純化水系統(tǒng)再驗證驗證方案(定稿)

1、15T/h純化水系統(tǒng)再驗證方案編號：LK-SOP-VMP-001安徽豐原利康制藥有限公司驗證方案組織與實施純化水系統(tǒng)驗證工作由生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)組織，生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量管理部、生產(chǎn)車間有關(guān)人員參與實施。 方案起草及審核 驗證方案會簽表 驗證方案編號： 目 錄1. 概述 . 5 1.1設(shè)備概況 . . 5 1.2純化水的操作流程 . . 5 2. 目的 . 6 3. 驗證依據(jù) . 6 4. 驗證機(jī)構(gòu) . 6 5. 驗證成員與職責(zé) . 6 6 .驗證方案的起草與審批 . 7 7 .驗證計劃進(jìn)度 . 7 8. 驗證小組的培訓(xùn) . 7 9. 風(fēng)險評估 . 8 9.1目的 . . 8 9.2風(fēng)險評估結(jié)論： .

2、 . 9 10. 驗證項目及可接受標(biāo)準(zhǔn) . 10 11. 現(xiàn)狀確認(rèn) . 10 11.1 純化水系統(tǒng)安裝確認(rèn)所需文件 . . 10 11.2主要設(shè)備及電器儀表儀器確認(rèn) . . 11 11.2.1電源.11 11.2.2飲用水確認(rèn).11 11.2.3儀表儀器確認(rèn).12 11.2.4 純化水系統(tǒng)安裝確認(rèn)13 12. 運行確認(rèn) . 16 12.1目的 . . 16 12.2 確認(rèn)內(nèi)容 . 16 12.2.1 運行前檢查16 12.2.2 系統(tǒng)運行參數(shù)的確認(rèn)16 12.2.3 手動測試純化水系統(tǒng)確認(rèn)記錄16 12.2.4 純化水系統(tǒng)自動測試記.17 12.2.5純化水設(shè)備操作步驟.17 12.2.6純化

3、水水質(zhì)及用水點的監(jiān).18 12.2.7水處理單元水質(zhì)檢測.18 12.2.8純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn).19 12.2.9用水點分布.20 12.2.10 取樣方法.21 12.2.11可接受標(biāo)準(zhǔn).21 12.2.12結(jié)論.2112.3 運行確認(rèn)結(jié)論.21 13. 性能確認(rèn) . 22 13.1目的22 13.2確認(rèn)內(nèi)容22 13.2.1 取樣步驟22 13.2.2第一階段.22 13.2.3第二階段.22 13.3 性能確認(rèn)結(jié)論 .22 14. 異常情況處理程序 . 23 15. 再驗證周期 . 23 16. 驗證結(jié)果評定與結(jié)論 . 24附件一25 附件二（純化水流程圖）26純化水系統(tǒng)再驗證方案1. 概

4、述本公司使用飲用水作為原水經(jīng)多介質(zhì)過濾器、活性炭過濾器及保安過濾器，合格預(yù)處理水用高壓泵加壓入反滲透；反滲透出水經(jīng)過淡水箱暫存，利用淡水送往混合離子交換柱制得純化水，經(jīng)紫外線殺菌和0.2µm精濾后送至各使用點。處理量15噸/小時（純化水流程圖見附表二） 1.1設(shè)備概況 1.2純化水的操作流程1.2.1原水泵：原水泵給原水加壓輸送至多介質(zhì)過濾器1.2.2多介質(zhì)過濾器：多介質(zhì)過濾器裝有石英砂過濾原水中的膠體、顆粒物、懸浮物及泥沙等。1.2.3活性炭過濾器：主要吸附原水中的有機(jī)物、微生物、色度、余氯及部份重金屬等有害物質(zhì)。1.2.4保安過濾器：保安過濾器前設(shè)有阻垢劑加藥裝置加藥點，阻垢劑六

5、偏磷酸鈉使反滲透進(jìn)水軟化。保安過濾器防止水中的細(xì)微顆粒進(jìn)入RO 膜，起保護(hù)RO 膜作用。 1.2.5高壓泵：由高壓泵加壓輸送至反滲透裝置。根據(jù)RO 系統(tǒng)產(chǎn)水量計算確定流量。 1.2.6反滲透膜組：（采用聚酰胺復(fù)合膜）預(yù)處理水由高壓泵增壓后進(jìn)入反滲透，反滲透膜組主要負(fù)責(zé)脫除水中的可溶性鹽份、膠體、有機(jī)物及微生物，使出水達(dá)到要求，反滲透的淡水儲存在淡水箱，再通過淡水泵打到混合離子交換柱，（又稱混床）1.2.7混床：去除一級脫鹽水中的殘余微量離子，混床配有再生裝置?；齑渤鏊畠Υ嬖诩兓?，并通過純水泵經(jīng)過紫外線殺菌、微安過濾器后打循環(huán)。2. 目的2.1對純化水制水系統(tǒng)的安裝情況進(jìn)行再次確認(rèn)，確認(rèn)該系

6、統(tǒng)未發(fā)生變化遷移，符合原設(shè)計要求，資料文件齊全符合GMP 管理要求。2.2通過再驗證確認(rèn)我公司工藝用水系統(tǒng)經(jīng)過的運行其系統(tǒng)的穩(wěn)定性和均一性，及對藥品生產(chǎn)工藝的適應(yīng)性，設(shè)備各項性能指標(biāo)是否仍能符合設(shè)計時的要求，并未發(fā)生漂移。 2.3通過再驗證確認(rèn)純化水系統(tǒng)各項性能指標(biāo)是否達(dá)到中國藥典2010版的規(guī)定，保證生產(chǎn)出質(zhì)量合格、穩(wěn)定的純化水，特制定本驗證 3. 驗證依據(jù)3.1藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （2010版） 3.2藥品GMP 指南 （2011年） 3.3藥品生產(chǎn)驗證指南 （2003年） 3.4 EU GMP Annex15 Qualification and Validation3.5 FDA GU

7、IDE TO INSPECTIONS OF HIGH PURIFIED WATER SYSTEM3.6 WHO EXPERT COMMITTEE ON SPECIFICATIONS FOR PHARMACEUTICAL PREPARATIONS Thirty-ninth report ：Annex 3 WHO Good Manufacturing Practices: water for pharmaceutical use 4. 驗證機(jī)構(gòu)公司成立驗證小組，負(fù)責(zé)所有驗證工作的領(lǐng)導(dǎo)和組織，負(fù)責(zé)審批驗證方案和驗證報告、發(fā)放驗證證書。驗證小組負(fù)責(zé)該驗證項目的驗證方案起草、實施、組織與協(xié)調(diào)，負(fù)責(zé)驗證結(jié)

8、果記錄與評定，負(fù)責(zé)完成驗證報告。 5. 驗證成員與職責(zé) 第 6 頁 共 27 頁6.1 驗證方案的起草與審批：驗證方案由生產(chǎn)技術(shù)部起草，驗證小組會審，質(zhì)量管理部部長批準(zhǔn)實施。6.2 驗證方案的培訓(xùn)：驗證方案經(jīng)批準(zhǔn)后，實施前由驗證方案的起草部門組織驗證方案的參與者進(jìn)行培訓(xùn)。6.3 驗證方案的修改：驗證方案如需修改，由質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)實施，在驗證報告中體現(xiàn)。7 .驗證計劃進(jìn)度驗證小組的培訓(xùn)：從 年 月 日至 年 月 日 驗證的起草日期：從 年 月 日至 年 月 日 純水驗證的時間：從 年 月 日至 年 月 日 8. 驗證小組的培訓(xùn)在純化水驗證前，由生產(chǎn)技術(shù)部召集驗證小組的成員，并對所有所有參與驗

9、證的人員進(jìn)行相關(guān)驗證知識的培訓(xùn)。具體的培訓(xùn)內(nèi)容見下表： 第 7 頁 共 27 頁 9. 風(fēng)險評估用風(fēng)險管理的工具，全面評估純化水治水系統(tǒng)，通過質(zhì)量風(fēng)險管理方法評估后確定工藝驗證中的風(fēng)險及相應(yīng)CAPA 措施，以確保經(jīng)過工藝驗證證明的生產(chǎn)方法具有有效性，能夠始終如一地生產(chǎn)出質(zhì)量均一穩(wěn)定的產(chǎn)品。 9.1目的9.1.1 為降低和控制車間純化水相關(guān)的風(fēng)險，建立有效的純化水 控制體系，提高產(chǎn)品質(zhì)量提供風(fēng)險分析參考。 9.1.2 為純化水系統(tǒng)的驗證確認(rèn)活動提供風(fēng)險分析參考。 9.1.3為純化水系統(tǒng)日常運行和產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供風(fēng)險分析參考 風(fēng)險分析評估表詳細(xì)分析情況見下表：影響純化水驗證效果的工藝參數(shù)FMEA

10、 分析評估表 第 8 頁 共 27 頁注：RPN 風(fēng)險等級：18 微小風(fēng)險；936 一般風(fēng)險；37125 嚴(yán)重風(fēng)險。9.2風(fēng)險評估結(jié)論：在對純化水系統(tǒng)的風(fēng)險控制點進(jìn)行全面的分析后，根據(jù)日常監(jiān)控，現(xiàn)純化水系統(tǒng)不存在嚴(yán)重風(fēng)險，但是在純化水驗證中還是為一般風(fēng)險個別微小風(fēng)險及列入關(guān)鍵控制點，為保證純化水系統(tǒng)生產(chǎn)出合格的純化水，保證各項指標(biāo)符合GMP 要求，將純化水主要設(shè)備列入關(guān)鍵控制點進(jìn)行驗證范圍，在驗證方案檢查記錄并體現(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)，以最大限度的減少風(fēng)險。第 9 頁 共 27 頁 10. 驗證項目及可接受標(biāo)準(zhǔn) 11.1 純化水系統(tǒng)安裝確認(rèn)所需文件11.1.1 檢查確認(rèn)純化水系統(tǒng)工藝流程圖、系統(tǒng)描述及設(shè)計

11、參數(shù)等檔案文件； 11.1.2 檢查確認(rèn)純化水處理設(shè)備及管路安裝調(diào)試記錄、材質(zhì)報告單等文件； 11.1.3 檢查確認(rèn)純化水系統(tǒng)儀器儀表的鑒定記錄； 11.1.4 檢查確認(rèn)設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、檢修維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程； 11.1.5 檢查確認(rèn)純化水系統(tǒng)前次驗證報告。第 10 頁 共 27 頁 評價人： 日期： 11.2主要設(shè)備及電器儀表儀器確認(rèn) 評估人： 日期： 11.2.2飲用水確認(rèn) 來自市政飲用水。第 11 頁 共 27 頁 水質(zhì)符合國家飲用水標(biāo)準(zhǔn)，日產(chǎn)水量大于生產(chǎn)用水量。 評估人： 日期： 11.2.3儀表儀器確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)要求：純化水系統(tǒng)裝置上所有儀器儀表必須校準(zhǔn)認(rèn)可，使誤差控制在允許的范圍內(nèi)。 第 1

12、2 頁 共 27 頁評價人： 日期： 第 13 頁 共 27 頁 第 14 頁 共 27 頁 評價人： 日期： 安裝確認(rèn)結(jié)論及評價：檢查人： 日期：第 15 頁 共 27 頁 12. 運行確認(rèn) 12.1目的證明該系統(tǒng)是否能達(dá)到設(shè)計要求及生產(chǎn)工藝要求而進(jìn)行的實際運行試驗。所有水處理設(shè)備均應(yīng)開動，檢查純化水處理系統(tǒng)各個設(shè)備的運行情況，逐個檢查所有設(shè)備（多介質(zhì)過濾器，活性碳過濾器，反滲透裝置，混床，紫外線滅菌器等）運行是否正常，純化水系統(tǒng)按照設(shè)計要求正常運行后，確認(rèn)該系統(tǒng)符合生產(chǎn)要求，送水口、回水口、各使用點的純化水的各項指標(biāo)符合純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 12.2 確認(rèn)內(nèi)容 12.2.1 運行前檢查 評價人：

13、 日期：12.2.2 系統(tǒng)運行參數(shù)的確認(rèn)檢查系統(tǒng)主體設(shè)備運行情況，測定系統(tǒng)參數(shù)。檢查系統(tǒng)每個部件的運行情況是否正常，檢查指標(biāo)包括泵的運轉(zhuǎn)情況，壓力、電導(dǎo)率、電阻率、酸堿度等。測試系統(tǒng)手動和自動系統(tǒng)。12.2.3 手動測試純化水系統(tǒng)確認(rèn)記錄 12.2.5純化水設(shè)備操作步驟：12.2.5.1檢查并調(diào)節(jié)原水箱、原水泵進(jìn)出水閥門和流量計，多介質(zhì)過濾器活性炭過濾器的進(jìn)出水閥門，加藥裝置的調(diào)整，保安過濾器后的出水閥門調(diào)至工作位。 12.2.5.2當(dāng)?shù)湟何坏陀?/2時，將原水泵，高壓泵啟動，開啟反滲透系統(tǒng)。 12.2.5.3反滲透系統(tǒng)啟動后，調(diào)節(jié)濃水排放閥、產(chǎn)水出水閥使高壓泵出口壓力達(dá)到設(shè)計要求，淡水量

14、與濃水量達(dá)到一定比例。15.2.5.4待淡水水位超過淡水箱1/2時，調(diào)節(jié)離子交換柱的進(jìn)水量，開淡水泵。 15.2.5.5待檢測水質(zhì)合格后開交換柱出水閥進(jìn)純化水貯罐。12.2.5.6制水穩(wěn)定30min 后每小時記錄一次多介質(zhì)過濾器壓力、高壓泵進(jìn)水壓力、濃水壓力、淡水電導(dǎo)率、進(jìn)混床流量、產(chǎn)水量等。并從純化水貯罐出水口、?；途苹厮?、反滲透和混床每2小時取樣一次，檢查純化水酸堿度、電導(dǎo)率。詳見附件純化水操作記錄、純化水中空檢測記錄、純化水檢驗報告單、 純化水檢驗原始記錄12.2.6純化水水質(zhì)及用水點的監(jiān)控在上述檢查確認(rèn)系統(tǒng)運行正常后，開始制備純化水，質(zhì)量部按工藝用水監(jiān)測取樣標(biāo) 操作規(guī)程進(jìn)行取樣，

15、并移交QC 檢驗員對純化水水質(zhì)及各用水點取樣按照純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全部項目的檢測，并把本次檢驗項目列為性能確認(rèn)的第一階段的第一次確認(rèn)。 檢測項目：理化指標(biāo)、微生物指標(biāo)。（純化水系統(tǒng)每周用3-5%雙氧水消毒一次）并由質(zhì)量管理部取樣檢測。執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：中國藥典2010年版。見附錄：，見附件 純化水檢驗報告 、純化水檢驗原始記錄 12.2.7水處理單元水質(zhì)檢測確認(rèn)系統(tǒng)運轉(zhuǎn)正常后，取樣對各水處理單元的水質(zhì)進(jìn)行測試分析。 12.2.7.1 確認(rèn)內(nèi)容及方法 多介質(zhì)過濾器在多介質(zhì)過濾前后分別取樣，檢測方法按“飲用水檢驗操作規(guī)程”相關(guān)方法檢測水的濁度。 活性炭過濾器在活性炭過濾前后分別取樣，按“飲用水檢驗操作規(guī)程

16、”相關(guān)方法檢測水的氯化物及PH 值。 反滲透裝置在進(jìn)入反滲透裝置前后分別取樣，檢測電導(dǎo)率。 混床在進(jìn)入混床前后分別取樣，檢測電導(dǎo)率，酸堿度。 純化水在進(jìn)入純化水箱后及純化水經(jīng)車間打循環(huán)后，檢測電導(dǎo)率，酸堿度，按照中國藥典2010版進(jìn)行檢測。以上各處理單元的水質(zhì)檢測應(yīng)不少于3次，連測3天，每天一次。 12.2.7.2 可接受標(biāo)準(zhǔn) 檢查人： 日期： 用水點示意圖參見附件 一 。 12.2.10 取樣方法12.10.1洗手并消毒，將取樣點閥門消毒； 12.10.2打開閥門，放水35min ；12.10.3 12.10.3用250mL 滅菌瓶至少取200mL 微生物檢驗用水；12.10.4用純化水淋洗

17、檢驗用取樣瓶和瓶塞3次，每取樣點取兩瓶，共約500mL ； 12.10.5微生物檢驗應(yīng)在取樣后的1h 內(nèi)進(jìn)行，否則將樣品冷藏并在4h 內(nèi)進(jìn)行檢驗。 12.2.11可接受標(biāo)準(zhǔn)按照純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)LK-STP-QMP-012 和純化水檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 LK-SOP-QMP-016 檢驗，應(yīng)符合規(guī)定。 電導(dǎo)率：警戒限：1.5s/cm（溫度25） 糾偏限：1.8s/cm（溫度25） 微生物限度：警戒限：細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)20個/ml 糾偏限：細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)50個/ml當(dāng)水中的電導(dǎo)率、微生物指標(biāo)達(dá)到警戒限度時，應(yīng)當(dāng)立即對系統(tǒng)進(jìn)行偏差調(diào)查，確保系統(tǒng)正常運行。當(dāng)水中的電導(dǎo)率、微生物指標(biāo)達(dá)到或接近糾

18、偏限度時，或者連續(xù)兩次達(dá)警戒限，應(yīng)當(dāng)立即對系統(tǒng)進(jìn)行消毒，監(jiān)測至系統(tǒng)恢復(fù)正常為止，同時進(jìn)行偏差調(diào)查、分析、評估與處理。 12.2.12結(jié)論檢查人： 日期：12.3 運行確認(rèn)結(jié)論確認(rèn)結(jié)果評價：確認(rèn)人： 日期：13. 性能確認(rèn) 13.1目的純化水系統(tǒng)性能確認(rèn)持續(xù)三個階段，其間執(zhí)行純化水系統(tǒng)各操作SOP ，純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及純化水檢驗操作規(guī)程，詳細(xì)記錄各設(shè)備控制參數(shù)，以證明純化水系統(tǒng)。 13.2確認(rèn)內(nèi)容 13.2.1 取樣步驟13.2.1.1洗手并消毒，將取樣點閥門消毒； 13.2.1.2打開閥門，放水35min ；13.2.1.313.2.1.4用250mL 滅菌瓶至少取200mL 微生物檢驗用水；1

19、3.2.1.5用純化水淋洗檢驗用取樣瓶和瓶塞3次，每取樣點取兩瓶，共約500mL ； 13.2.1.6微生物檢驗應(yīng)在取樣后的1h 內(nèi)進(jìn)行，否則將樣品冷藏并在4h 內(nèi)進(jìn)行檢驗。 13.2.2第一階段a. 純化水系統(tǒng)按設(shè)計符合要求后即可進(jìn)行驗證。 b. 驗證需要4周c. 本階段驗證后，若各項指標(biāo)達(dá)到預(yù)期要求，則純化水即可投入使用。 取樣頻率和測試指標(biāo) 注：純化水系統(tǒng)各用水點平均每天循環(huán)取樣，周第一天4-8#用水點，周第二天9-13#用水點，周第三天14-18#用水點，周第四天19-23#用水點，周第五天24-28#用水點。周第六天28-32# ，周第七天33-38#。見附件 純化水檢驗報告 、純化

20、水檢驗原始記錄。 13.2.3第二階段本階段采取和第一階段相同的監(jiān)測計劃進(jìn)行，驗證需要4周，重點是通過驗證確認(rèn)純化水系統(tǒng)的穩(wěn)定性。取樣頻率和測試指標(biāo) 測試指標(biāo)和合格標(biāo)準(zhǔn)見純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) LK-STP-QMP-012注：純化水系統(tǒng)各用水點平均每天循環(huán)取樣，注：純化水系統(tǒng)各用水點平均每周循環(huán)取樣，月第一周4-14#用水點，月第二周15-22#用水點，月第三周22-30用水點，月第四周31-38#用水點，見附件 純化水檢驗報告 、純化水檢驗原始記錄13.3 性能確認(rèn)結(jié)論 結(jié)果：確認(rèn)人： 日期：14. 異常情況處理程序驗證實驗的結(jié)果均應(yīng)符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)。如果出現(xiàn)個別檢驗結(jié)果超標(biāo)的情況，必須詳細(xì)調(diào)查原因。如果有證據(jù)表明結(jié)果超標(biāo)是因為取樣、檢驗失誤等原因造成，可將此數(shù)據(jù)從統(tǒng)計中剔除后作為附件在驗證報告中體現(xiàn)，并說明原因，否則應(yīng)判為驗證失敗。驗證失敗應(yīng)上報驗證領(lǐng)導(dǎo)小組，修訂驗證方案，隨后開展新