抗充血性心力衰竭藥

1、第二十一章 抗慢性心功能不全藥【導(dǎo)學(xué)】學(xué)習(xí)目的與要求：1. 掌握治療充血性心力衰竭（CHF）藥物的分類(lèi)，強(qiáng)心苷類(lèi)對(duì)心臟的作用、作用機(jī)制、中毒機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)，擴(kuò)血管藥治療CHF的機(jī)制。2. 熟悉腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥、利尿藥、受體阻斷藥治療CHF的基本作用原理與應(yīng)用。3. 了解非苷類(lèi)正性肌力藥的作用和應(yīng)用，以及中醫(yī)藥理論關(guān)于慢性心功能不全的治療。第一節(jié) 概述心功能不全（cardiac insufficiency）是心臟泵血功能降低，以致在靜息或一般體力活動(dòng)的情況下，不能有效地將靜脈回流的血液充分排出以滿(mǎn)足全身組織代謝需要的一種病理生理狀態(tài)及臨床綜合征。臨床上，根據(jù)發(fā)病急緩，

2、可將其分為急性和慢性?xún)尚?。其中，慢性心功能不全，常有顯著的靜脈血液淤積，故又稱(chēng)充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF），是一種多原因多表現(xiàn)的“超負(fù)荷心肌病”。在血流動(dòng)力學(xué)方面表現(xiàn)為心臟不能射出足量血液以滿(mǎn)足全身組織的需要。心功能受幾種生理因素的影響，如心收縮性，心率、前、后負(fù)荷及心肌氧耗量等。CHF時(shí)收縮性減弱，心率加快，前后負(fù)荷增高，氧耗量增加。CHF的病理生理學(xué)變化CHF主要的病理生理基礎(chǔ)是心排出量的不足。而心排出量不足除了心臟收縮性降低外，也可由心臟負(fù)荷加重引起。(一）心肌功能變化CHF是各種心臟疾病導(dǎo)致的心肌受損，表現(xiàn)為左心、右心或全心功能降礙。大多數(shù)

3、患者以收縮性心力衰竭為主，心肌收縮力減弱，心搏出量減少，射血分?jǐn)?shù)下降明顯，組織器官灌流不足；收縮性心力衰竭者對(duì)正性肌力藥物反應(yīng)良好。少數(shù)患者以舒張功能障礙為主，稱(chēng)舒張性心力衰竭，主要是心室的充盈異常，心室舒張受限和不協(xié)調(diào)，心室順應(yīng)性降低，心輸出量減少，心室舒張末期壓增高，體循環(huán)及（或）肺循環(huán)淤血，舒張性心力衰竭者射血分?jǐn)?shù)下降不明顯甚至可維持正常，用正性肌力藥物療效差。極少數(shù)由貧血、甲狀腺功能亢進(jìn)、動(dòng)靜脈瘺等所致的心力衰竭，心搏出量并不減少甚或增髙，表現(xiàn)為高搏出量心力衰竭，該類(lèi)患者用本章討論的治療心力衰竭的藥物難于奏效。心臟負(fù)荷加重分為：（1）后負(fù)荷（收縮期負(fù)荷）加重，即心室收縮時(shí)所需克服的排血

4、阻力增加，可見(jiàn)于主動(dòng)脈瓣、肺動(dòng)脈瓣狹窄，高血壓病肺動(dòng)脈高壓等。（2）前負(fù)荷（舒張期負(fù)荷）加重，即心室舒張時(shí)所承受的容量負(fù)荷增加，可見(jiàn)于主動(dòng)脈瓣或二尖瓣關(guān)閉不全所致的血液返流及全身性血容量增多（如甲狀腺功能亢進(jìn)、嚴(yán)重貧血、動(dòng)靜脈瘺等），使回心血量增加。心臟具有豐富的儲(chǔ)備力，能夠及時(shí)調(diào)整功能強(qiáng)度以適應(yīng)機(jī)體需要的變化。當(dāng)心臟負(fù)荷增加時(shí)，機(jī)體可通過(guò)心臟的代償性擴(kuò)張、心率加快和心肌肥大等使心排出量恢復(fù)正?；蚪咏?，以維持組織代謝的需要，此即心功能的代償期（compensatory stage）。當(dāng)心排出量的減少超過(guò)代償?shù)南薅葧r(shí)，即為失代償期（in compensatory stage）。如發(fā)生感染、過(guò)

5、度勞累、心律失常、輸血輸液過(guò)多過(guò)快、冠狀動(dòng)脈供血不足等，都可加重心臟負(fù)荷或病變，導(dǎo)致代償不全，表現(xiàn)出一系列臨床癥狀。CHF的臨床癥狀可因其發(fā)病原因不同而有差異：（1）高血壓、二尖瓣關(guān)閉不全可致左心室負(fù)荷過(guò)重，首先出現(xiàn)左心衰竭，左心室輸出量減少，左心瘀血。左心衰竭的臨床表現(xiàn)主要為肺循環(huán)瘀血的癥狀和體征，如呼吸困難、咳嗽、肺水腫等。（2）肺動(dòng)脈高壓可使右心室負(fù)荷過(guò)重，導(dǎo)致左心衰竭。右心衰竭的臨床表現(xiàn)主要為體循環(huán)瘀血的癥狀和體征，如水腫、內(nèi)臟瘀血腫大、頸靜脈怒張、嚴(yán)重發(fā)紺等。最終導(dǎo)致全心衰竭而出現(xiàn)左、右心衰竭的癥狀和體征。(二）心臟結(jié)構(gòu)變化CHF發(fā)病過(guò)程中，心肌處于長(zhǎng)期的超負(fù)荷狀態(tài)，心肌缺血、缺氧、

6、心肌細(xì)胞能量生成障礙，心肌過(guò)度牽張，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載等病理生理改變引發(fā)心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞凋亡、心肌細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）堆積，膠原量增加，膠原網(wǎng)破壞，心肌組織纖維化等形態(tài)學(xué)改變稱(chēng)重構(gòu)（remodeling），表現(xiàn)為心肌肥厚、心腔擴(kuò)大、心臟的收縮及舒張功能障礙。CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌及-腎上腺素受體信息轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的變化近年發(fā)現(xiàn)CHF時(shí)既有心調(diào)節(jié)機(jī)制的變化，也有心-腎上腺素受體信息轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的變化。表現(xiàn)如下：1交感神經(jīng)系統(tǒng)激活 這是CHF發(fā)病過(guò)程中早期的代償機(jī)制，是一種快速調(diào)節(jié)。患者交感神經(jīng)活性增高，血中去甲腎上腺素濃度升高，從而使心肌收縮性增高，心率加

7、快，血管收縮以維持血壓，這都起到代償作用。久后心肌氧耗量增加，后負(fù)荷增加，心工作加重，反使病情惡化，形成惡性循環(huán)。2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system RAAS）激活這一系統(tǒng)對(duì)循環(huán)的調(diào)節(jié)較為緩慢。CHF癥狀明顯的患者血漿腎素活性升高，血中血管緊張素（Ang）含量升高。RAAS的激活將強(qiáng)烈收縮血管，久之也將造成惡性循環(huán)。醛固酮(aldosterone)增多促進(jìn)水腫，Ang還能促進(jìn)去甲腎上腺素的釋放，加重發(fā)病過(guò)程。3精氨酸加壓素分泌增加 CHF輕癥患者血中精氨酸加壓素濃度已有升高，能促使外周血管收縮，既有利地維持血壓，又不利地惡化

8、病情，可能參與了CHF晚期的發(fā)病過(guò)程。4血液及心肌組織中內(nèi)皮素（endothelin, ET）增多 CHF時(shí)多種刺激因素如低氧、氧自由基、Ang等都能使心內(nèi)膜下心肌以自分泌、旁分泌方式產(chǎn)生內(nèi)皮素，產(chǎn)生強(qiáng)烈收縮血管作用和正性肌力作用。內(nèi)皮素還有明顯的促生長(zhǎng)作用而引起心室重構(gòu)。5其他內(nèi)源性調(diào)節(jié)的變化 心房利鈉肽（atrial natriuretic peptide, ANF）有排鈉利尿、擴(kuò)張血管、拮抗RAAS活性等作用。輕度、重度患者血中ANF含量增多，可能有緩解病情的功效。前列腺素E2、I2也是重要的內(nèi)源性血管擴(kuò)張物質(zhì)，在CHF患者血中其濃度增高，也起到緩解發(fā)病過(guò)程的作用。內(nèi)皮依賴(lài)性松弛因子（e

9、ndothelium derived relaxing factor,EDRF），即一氧化氮（nitric oxide,NO），能明顯擴(kuò)張血管。實(shí)驗(yàn)性心衰犬體內(nèi)EDRF減少。內(nèi)皮素在CHF患者體內(nèi)含量增多，可能參與血管收縮過(guò)程，但二者確切的發(fā)病學(xué)意義，尚待研究。6心細(xì)胞1-受體的密度下降CHF患者心肌細(xì)胞的1-受體由占心肌腎上腺素受體的70%80%降為50%，即1-受體下調(diào)，這是受體長(zhǎng)期與較高濃度去甲腎上腺素相接觸的結(jié)果，也是使心免受過(guò)量Ca2+負(fù)荷之害的一種保護(hù)機(jī)制。CHF時(shí)1-受體與G蛋白脫偶聯(lián)，興奮性Gs量減少，抑制性Gi量增多，同時(shí)腺苷酸環(huán)化酶活性下降，細(xì)胞內(nèi)cAMP含量減少，但G蛋白

10、和腺苷酸環(huán)化酶的變化是原發(fā)還是繼發(fā)也待研究。從上述多種調(diào)節(jié)機(jī)制和1-受體信息轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的變化來(lái)看，現(xiàn)較重視CHF發(fā)病中的神經(jīng)內(nèi)分泌因素。對(duì)于CHF的治療，除了治療原發(fā)病外，目前廣為采用的是以改善心臟功能為主的綜合治療法。治療藥物主要為強(qiáng)心苷類(lèi)，也包括非強(qiáng)心苷類(lèi)正性肌力藥及用于降低心臟負(fù)荷的藥物。正常：心衰：治療CHF藥物的分類(lèi)：根據(jù)藥物的作用及作用機(jī)制，治療CHF的藥物可分為以下幾類(lèi)：1.強(qiáng)心苷類(lèi)藥 地高辛等。2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利等。血管緊張素受體（AT1）拮抗藥：氯沙坦等。醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯。3.利尿藥 氫氯噻嗪、呋塞米等。4.-受體阻斷藥

11、美托洛爾、卡維地洛等。5.擴(kuò)血管藥 硝普鈉、硝酸異山梨酯等。6.非苷類(lèi)正性肌力藥 米力農(nóng)、維司力農(nóng)等。7.中藥類(lèi) 生脈注射液、參附注射液等。第二節(jié) 強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷（cardiac glycosides）是一類(lèi)選擇性作用于心臟，增強(qiáng)心肌收縮力的藥物，主要用于治療慢性心功能不全?！緛?lái)源及化學(xué)】強(qiáng)心苷來(lái)源于植物如紫花洋地黃和毛花洋地黃，所以又稱(chēng)洋地黃類(lèi)（digitalis）藥物。其他植物還有康毗毒毛旋花、羊角拗、夾竹桃、鈴蘭、冰涼花等。動(dòng)物藥蟾酥中也含有強(qiáng)心苷。強(qiáng)心苷有一級(jí)苷、二級(jí)苷之分，前者天然存在于植物中，提取過(guò)程中經(jīng)水解失去乙?；吞浅蔀槎?jí)苷。常用的一級(jí)苷有毛花苷丙（lanatoside C）

12、，二級(jí)苷有地高辛地高辛（digoxin）和洋地黃毒苷（digitoxin）。強(qiáng)心苷由糖和苷元（配基）結(jié)合而成。苷元由甾核與一個(gè)不飽和內(nèi)酯環(huán)構(gòu)成，糖的部分除葡萄糖外，都是稀有的糖如洋地黃毒糖等。甾核上C3、C14、C17位都有重要取代基。C3位構(gòu)型的羥基是甾核與糖相結(jié)合的位點(diǎn)，脫糖后此羥基轉(zhuǎn)為構(gòu)型，苷元即失去作用；C14必有一個(gè)構(gòu)型羥基，缺此則苷元失效；C17聯(lián)結(jié)構(gòu)型的不飽和內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)若是飽和或被打開(kāi)，就會(huì)減弱或取消苷元作用。強(qiáng)心苷加強(qiáng)心肌收縮性的作用來(lái)自苷元，苷元的結(jié)構(gòu)特征對(duì)其活性的影響至關(guān)重要。糖則能增強(qiáng)苷元的水溶性，增強(qiáng)對(duì)心肌的親和力，延長(zhǎng)其作用，一般以三糖苷作用最強(qiáng)?！舅幚碜饔谩扛鞣N強(qiáng)

13、心苷的藥理作用基本相同，只是作用的強(qiáng)弱、起效的快慢、持續(xù)的時(shí)間長(zhǎng)短有所不同。1.加強(qiáng)心肌收縮力（正性肌力作用，positive inotropic effect）在治療劑量下，強(qiáng)心苷能選擇性地作用于心臟，加強(qiáng)心肌收縮性，表現(xiàn)為心肌收縮時(shí)張力的提高和心肌縮短速率的提高。這是對(duì)心肌的直接作用，因在離體乳頭肌和體外培養(yǎng)的心肌細(xì)胞，強(qiáng)心苷也有作用。心肌收縮增加，使每搏輸出量增加；心肌縮短速率提高，使心動(dòng)周期的收縮期縮短，舒張期相對(duì)延長(zhǎng)，有利于靜脈回流和增加每搏輸出量。強(qiáng)心苷在心功能不全患者和正常人心臟都具有正性肌力作用，但只增加前者的心輸出量，而不增加后者的心輸出量。因?yàn)樵谛墓δ懿蝗幕颊撸募∈湛s力

14、減弱，心輸出量降低，導(dǎo)致交感神經(jīng)張力增強(qiáng)，外周阻力增高。強(qiáng)心苷增強(qiáng)心肌收縮力的作用反射性降低交感神經(jīng)張力，外周阻力下降，加上舒張期延長(zhǎng)，回心血量增加，終致心輸出量增加。但在正常人，強(qiáng)心苷有收縮血管提高外周阻力的作用，限制心輸出量的增加，且無(wú)更多的回心血提供來(lái)增加心輸出量。2.減慢心率（負(fù)性頻率作用，negative chronotropic effect）強(qiáng)心苷減慢心率的作用主要表現(xiàn)在心功能不全而頻率加快的病人中。心功能不全時(shí)，心搏出量減少，通過(guò)壓力感受器反射性提高交感神經(jīng)功能，興奮竇房結(jié)，引起心率加快。這是一種代償性反應(yīng)。但心率加快超過(guò)一定限度時(shí)，則舒張期過(guò)短，回心血量減少，反而限制心輸出量

15、的增加。強(qiáng)心苷加強(qiáng)心肌收縮力，增加心輸出量，前述反射減弱或消失，交感神經(jīng)張力降低，從而減慢心率。強(qiáng)心苷減慢心率的作用對(duì)心功能不全的病人是有利的，因心率減慢可延長(zhǎng)舒張期，增加靜脈回流，有利于提高心輸出量，也可使心臟得到更充分的休息和冠脈供血。3.對(duì)心肌電生理特性的影響強(qiáng)心苷對(duì)心肌電生理的影響隨用藥劑量、心肌部位、心肌狀態(tài)等情況不同而異。治療量強(qiáng)心苷增強(qiáng)心肌收縮力，反射性興奮迷走神經(jīng)，減慢房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，此作用能被阿托品所取消。中毒量強(qiáng)心苷能明顯抑制Na+-K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)失K+，最大舒張電位減弱，除極發(fā)生在較小膜電位的結(jié)果，而減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，此作用不被阿托品所取消。治療量強(qiáng)心苷通過(guò)迷走

16、神經(jīng)的作用降低竇房結(jié)和心房的自律性。迷走神經(jīng)興奮能促進(jìn)K+外流，使膜最大舒張電位負(fù)值加大，遠(yuǎn)離閾電位，因而自律性降低。中毒量強(qiáng)心苷能直接抑制浦氏纖維細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)失K+而多Na+，減少最大舒張電位負(fù)值，致自律性升高。此外，最大舒張電位負(fù)值的減少易使快鈉通道失活而慢鈣通道激活，鈣離子內(nèi)流觸發(fā)遲后除極，亦引起自律性增高。強(qiáng)心苷通過(guò)迷走神經(jīng)家看看心房肌細(xì)胞K+外流，使復(fù)極加速，有效不應(yīng)期縮短。4.對(duì)心電圖的影響治療量強(qiáng)心苷最早引起T波變化，其幅度減小，波形壓低甚至倒置，S-T段降低呈魚(yú)鉤狀，隨后還見(jiàn)P-R間期延長(zhǎng)，反映房室傳導(dǎo)減慢，Q-T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室肌ERP

17、和APD縮短。P-P間期延長(zhǎng)則是竇性頻率減慢的反映。中毒量強(qiáng)心苷會(huì)引起各種心律失常，心電圖也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)變化。5.對(duì)其他系統(tǒng)的作用對(duì)血管的作用：強(qiáng)心苷能直接收縮血管平滑肌，使動(dòng)脈壓升高，外周阻力上升，此作用與交感神經(jīng)、腎上腺及心輸出量的變化無(wú)關(guān)，但CHF患者用藥后，因交感神經(jīng)活性降低的作用超過(guò)直接收縮血管的效應(yīng)，因此血管阻力下降、心排血量及組織灌流增加、動(dòng)脈壓不變或略升。已證明強(qiáng)心苷能收縮下肢、腸系膜血管及冠狀血管等。正常人用藥后血管阻力升高約23%，局部組織血流減少。對(duì)腎臟的作用：CHF患者用強(qiáng)心苷后利尿明顯，是正性肌力作用使腎血流增加所繼發(fā)的。對(duì)正常人或非心性水腫患者也有輕度利尿作用，是抑制

18、腎小管細(xì)胞Na+-K+ -ATP酶，減少腎小管對(duì)Na+的再呼吸的結(jié)果。對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用：中毒量可興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)而引起嘔吐。嚴(yán)重中毒時(shí)還引起中樞神經(jīng)興奮癥狀，如行為失常、精神失常、譫安甚至驚厥。中毒量強(qiáng)心苷還明顯增強(qiáng)交感神經(jīng)的活性，有中樞和外周兩方面影響。這也參與了中毒量所致的心律失常的發(fā)病過(guò)程。強(qiáng)心苷還能降低CHF患者血漿腎素活性，進(jìn)而減少血管緊張素II及醛同酮含量，對(duì)心功不全時(shí)過(guò)度激活的RAAS產(chǎn)生拮抗作用。【正性肌力作用機(jī)制】三方面因素決定著心肌收縮過(guò)程，它們是收縮蛋白及其調(diào)節(jié)蛋白；物質(zhì)化謝與能量供應(yīng)；興奮-收縮偶聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)Ca2+。已證明強(qiáng)心苷對(duì)前二方面并無(wú)直

19、接影響，卻能增加興奮時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量，并認(rèn)為這是強(qiáng)心苷正性肌力作用的基本機(jī)制。從原發(fā)作用部位的亞細(xì)胞或分子結(jié)構(gòu)看，強(qiáng)心苷只與細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶相結(jié)合并抑制之。已認(rèn)為Na+-K+-ATP酶就是強(qiáng)心苷的受體，它是一個(gè)二聚體，由和亞單位組成。亞單位是催化亞單位，貫穿膜內(nèi)外兩側(cè)，分子量112000D，約含1021個(gè)氨基酸殘基。亞單位是一糖蛋白，分子量約35 000D，可能與亞單位的穩(wěn)定性有關(guān)。現(xiàn)知亞單位有8個(gè)疏水性跨膜-螺旋段，H1H8，分屬于N端和C端1/3，所余中央1/3則折疊成巨大的胞溶部結(jié)構(gòu)域，其中包含ATP結(jié)合水解部位501位賴(lài)氨酸，ATP水解成的磷酸則結(jié)合于369位天冬氨

20、酸。強(qiáng)心苷與酶的結(jié)合位點(diǎn)，曾認(rèn)為在N端H1-H2間的胞外袢上，但未能最后確定，僅知此胞外袢能影響結(jié)合過(guò)程中的構(gòu)象變化，使酶活性下降。體內(nèi)條件下，治療量強(qiáng)心苷抑制Na+-K+-ATP酶活性約20%，使鈉泵失靈，結(jié)果是細(xì)胞內(nèi)Na+量增多，K+量減少。胞內(nèi)Na+量增多后，再通過(guò)Na+-Ca2+雙向交換機(jī)制，或使Na+內(nèi)流減少，Ca2+外流減少，或使Na+外流增加，Ca2+內(nèi)流增加。對(duì)Ca2+而言，結(jié)果是細(xì)胞內(nèi)Ca2+量增加，肌漿網(wǎng)攝取Ca2+也增加，儲(chǔ)存增多。另也證實(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+少量增加時(shí)，還能增強(qiáng)Ca2+離子流，使每一動(dòng)作電位2相內(nèi)流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使肌漿網(wǎng)釋放出Ca2+，即“

21、以鈣釋鈣”的過(guò)程。這樣，在強(qiáng)心苷作用下，心肌細(xì)胞內(nèi)可利用的Ca2+量增加，使收縮加強(qiáng)。在多種條件下，強(qiáng)心苷的正性肌力與Na+-K+-ATP酶的抑制之間顯示了平行關(guān)系：如細(xì)胞內(nèi)Na+增加，能使兩種作用的發(fā)生速率都加快；細(xì)胞外K+增加則降低兩作用的發(fā)生速率；減少細(xì)胞外K+使兩種作用都能延長(zhǎng)；另見(jiàn)強(qiáng)心苷對(duì)不同種類(lèi)動(dòng)物的這兩種作用在強(qiáng)度上也有差異，然二種作用的差異也是相符的。這些平行關(guān)系為上述作用機(jī)制提供了有力氣的支持。中毒量強(qiáng)心苷嚴(yán)重抑制Na+-K+-ATP酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+大量增加，也使細(xì)胞內(nèi)K+量明顯減少，后者導(dǎo)致心細(xì)胞自律性增高，傳導(dǎo)減慢，容易引起心律失常?！倔w內(nèi)過(guò)程】常用的地高辛和

22、洋地黃毒苷的作用性質(zhì)基本相同，但因藥代動(dòng)力學(xué)性狀有別，使作用程度上有快慢、久暫之分。洋地黃毒苷僅在C14位有一極性基團(tuán)羥基，其極性低而脂溶性高，所以口服吸收率較高，原形經(jīng)腎排泄較少。地高辛在C12、C14位各有一羥基，極性略高，所以口服吸收率略差，原形經(jīng)腎排泄略多。1吸收洋地黃毒苷口服吸收穩(wěn)定完全，其生物利用度高達(dá)100%，地高辛生物利用度約60%80%，個(gè)體差異顯著。不同片劑產(chǎn)品的吸收率差異更大，變動(dòng)在20%80%之間，這與地高辛原料顆粒大小有關(guān)。顆粒小溶出度高，吸收率高，反之則低。經(jīng)改進(jìn)制備工藝中顆粒體積后，其生物利用度已經(jīng)提高，差異縮小，中國(guó)藥典規(guī)定地高辛片劑一小時(shí)的溶出度不得低于65%

23、。強(qiáng)心苷口服吸收后，部分經(jīng)肝與膽管排入腸道而被再吸收，形成肝腸循環(huán)。洋地黃毒苷肝腸循環(huán)較多，與其作用持久有一定關(guān)系。2分布強(qiáng)心苷進(jìn)入血液后可與血漿蛋白發(fā)生可逆性結(jié)合而分布全身。洋地黃毒苷結(jié)合較多，在腎、心、骨骼肌與血清中的濃度比為8.7：5.4：2.9：1。地高辛結(jié)合較少，分布于各組織中，以腎內(nèi)濃度最高，心、骨骼肌中次之。3代謝轉(zhuǎn)化泮地黃毒苷脂溶性較高，易進(jìn)入肝細(xì)胞，代謝較多。它可經(jīng)P450氧化脫糖成甙元，再在C3位轉(zhuǎn)為構(gòu)型而失效；部分在C12位被羥基化轉(zhuǎn)化成地高辛仍屬有效，在人體中此轉(zhuǎn)化約占總代謝量的8%；又有部分甙元的不飽和內(nèi)酯環(huán)被氫化成飽和環(huán)而降低效應(yīng)；代謝產(chǎn)物最終與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合

24、而經(jīng)腎排泄。地高辛的代謝轉(zhuǎn)化較少，主要被氫化成二氫地高辛，繼而再被脫糖，內(nèi)酯環(huán)氫化，與葡萄糖醛酸結(jié)合而經(jīng)腎外排。二氫地高辛的生成有賴(lài)于腸道細(xì)菌Eubact.lentum的存在，紅霉素、四環(huán)素等能抑制腸菌，減少二氫地高辛的生成，具有提高地高辛血藥濃度的效應(yīng)。4排泄洋地黃毒苷排泄緩慢，是它作用持久的主要原因。它的代謝產(chǎn)物多數(shù)經(jīng)腎，少量經(jīng)腸道排出。少量原形物也經(jīng)腎排泄。地高辛經(jīng)腎小球過(guò)濾，部分也經(jīng)腎小管分泌排出，每日可排出體內(nèi)量的1/3。5影響藥代動(dòng)力學(xué)的因素強(qiáng)心苷的小兒用量，按體重計(jì)，較成人高。地高辛維持量2歲以下兒童為0.0150.02mg/kg，2歲以上為0.010.015mg/kg，因兒童排

25、泄較多，血漿蛋白結(jié)合率較低，分布容積較大。老年人用量以少于成年人20%30%為宜。地高辛維持量為0.1250.2mg，因老年人腎排泄少，分布容積小，血濃較高。兩種強(qiáng)心苷的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與用量洋地黃毒苷地高辛洋地黃毒苷地高辛口服吸收%901006085給藥法口服口服蛋白結(jié)合%9725作用開(kāi)始（h）212肝腸循環(huán)%267達(dá)峰濃度（h）81248原形腎排泄%106090毒性消失（d）3712代謝轉(zhuǎn)化%7020作用完全消失23周36天分布容積（L/kg）0.65.18.1全效量（mg）0.81.20.751.25消除半衰期57天36h維持量（mg）0.050.30.1250.5治療血漿濃度（ng/ml

26、）10350.52.0肝疾患嚴(yán)重時(shí)會(huì)影響藥的代謝和血漿蛋白結(jié)合率。但一般肝病時(shí)，洋地黃毒苷的消除并未減慢反而加快。因此時(shí)血漿蛋白減少，游離強(qiáng)心苷增多反多被代謝。腎疾病時(shí)，地高辛排泄減少，其用量應(yīng)根據(jù)肌酐清除率計(jì)算。洋地黃毒苷的消除則與腎功能無(wú)明顯關(guān)系。毒毛花苷K（strophantin K）含較多羥基，極性高，口服吸收僅5%，作靜脈注射用。幾無(wú)代謝，以原形經(jīng)腎排泄。半衰期約19h，是短效藥，現(xiàn)已少用。【臨床應(yīng)用】1. 慢性心功能不全在過(guò)去幾十年對(duì)心力衰竭的治療中，強(qiáng)心苷加利尿藥幾乎用于每一位心力衰竭的病人，但隨著對(duì)心力衰竭病理生理認(rèn)識(shí)的不斷加深及對(duì)ACE抑制藥、受體阻斷藥臨床療效的肯定，強(qiáng)心苷

27、現(xiàn)多用于以收縮功能障礙為主，對(duì)利尿藥、ACE抑制藥、受體阻斷藥療效欠佳者。強(qiáng)心苷由于增強(qiáng)心肌收縮性，使心輸出量增加，從而改善動(dòng)脈系統(tǒng)供血癥狀；由于心排空完全，舒張期延長(zhǎng)，使回心血量增多，靜脈壓下降，從而解除靜脈系統(tǒng)瘀血癥狀。強(qiáng)心苷對(duì)不同原因引起的心功能不全都有一定療效，但療效可因情況不同而異。（1） 對(duì)心瓣膜病、先天性心臟病、動(dòng)脈硬化及高血壓引起的心力衰竭效果良好，對(duì)伴有心房顫動(dòng)或心室率過(guò)快者療效更好。（2） 對(duì)繼發(fā)于甲狀腺功能亢進(jìn)、重癥貧血及維生素B1缺乏等疾病的心功能不全，療效較差，因心肌能量代謝障礙。（3） 對(duì)肺源性心臟病、嚴(yán)重心肌損傷或活動(dòng)性心肌炎（如風(fēng)濕活動(dòng)期）等，療效不佳。因此時(shí)心

28、肌缺氧，能量產(chǎn)生障礙，且缺氧又使血中兒茶酚胺增多和細(xì)胞進(jìn)一步缺鉀，這些因素都易引起強(qiáng)心苷中毒。（4） 對(duì)伴有機(jī)械性阻塞的心功能不全，如狹窄性心包炎、嚴(yán)重二尖瓣狹窄等療效不佳或無(wú)效，因心室舒張和充盈受阻。（5） 對(duì)急性心力衰竭或伴有肺水腫的病人，宜選用作用迅速的毒毛旋花苷K或去乙酰毛花苷丙靜脈注射。待病情穩(wěn)定后改用口服強(qiáng)心苷維持。（6） 但對(duì)擴(kuò)張性心肌病，心肌肥厚、舒張性心力衰竭者不應(yīng)選用強(qiáng)心苷，而應(yīng)首選受體阻斷藥、ACE抑制藥。2強(qiáng)心苷對(duì)CHF的治療價(jià)值近年有大規(guī)模、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的臨床研究證實(shí)地高辛確能緩解或消除癥狀，改善血流動(dòng)力學(xué)變化，提高運(yùn)動(dòng)耐力，加強(qiáng)左心室功能，效果可靠，但未能降低病

29、死率。對(duì)竇性節(jié)律的中、輕度CHF患者，現(xiàn)已肯定地高辛能增加射血分?jǐn)?shù)，改善左心室功能，防止病情惡化?，F(xiàn)認(rèn)為對(duì)有癥狀的心室收縮功能不全的CHF患者，地高辛療效明確，仍是常用藥物。地高辛合用利尿藥是CHF的基礎(chǔ)用藥。與其他治療CHF的藥物相比，強(qiáng)心苷有以下優(yōu)點(diǎn)：它應(yīng)用方便，每日口服一次即可；長(zhǎng)期久用療效不減；一般有效劑量毒副反應(yīng)并不嚴(yán)重。強(qiáng)心苷的主要缺點(diǎn)是沒(méi)有正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙。3.某些心律失常（1） 心房纖顫：即心房肌發(fā)生細(xì)弱而不規(guī)則纖維顫動(dòng)，每分鐘可達(dá)400-600次。其主要危險(xiǎn)在于心房過(guò)多的沖動(dòng)傳到心室，引起心室率過(guò)快，妨礙心室泵血功能，導(dǎo)致嚴(yán)重循環(huán)障礙。強(qiáng)心苷減慢房室傳導(dǎo)的作

30、用，阻止過(guò)多沖動(dòng)傳到心室，從而減慢心室率，改善心室泵血功能，但對(duì)多數(shù)病人并不能消除房顫。（2） 心房撲動(dòng)：系快速而規(guī)則的心房異位節(jié)律，每分鐘250300次。頻率雖比房顫少，但較易傳入心室，引起難控制的心室率加快。強(qiáng)心苷能縮短心房不應(yīng)期，使撲動(dòng)變?yōu)轭潉?dòng)。強(qiáng)心苷在心房顫動(dòng)者較易控制心室率。部分病人在轉(zhuǎn)為心房纖顫后停用強(qiáng)心苷可恢復(fù)竇性節(jié)律，因?yàn)橥Ｓ昧藦?qiáng)心苷，相當(dāng)于取消了縮短不應(yīng)期的作用，即延長(zhǎng)了不應(yīng)期，從而終止折返，使房顫停止。（3） 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速：強(qiáng)心苷通過(guò)增強(qiáng)迷走神經(jīng)興奮性，降低心房自律細(xì)胞的自律性來(lái)終止室上性心動(dòng)過(guò)速。但強(qiáng)心苷本身引起的室上性心動(dòng)過(guò)速當(dāng)屬禁忌。對(duì)室性心動(dòng)過(guò)速不宜用強(qiáng)心苷

31、，因可引起心室纖顫?！静涣挤磻?yīng)及其防治】強(qiáng)心苷的安全范圍小，一般治療量已接近中毒量的60%。且對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性個(gè)體差異較大，影響因素多，如低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺血、缺氧、腎功能不全、酸血癥及合并用藥不當(dāng)?shù)榷伎烧T發(fā)或加重強(qiáng)心苷中毒。以往用量偏高，中毒發(fā)生率接近20%，現(xiàn)用量減少，又常采用逐日給恒量地高辛法，故中毒率明顯下降，已低于12%。中毒癥狀與心功能不全的癥狀容易混淆，給中毒的鑒別增加了難度。為了保持用藥的安全性，應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)血藥濃度，做到劑量個(gè)體化。地高辛血濃度超過(guò)了3ng/ml，洋地黃毒苷超過(guò)了45ng/ml，可確認(rèn)為中毒。1. 毒性反應(yīng)（1） 胃腸道反應(yīng)：為較常見(jiàn)的早期反應(yīng)，可表現(xiàn)

32、為食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉。這是強(qiáng)心苷興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)的結(jié)果，應(yīng)注意與用藥量不足、疾病未得控制所致的反應(yīng)相區(qū)分。劇烈嘔吐可因失鉀而促進(jìn)中毒。（2） 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：可有眩暈、頭痛、疲倦、失眠、譫妄等；還有視覺(jué)障礙（該特征可作為強(qiáng)心苷停藥的指征之一），如黃視、綠視、視物模糊等，這可能與強(qiáng)心苷在視網(wǎng)膜分布較多有關(guān)。（3） 心臟反應(yīng)：這是強(qiáng)心苷最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，幾乎臨床所見(jiàn)的各種心律失常都有可能出現(xiàn)，常包含以下幾種類(lèi)型： 快速型心律失常：可有室性早搏（強(qiáng)心苷的又一停藥指征）、二聯(lián)律、三聯(lián)律以及由異位節(jié)律點(diǎn)自律性增高所致的房性、房室結(jié)性或室性心動(dòng)過(guò)速，甚至發(fā)展為室顫。其中室性早搏出現(xiàn)最早、最

33、多，約占心臟毒性反應(yīng)的1/3。室性心動(dòng)過(guò)速最為嚴(yán)重，應(yīng)立即停藥并搶救，以免發(fā)展為致命的室顫。強(qiáng)心苷引起快速型心律失常的機(jī)制除因Na+-K+-ATP酶被高度抑制外，也與強(qiáng)心苷引起的滯后除極有關(guān)。據(jù)此，近來(lái)有人主張應(yīng)用Ca2+通道阻滯藥治療由強(qiáng)心苷中毒所引起的快速型心律失常。 房室傳導(dǎo)阻滯：引起不同程度的傳導(dǎo)阻滯，嚴(yán)重者可出現(xiàn)完全阻滯。 竇性心動(dòng)過(guò)緩：可降低竇房結(jié)自律性，引起竇性心動(dòng)過(guò)緩，但竇性停搏少見(jiàn)。有時(shí)心率減慢至60次/min以下，應(yīng)作為停藥指征之一。氯化鉀是治療由強(qiáng)心苷中毒所致的快速型心律失常的有效藥物。鉀離子能與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶，減少?gòu)?qiáng)心苷與酶的結(jié)合，從而減

34、輕或阻止毒性的發(fā)生和發(fā)展。鉀與心肌的結(jié)合比強(qiáng)心苷與心肌的結(jié)合疏松，強(qiáng)心苷中毒后補(bǔ)鉀只能阻止強(qiáng)心苷繼續(xù)與心肌細(xì)胞的結(jié)合，而不能將已與心肌細(xì)胞結(jié)合的強(qiáng)心苷置換出來(lái)，故防止低血鉀比治療補(bǔ)鉀更重要。補(bǔ)鉀時(shí)不可過(guò)量，同時(shí)還要注意病人的腎功能情況，以防止高血鉀的發(fā)生，對(duì)并發(fā)傳導(dǎo)阻滯的強(qiáng)心苷中毒不能補(bǔ)鉀鹽，否則可致心臟停搏。對(duì)心律失常嚴(yán)重者還應(yīng)使用苯妥英鈉。強(qiáng)心苷引起的心臟毒性主要與Na+-K+-ATP酶的高度抑制和隨之的細(xì)胞嚴(yán)重失鉀相關(guān)。苯妥英鈉不僅有抗心律失常作用，還能與強(qiáng)心苷克爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶，恢復(fù)該酶的活性，因而有解毒效應(yīng)。2. 中毒的防治 首先應(yīng)注意誘發(fā)或加重中毒的因素，預(yù)防中毒的發(fā)生。還

35、要警惕中毒先兆，當(dāng)出現(xiàn)一定次數(shù)的室性早搏、竇性心動(dòng)過(guò)緩（低于60次/min）及視覺(jué)異常等，都應(yīng)及時(shí)減量或停用強(qiáng)心苷和排鉀利尿藥。如能監(jiān)測(cè)血藥濃度則更有利于預(yù)防中毒的發(fā)生?？焖傩孕穆墒С?，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)鉀。K+能與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)心肌細(xì)胞膜的Na+-K+-ATP酶，減少?gòu)?qiáng)心苷與酶的結(jié)合，從而減輕或阻止中毒的發(fā)展。輕度中毒可口服氯化鉀，36g/d，分34次服用；重度中毒可用1.53g氯化鉀溶于5%葡萄糖500ml中，緩慢靜滴。腎功能不全、高血鉀癥及嚴(yán)重房室傳導(dǎo)阻滯者不宜用鉀鹽。對(duì)強(qiáng)心苷中毒引起的重癥快速性心律失常，常用苯妥英鈉救治。該藥能使強(qiáng)心苷Na+-K+-ATP酶復(fù)合物解離，恢復(fù)酶的活性。它對(duì)頻發(fā)的室性早

36、搏、室性心動(dòng)過(guò)速等有明顯療效，并且不減慢房室傳導(dǎo)。利多卡因可用來(lái)治療強(qiáng)心苷引起的嚴(yán)重室性心動(dòng)過(guò)速和心室纖顫。對(duì)強(qiáng)心苷中毒引起的房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過(guò)緩、竇性停搏等緩慢型心律失常，不宜補(bǔ)K+，可用M受體阻斷藥阿托品靜注治療。國(guó)外應(yīng)用地高辛抗體治療嚴(yán)重危及生命的地高辛中毒。地髙辛抗體的Fab片斷對(duì)強(qiáng)心苷有高度的選擇性和強(qiáng)大的親和力，能使強(qiáng)心苷自Na+-K+-ATP酶的結(jié)合中解離出來(lái)，對(duì)嚴(yán)重中毒有明顯效果?！舅巹?dòng)學(xué)】 各種強(qiáng)心苷的藥理作用相似，只是在作用的快慢、時(shí)間長(zhǎng)短上有所不同，這是各藥體內(nèi)過(guò)程不同所致。而體內(nèi)過(guò)程的不同來(lái)源于各藥的極性，尤其是甾核上極性基團(tuán)羥基的多少。甾核羥基少者極性低，脂溶性

37、高，則口服吸收好，血漿蛋白結(jié)合率和肝臟代謝率都高，如洋地黃毒苷。而羥基多者，如毒毛花苷K，極性高而脂溶性低則口服吸收差。1.吸收 不同種強(qiáng)心苷口服吸收率差異很大。其中，地高辛的生物利用度個(gè)體差異大，變動(dòng)范圍在20%80%之間，去乙酰毛花苷和毒毛花苷K很少由胃腸吸收，故不宜口服。強(qiáng)心苷口服吸收后，部分經(jīng)膽道排泄入腸被再次吸收，形成肝腸循環(huán)。洋地黃毒苷約有26%，地高辛約有7%進(jìn)入肝腸循環(huán)。2.分布 不同強(qiáng)心苷在血液中與血漿蛋白呈不同程度的結(jié)合。強(qiáng)心苷在心、肝、腎和骨骼肌中分布較多。此外，地高辛易通過(guò)胎盤(pán)屏障，胎兒的血藥濃度幾乎與母體相同。強(qiáng)心苷在乳汁中也有分布。3.代謝 洋地黃毒苷在肝中代謝率較

38、高，主要有三種代謝方式：（1）經(jīng)P-450氧化脫糖成苷元，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為表洋地黃毒苷元而失效。（2）C12被羥化成仍具有活性的地高辛類(lèi)產(chǎn)物，此方式約占總代謝量的8%。（3）代謝物被結(jié)合成水溶性物質(zhì)經(jīng)腎排出。肝藥酶誘導(dǎo)劑能促進(jìn)洋地黃毒苷的代謝，合用時(shí)宜酌情增加洋地黃毒苷的劑量。地高辛在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化較少，主要與葡萄糖醛酸結(jié)合而失效。毛花一級(jí)苷丙和毒毛花苷K在體內(nèi)代謝最少，可能系脂溶性差，不易進(jìn)入肝細(xì)胞之故。4.排泄 洋地黃毒苷經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)后，在近曲小管幾乎全部被重吸收，所以原型藥經(jīng)腎排出很少。一小部分經(jīng)膽汁排出，約有26%進(jìn)入肝腸循環(huán)。洋地黃毒苷主要以代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)腎排出，少量經(jīng)糞排出。地高辛約

39、60%90%以原型經(jīng)腎排出。老年人及腎功能不全者血藥濃度升高，易致中毒。毛花一級(jí)苷丙和毒毛花苷K因極性大，水溶性高，幾乎全部以原型經(jīng)腎排出。【給藥方法】強(qiáng)心苷的傳統(tǒng)用法分為兩步，既先獲足夠效應(yīng)而后維持之。為獲足夠效應(yīng)常于短期內(nèi)給予足夠劑量，即全效量，使血中達(dá)有效濃度，此即“洋地黃化”，達(dá)全效后，逐日補(bǔ)充體內(nèi)消除的藥量，即維持量，以維持療效?？筛鶕?jù)患者情況，把全效量給予分為速給法和緩給藥法兩種。（1）速給法：適用于病情緊急且兩周內(nèi)未用過(guò)強(qiáng)心苷類(lèi)藥物的患者，在24h內(nèi)給足全效量?？蛇x用去乙酰毛花苷丙，首劑0.40.8mg，用葡萄糖液稀釋后緩慢靜注，以后根據(jù)情況每24h注射半量。也可用毒毛花苷K，首

40、劑0.1250.25mg，以葡萄糖液稀釋后緩慢靜注，必要時(shí)24h后再靜注一次，以達(dá)全效量。（2）緩給法：可口服地高辛，首劑0.250.5mg，以后每68h服0.25mg；也可口服洋地黃毒苷，每次0.1mg，每日3次，于34天達(dá)全效量。對(duì)于病情不急的CHF患者，為達(dá)到既能治療心功能不全又減少毒性反應(yīng)的目的，可不必先給全效量，而是逐日給予維持量，經(jīng)45個(gè)t1/2后就能在血中達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。如地高辛（t1/2為3639小時(shí)）逐日給予0.250.375mg，經(jīng)67天就能達(dá)到穩(wěn)定的有效血藥濃度，從而取得穩(wěn)定療效。這種給藥法可明顯降低中毒發(fā)生率。達(dá)全效量后，每日應(yīng)給維持量以維持藥效，可給洋地黃毒苷0.050

41、.1mg/d，或地高辛0.250.5mg/d。強(qiáng)心苷的用量應(yīng)做到個(gè)體化，同一患者在不同病情下，用量也應(yīng)增減。當(dāng)體內(nèi)失鉀或腎功能減退時(shí)，為避免中毒應(yīng)減少用量。當(dāng)感染而增加心工作負(fù)荷時(shí)，為了保持療效，宜酌情加大用量。【藥物相互作用】奎尼丁能使地高辛的血藥濃度增加一倍，兩藥合用時(shí)，應(yīng)減少地高辛用量的30%50%，否則易發(fā)生中毒，尤其是心臟毒性。其他抗心律失常藥胺碘酮、鈣通道阻滯藥、普羅帕酮等也能提高地高辛血藥濃度。地高辛與維拉帕米合用時(shí)，可使地高辛的血藥濃度升高70%，引起緩慢型心律失常，因?yàn)榫S拉帕米能抑制地高辛經(jīng)腎小管分泌，減少消除作用，故兩藥合用時(shí)，宜減少地高辛用量的50%。苯妥因鈉因能夠增加地

42、高辛的清除而降低地高辛血藥濃度。擬腎上腺素藥可提高心肌自律性，使心肌對(duì)強(qiáng)心苷的敏感性增高，而導(dǎo)致強(qiáng)心苷中毒。排鉀利尿藥可致低血鉀而加重強(qiáng)心苷的毒性。呋塞米還能促進(jìn)心肌細(xì)胞鉀離子外流，所以強(qiáng)心苷與排鉀利尿藥合用時(shí)，應(yīng)根據(jù)病人的腎功能狀況適量補(bǔ)鉀。第三節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制藥和血管緊張素II受體（AT1）拮抗藥用于心功能不全的治療是抗心衰藥物治療的最重要的進(jìn)展之一。大規(guī)模、多中心的臨床研究表明，ACE抑制藥不僅能緩解心衰的癥狀、提高生活質(zhì)量，而且顯著降低心衰患者的病死率、改善預(yù)后?；A(chǔ)研究證實(shí)ACE抑制藥能防止和逆轉(zhuǎn)心室的重構(gòu)（ventricular

43、remodeling), 提高心臟及血管的順應(yīng)性等。故這類(lèi)藥物作為心衰治療的一線用藥廣泛用于臨床。一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥臨床常用于治療CHF的ACE抑制藥有卡托普利（captorril）、依那普利（enalapril）、西拉普利(cilazapril）、貝那普利(benazapril）、培哚普利(perindopril）、雷米普利(ramipril)及福辛普利（fosinopril）等，它們的作用基本相似?！局委烠HF的作用機(jī)制】1.降低外周血管阻力降低心臟后負(fù)荷ACE抑制藥可抑制體循環(huán)及局部組織中Ang I向Ang的轉(zhuǎn)化，使血液及組織中Ang含敏降低，從而減弱了Ang的收縮血管的作用，A

44、CE抑制藥還能抑制緩激肽的降解，使血中緩激肽含量增加，緩激肽可促進(jìn)和NO和PGI2生成，發(fā)揮擴(kuò)血管、降低心臟后負(fù)荷作用。2.減少醛固酮生成減輕鈉水潴留，降低心臟前負(fù)荷。3.抑制心肌及血管重構(gòu)ACE抑制藥治療CHF除發(fā)揮一般血管擴(kuò)張藥作用外，還能防止或減輕CFH發(fā)病惡性循環(huán)中的危險(xiǎn)因素即心室肥厚的發(fā)生。后者包括肌細(xì)胞與非肌細(xì)胞的肥大增生，伴有左室形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變和機(jī)械效能的減退?，F(xiàn)稱(chēng)這一復(fù)雜過(guò)程為“構(gòu)形重建（remodeling）”。Ang及醛同酮是促進(jìn)心肌細(xì)胞增生、膠原含進(jìn)增加、心肌間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致心肌及血管重構(gòu)的主要因素。用不影響血壓的小量ACE抑制藥即可減少Ang及醛固酮的形成，因此能防止和

45、逆轉(zhuǎn)心肌與血管重構(gòu)，改善心功能。4.對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響ACE抑制藥降低全身血管阻力，增加心搏出量，并能降低左室充盈壓、左室舒張末壓，降低室壁張力、改善心臟的舒張功能，降低腎血管阻力，增加腎血流量。用藥后癥狀緩解，運(yùn)動(dòng)耐力增加。5.降低交感神經(jīng)活性Ang通過(guò)作用于交感神經(jīng)突觸前膜血管緊張素受體（AT1受體）促進(jìn)去中腎上腺素釋放，并可促進(jìn)交感神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)傳遞功能。Ang尚可作用于屮樞神經(jīng)系統(tǒng)的AT1受體，促進(jìn)中樞交感神經(jīng)的沖動(dòng)傳遞，進(jìn)一步加重心肌負(fù)荷及心肌損傷。ACE抑制藥亦可通過(guò)其抗交感作用進(jìn)一步改善心功能：ACE抑制藥能恢復(fù)下調(diào)的受體的數(shù)量，并增加Gs蛋白量而增強(qiáng)腺苷酸環(huán)化酶活性，直接或間接降

46、低血中兒茶酚胺和精氨酸加壓素的含量，提髙副交感神經(jīng)張力?！九R床應(yīng)用】ACE抑制藥對(duì)各階段心力衰竭者均有有益作用，既能消除或緩解CHF癥狀、提髙運(yùn)動(dòng)耐力、改進(jìn)生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、降低病死率，還可延緩尚未出現(xiàn)癥狀的早期心功能不全者的進(jìn)展，延緩心力衰竭的發(fā)生。故現(xiàn)已與利尿藥一起作為治療心力衰竭的一線藥物廣泛用于臨床，特別是對(duì)舒張性心力衰竭者療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物地高辛。ACE抑制藥需無(wú)限期、終身應(yīng)用，一般與利尿藥合用，如無(wú)液體潴留時(shí)亦可單獨(dú)應(yīng)用，一般不需補(bǔ)充鉀鹽。ACE抑制藥禁用的情況：對(duì)ACE抑制藥曾有致命性不良反應(yīng)的患者，如曾有血管神經(jīng)性水腫、無(wú)尿性腎衰竭或妊娠婦女，絕對(duì)禁用此類(lèi)藥物。以

47、下情況須慎用：（1）雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄。（2）血肌酐水平顯著升高>225.2µmol/L(3mg/dl)。（3）高鉀血癥（>5.5mmol/L)。（4）低血壓（SBP<90mmHg）：低血壓患者需經(jīng)其他處理，待血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后再?zèng)Q定是否應(yīng)用ACE抑制藥。ACE抑制藥的劑量須從極小劑量開(kāi)始，如能耐受則每隔37天劑量加倍。滴定劑量及過(guò)程需個(gè)體化，起始治療前需注意利尿劑已維持在最合適劑量。起始治療后12周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能和血鉀，以后定期復(fù)查。根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果，推薦應(yīng)用大劑量。ACE抑制藥的目標(biāo)劑量或最大耐受量不根據(jù)患者治療反應(yīng)來(lái)決定，只要患者能耐受，可一直增加至最大耐受量，一旦

48、達(dá)到最大耐受量后，即可長(zhǎng)期維持應(yīng)用。二、血管緊張素受體拮抗藥本類(lèi)藥物可直接阻斷Ang與其受體的結(jié)合，發(fā)揮拮抗作用。它們對(duì)ACE途徑產(chǎn)生的Ang及對(duì)非ACE途徑，如糜酶（chymase)途徑產(chǎn)生Ang的都有拮抗作用；因拮抗Ang的促生長(zhǎng)作用，也能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。除此，Ang有促生長(zhǎng)作用：實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Ang能引起心肌肥厚，它能增加細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA的含量及代謝轉(zhuǎn)化，也增加蛋白質(zhì)合成。與此相符又發(fā)現(xiàn)ACE抑制藥能防止或逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人體由高血壓所引起的心室肥厚。近來(lái)發(fā)現(xiàn)不影響血壓的小量ACE抑制藥也能防止或逆轉(zhuǎn)由結(jié)扎主動(dòng)脈所引起的大鼠心室肥厚，說(shuō)明Ang引起肥厚及ACE抑制藥阻抑肥厚與它們對(duì)血

49、壓的影響無(wú)關(guān)，Ang引起肥厚是一種獨(dú)立的促生長(zhǎng)作用。心肌還有局部RAAS，Ang可發(fā)揮自分泌和旁分泌作用，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和心室肥厚。現(xiàn)已明確Ang能進(jìn)入細(xì)胞核與染色質(zhì)相互作用，隨后促進(jìn)DNA轉(zhuǎn)錄而使細(xì)胞生長(zhǎng)，發(fā)揮生長(zhǎng)因子樣作用，這種作用又與它激活細(xì)胞核內(nèi)原癌基因c-fos,c-myc有關(guān)。Ang通過(guò)其受體、G蛋白、磷脂酶C及第二信使IP3、DAG系統(tǒng)的介導(dǎo)，調(diào)控胞漿Ca2+濃度與蛋白激酶PKC，從而激活c-fos,c-myc。有實(shí)驗(yàn)證明，自心肌培養(yǎng)液中加入Ang，可促進(jìn)c-fos,c-myc的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。此類(lèi)藥物常用的有氯沙坦（losartan）、纈沙坦（valsartan）及厄貝沙坦（irbes

50、artan），本類(lèi)藥物對(duì)CHF的作用與ACE抑制藥相似，不良反應(yīng)較少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等。這可能與沙坦類(lèi)藥物不影響緩激肽代謝有關(guān)。常作為對(duì)ACE抑制藥不耐受者的替代品。三、抗醛固酮藥CHF時(shí)血中醛固酮的濃度可明顯增髙達(dá)20倍以上，大量的醛固酮除了保鈉排鉀外，尚有明顯的促生長(zhǎng)作用，特別是促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖，刺激蛋白質(zhì)與膠原蛋白的合成，引起心房、心室、大血管的重構(gòu)，加速心衰惡化。此外，它還可阻止心肌攝取NE，使NE游離濃度增加而誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣和心律失常，增加心衰時(shí)室性心律失常和猝死的可能性。臨床研究證明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯（spironolactone）可明顯降低CHF

51、病死率，防止左室肥厚時(shí)心肌間質(zhì)纖維化，改善血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀。CHF時(shí)單用螺內(nèi)酯僅發(fā)揮較弱的作用，但與ACE抑制藥合用則可同時(shí)降低Ang及醛固酮水平，既能進(jìn)一步減少患者的病死率，又能降低室性心律失常的發(fā)生率，效果更佳。第四節(jié) 利尿藥利尿藥在心衰的治療中起著重要的作用，目前仍作為一線藥物廣泛用于各種心力衰竭的治療。利尿藥促進(jìn)Na+，H2O的排泄，減少血容量，降低心臟前負(fù)荷，改善心功能；降低靜脈壓，消除或緩解靜脈淤血及其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫。對(duì)CHF伴有水腫或有明顯淤血者尤為適用。對(duì)輕度CHF，單獨(dú)應(yīng)用噻嗪類(lèi)利尿藥多能收到良好療效；對(duì)中、重度CHF或單用噻嗪類(lèi)療效不佳者，可用袢利尿藥或噻嗪類(lèi)

52、與留鉀利尿藥合用；對(duì)嚴(yán)重CHF、慢性急性發(fā)作、急性肺水腫或全身水腫者，噻嗪類(lèi)藥物常無(wú)效，宜靜脈注射呋塞米(furosemide)。留鉀利尿藥作用較弱，多與其他利尿藥如袢利尿藥等合用，能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平的升高，增強(qiáng)利尿效果及防止失鉀，還可抑制心肌細(xì)胞膠原增生和防止纖維化。大劑量利尿藥可減少有效循環(huán)血量，進(jìn)而降低心排血量，故大量的利尿?？杉又匦牧λソ?。大劑量利尿藥尚可因減少血容量而導(dǎo)致反射性交感神經(jīng)興奮，減少腎血流量，加重組織器官灌流不足，加重肝腎功能障礙，導(dǎo)致心力衰竭惡化。利尿藥引起的電解質(zhì)平衡紊亂，尤其是排鉀利尿藥引起的低鉀血癥，是CHF時(shí)誘發(fā)心律失常的常見(jiàn)原因之一，特別是

53、與強(qiáng)心苷類(lèi)合用時(shí)更易發(fā)生。應(yīng)注意補(bǔ)充鉀鹽或與留鉀利尿藥合用。第五節(jié) 受體阻斷藥心衰時(shí)應(yīng)用受體阻斷藥雖有抑制心肌收縮力，加重心功障礙的可能，但自20世紀(jì) 70年代屮期應(yīng)用受體阻斷藥治療CHF有效后，對(duì)卡維地洛（carvedilol）、比索洛爾 (bisoprolol）和美托洛爾（metoprolol）的臨床試驗(yàn)證明，長(zhǎng)期應(yīng)用可以改善CHF的癥狀，提髙射血分?jǐn)?shù)，改善患者的生活質(zhì)量，降低死亡率。目前已被推薦作為治療慢性心力衰竭的常規(guī)用藥。受體阻斷藥與ACE抑制藥合用尚能進(jìn)一步增加療效?！局委烠HF的作用機(jī)制】1.拮抗交感活性 交感神經(jīng)系統(tǒng)與RAAS的激活是CHF時(shí)最重要的神經(jīng)-體液變化。受體阻斷藥通

54、過(guò)阻斷心臟受體、拮抗過(guò)敏兒茶酚胺對(duì)心臟的毒性作用，防止過(guò)量?jī)翰璺影匪碌拇罅緾a2+內(nèi)流，并減輕由此導(dǎo)致的大量能試消耗與線粒體損傷，避免心肌細(xì)胞壞死；改善心肌重構(gòu)；減少腎素釋放，抑制RAAS，防止高濃度Ang對(duì)心臟的損害；上調(diào)心肌受體的數(shù)量，恢復(fù)其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力；改善受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性。需要注意的是，以往曾認(rèn)為上調(diào)心肌受體是受體阻斷藥用于CHF的主要機(jī)制，但卡維地洛并無(wú)上凋受體的作用，對(duì)CHF仍有效，說(shuō)明上調(diào)受體并不是受體阻斷藥治療心力衰竭的唯一機(jī)制。此外，卡維地洛兼有阻斷1受體、抗氧化等作用，表現(xiàn)出較全面的抗交感神經(jīng)作用。2.抗心律失常與抗心肌缺血作用 受體阻斷藥具有明顯的抗心肌缺血及抗心

55、律失常作用，后者也是其降低CHF病死率和猝死的重要機(jī)制?！九R床應(yīng)用】受體阻斷藥主要用于擴(kuò)張型心肌病。對(duì)擴(kuò)張型心肌病及缺血性CHF，長(zhǎng)期應(yīng)用可阻止臨床癥狀?lèi)夯⒏纳菩墓δ?、降低猝死及心律失常的發(fā)生率。初期應(yīng)用受體阻斷藥可使血壓下降、心率減慢、充盈壓上升、心輸出量下降、心功能惡化，故應(yīng)注意選擇適應(yīng)證，應(yīng)用時(shí)宜從小劑量開(kāi)始，并與強(qiáng)心苷合并應(yīng)用，以消除其負(fù)性肌力作用。【注意事項(xiàng)】應(yīng)用受體阻斷藥治療時(shí)，應(yīng)注意下列悄況：1. 正確選擇適應(yīng)證，以擴(kuò)張型心肌病CHF的療效最好。2長(zhǎng)期應(yīng)用 一般心功能改善的平均奏效時(shí)間為3個(gè)月，心功能改善與治療時(shí)間呈正相關(guān)。3. 應(yīng)從小劑量開(kāi)始 逐漸增加至患者既能夠耐受又不加重

56、病情的劑量，如開(kāi)始時(shí)劑量偏大必然導(dǎo)致病情的加重。4應(yīng)合并使用其他抗CHF藥 臨床經(jīng)驗(yàn)表明，CHF時(shí)應(yīng)合并應(yīng)用利尿藥、ACE抑制藥和地高辛，以此作為基礎(chǔ)治療措施。如應(yīng)用受體阻斷藥時(shí)撤除原有的治療用藥，或這些治療強(qiáng)度不夠，均可導(dǎo)致受體阻斷藥的治療失敗。總之，用受體阻斷藥治療CHF尚需不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。對(duì)嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、嚴(yán)重左室功能減退、明顯房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘者慎用或禁用。受體阻斷藥的起始和維持治療：起始治療前患者已無(wú)明顯液體潴留，體重恒定，利尿劑已維持在最合適劑量。受體阻斷藥必須從極小劑量開(kāi)始（美托洛爾12.5mg/d，比索洛爾1.25mg/d，卡維地洛3.125mg，2次/d）。每24周

57、劑量加倍。達(dá)最大耐受用量或目標(biāo)劑量后長(zhǎng)期維持，不按患者的治療反應(yīng)來(lái)確定劑量。受體阻斷藥應(yīng)用時(shí)的監(jiān)測(cè)：低血壓：特別是有受體阻滯作用的制劑易于發(fā)生，一般在首劑或加量的2448h內(nèi)發(fā)生?？蓪CE抑制藥或擴(kuò)血管劑減量或與受體阻滯劑在每日不同時(shí)間應(yīng)用，一般不將利尿劑減量。液體潴留和心力衰竭惡化：常在起始治療35天體重增加，如不處理，12周后常致心力衰竭惡化。應(yīng)告知患者每日稱(chēng)體重，如增加應(yīng)立即加大利尿藥用量。心動(dòng)過(guò)緩和房室阻滯：與受體阻滯藥劑量大小成正比，如心率<55次/min，或出現(xiàn)二、三度房室傳導(dǎo)阻滯，應(yīng)將受體阻滯劑減量或停用。第六節(jié)擴(kuò)血管藥一、應(yīng)用根據(jù)慢性心功能不全與前、后負(fù)荷有密切關(guān)系，擴(kuò)血管藥物因迅速降低心臟的前、后負(fù)荷可改善急性心力竭癥狀，一些長(zhǎng)期的臨床觀察資料提示肼屈嗪、硝酸異山梨酯還可減輕心肌的病理重構(gòu)。擴(kuò)血管藥治療心功不全的機(jī)制為：擴(kuò)張靜脈，使靜脈回心血量減少，降低心臟的前負(fù)荷，進(jìn)而降低肺楔壓、左心室舒張末壓（LVEDP)等，緩解肺部淤血癥狀；擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低外周阻力，降低心臟的后負(fù)荷，增加心排出量，增加動(dòng)脈供血，緩解組織缺血癥狀，并可彌補(bǔ)或抵消因小動(dòng)脈擴(kuò)張而可能發(fā)生的血壓下降和冠狀動(dòng)脈供血不足等不利影響。二、常用藥物硝酸酯類(lèi)硝酸甘油（nitroglycerin）