總動(dòng)脈； 治療組：慢性腦缺血模型制備后次日起14天內(nèi)每天1次灌胃給藥； 預(yù)防組：慢性腦缺血模型制備前14天每天1次灌胃給藥。養(yǎng)血清腦顆粒（4ml/Kg）。 實(shí)驗(yàn)結(jié)束后部分大鼠斷頭取腦行流式細(xì)胞儀檢測。. 方法：流式細(xì)胞術(shù) 結(jié)果大鼠額葉、海馬細(xì)胞凋亡的時(shí)程變化(%) 分組 N 額 葉 海 馬 假手術(shù)組 4 1.500.52 * 2.210.15* 缺血組 治療組 6 3.560.75 * 6.010.16*注：經(jīng)單因素方差分析，與缺血組比較

10、，*表示. NF-B檢測方法：Western blot法在海馬組織，缺血組的NF-B蛋白表達(dá)較假手術(shù)組升高162%，預(yù)防組和治療組的NF-B蛋白表達(dá)較缺血組分別降低24%和14%。. 1 2 3 4 海馬海馬NF-B蛋白結(jié)果蛋白結(jié)果.1 2 3 4皮質(zhì)皮質(zhì)NF-B蛋白結(jié)果蛋白結(jié)果.實(shí)驗(yàn)5 The Antioxdant Cerebralcare Granule Attenutes Cerebral Microcirculatory Disturbance During Ischemia-neperfusion Injury（抗氧化劑養(yǎng)血清腦顆粒對(duì)缺血再灌注損傷引起的大腦微循環(huán)障礙的改善作用）北京

11、大學(xué)醫(yī)學(xué)部天士力微循環(huán)研究中心北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 SHOCK，2009，32（2）：201-209.動(dòng)物： 蒙古沙土鼠，結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈 30min，再灌。 前囟前開3mm 3mm顱窗 術(shù)前90min灌胃給養(yǎng)血清腦顆粒 及二組。.養(yǎng)血清腦對(duì)沙土鼠腦皮層細(xì)靜脈壁白細(xì)胞黏附的影響方法：觀察前10min，將熒光標(biāo)記物羅丹明，經(jīng)股靜脈緩慢推注，用激光共聚焦顯微鏡觀察。結(jié)果：60min時(shí)，粘附于細(xì)靜脈血管壁的白細(xì)胞數(shù)（個(gè)/200um）.養(yǎng)血清腦顆粒對(duì)I/R沙土鼠細(xì)靜脈壁氧化應(yīng)激的影響方法：將熒光探針二氫若丹明（DHR）123連續(xù)滴加在腦觀察部位表面，當(dāng)氧化物與DHR相遇時(shí)，可將DHR氧化為熒光物質(zhì)

12、rhodamine123,用連接于生物顯微鏡的超敏感 攝像機(jī)觀察并記錄每個(gè)血管內(nèi)腔和血管壁的熒光。結(jié)果：60minDHR熒光強(qiáng)度.養(yǎng)血預(yù)給藥對(duì)沙土鼠腦皮層組織MDA的影響丙二醛含量（nmol/mg蛋白）.養(yǎng)血預(yù)給藥對(duì)白蛋白外漏滲出的影響方法：在基礎(chǔ)觀察前10min，將50mg/kg體重的FITC標(biāo)記的血漿白蛋白經(jīng)股靜脈緩慢推注，用波長488mn的氦氖激光束照射開顱部位，用共聚焦顯微鏡系統(tǒng)觀察細(xì)靜脈內(nèi)外FITC標(biāo)記的熒光圖像。結(jié)果：.養(yǎng)血預(yù)給藥對(duì)毛細(xì)血管開放數(shù)量的影響Sham I/R CG+I/R .養(yǎng)血預(yù)給藥對(duì)皮層微血管超微結(jié)構(gòu)的影響（透射電鏡）.預(yù)給養(yǎng)血清腦顆粒能改善血管和細(xì)胞形態(tài)（掃描電鏡

13、）A and D Sham group .B and E. I/R group.C and F.CG 0.8 g/kg I/R group.PV indicates perivsscular vacucle ;CC.cell-cell contect;SP.surlace Projaction.養(yǎng)血預(yù)給藥對(duì)沙土鼠血流量的影響（）（）（）.研究表明，腦供血不足將引起一系列病理生理改變初期： 增加氧化反應(yīng)、血管及細(xì)胞損傷、微循環(huán)障礙；長期： 皮質(zhì)萎縮皮質(zhì)萎縮是導(dǎo)致老年癡呆癥的基本的病理改變 海馬神經(jīng)元的變性 額葉、海馬M型膽堿受體結(jié)合率下降 腦白質(zhì)疏松易出現(xiàn)記憶力減退，出現(xiàn)逆行性遺忘 膠質(zhì)細(xì)胞增生

14、導(dǎo)致大腦功能下降 毛細(xì)血管床改變結(jié) 論. 腦梗死：有癥狀的CCCI 易發(fā)生 認(rèn)知功能障礙癡呆CCCI的結(jié)局.CCCI診斷標(biāo)準(zhǔn)2000版 CCCI診斷標(biāo)準(zhǔn)：（目錄） 1、頭暈、頭痛、頭沉等自覺癥狀 2、有支持腦動(dòng)脈硬化的所見 （1）伴有高血壓、眼底動(dòng)脈硬化等 （2）有時(shí)可聞及腦灌注動(dòng)脈的血管雜音 3、沒有大腦的局灶神經(jīng)體征 4、CT/MRI無血管性器質(zhì)腦改變 5、排除其他疾病導(dǎo)致的上述自覺癥狀 6、年齡原則上大于60歲（可以放寬到45歲以上） 7、腦循環(huán)確認(rèn)腦血流低下 8、DSA或TCD提示腦灌流動(dòng)動(dòng)脈有閉塞或狹窄改變 氙查血流量.檢測項(xiàng)目：1、危險(xiǎn)因素：血壓、血糖、血脂等2、腦動(dòng)脈情況：頸彩、TCD、必要時(shí) 做MRA等.CCCI的治療去除危險(xiǎn)因素：高血壓、糖尿病、脂質(zhì) 代謝異常、肥胖等調(diào)控血壓，改善循環(huán)低血壓抗血小板聚集藥：阿司匹林、氯吡格雷等改善微循環(huán)：如養(yǎng)血清腦顆粒、NBP、銀丹心 腦通、銀杏葉制劑、川芎嗪等對(duì)病變血管的干預(yù)：藥物或介入治療.例1 白，男，67歲。因10多天未視物模糊于2012-11-13門診就診。34年前有過類似癥狀，很快恢復(fù)。45年較困，頭腦不清亮。BP118/94mmHg,心律正常，心率90次/分左側(cè)同向性偏盲，四肢正常、未引出病理反射。頭MRI：右側(cè)頂枕葉梗塞（后分水嶺區(qū)為主）.頸彩提示：雙側(cè)頸部動(dòng)脈內(nèi)中膜限局性增厚