磺胺嘧啶原料藥生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證

1、磺胺嘧啶原料藥生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證彭國鈞(佛山市南海北沙制藥有限公司, 廣東佛山528244收稿日期20050624文獻(xiàn)標(biāo)識碼B 文章編號10021280(2005 09004803中圖分類號S851. 66摘要, 、取樣回收率、檢測方法、。產(chǎn)設(shè)備的清潔方法是有效的, 關(guān)鍵詞, 對清潔驗(yàn)證的要求和方法介紹很少, 僅有的清潔驗(yàn)證介紹內(nèi)容大多局限于制劑的清潔驗(yàn)證, 而對原料藥生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證介紹得很少。因原料藥與制劑在工藝上及產(chǎn)品性質(zhì)上存在很大差別, 所以兩者的清潔驗(yàn)證也存在較大差別, 不可將制劑的生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證方法套用于原料藥生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證。本公司磺胺類原料藥生產(chǎn)車間已于2004年通過G

2、MP 認(rèn)證(證書編號:粵F0194 。為便于業(yè)內(nèi)人士學(xué)習(xí)和借鑒原料藥生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證的一些有益經(jīng)驗(yàn)和做法, 筆者介紹了本廠磺胺嘧啶原料藥生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證情況。1磺胺嘧啶生產(chǎn)工藝流程及主要設(shè)備由于磺胺嘧啶原料藥精品和其他原料藥精品的生產(chǎn)在工藝上差異小, 更換不同品種獸藥生產(chǎn)時, 車間大部分設(shè)備將作為通用設(shè)備使用, 因此須通過不同方法對各種設(shè)備進(jìn)行清潔, 消除不同獸藥間的交叉污染, 確保獸藥的質(zhì)量及安全性?；前粪奏ぞ飞a(chǎn)工藝流程如圖1所示 。圖1磺胺嘧啶原料藥精制生產(chǎn)工藝流程圖磺胺嘧啶精品生產(chǎn)的主要設(shè)備有:脫色鍋、壓濾器、結(jié)晶鍋、離心機(jī)、熱風(fēng)循環(huán)烘箱、破碎篩粉機(jī)、混合機(jī)。脫色鍋、壓濾器、結(jié)晶鍋

3、、離心機(jī)用于精品的制備, 其中脫色鍋和壓濾器在一般生產(chǎn)區(qū), 結(jié)晶鍋和離心機(jī)處于30萬級潔凈生產(chǎn)區(qū), 產(chǎn)品以液態(tài)形式與設(shè)備接觸, 藥物殘留驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)結(jié)晶鍋中物料體積來制定; 熱風(fēng)循環(huán)烘箱、破碎篩粉機(jī)、混合機(jī)用于產(chǎn)品的干燥、粉碎、混合, 在30萬級潔凈區(qū)內(nèi), 產(chǎn)品以固體形式與設(shè)備接觸, 藥物殘留驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)最難清潔的設(shè)備混合機(jī)中混合物料的重量來制定。因本公司的產(chǎn)品均為非無菌原料藥, 同時結(jié)晶鍋和離心機(jī)在生產(chǎn)中大量使用酸堿物質(zhì), 且結(jié)晶鍋在清潔后還需加熱烘干, 這樣的環(huán)境不適合微生物生長, 所以對干燥以前的設(shè)備不進(jìn)行微生作者簡介:彭國鈞(1978年 , 男, 學(xué)士, 質(zhì)量監(jiān)督員, 從事藥品與獸藥生

4、產(chǎn)質(zhì)量管理。物限度檢查, 僅對熱風(fēng)循環(huán)烘箱、破碎篩粉機(jī)、混合機(jī)進(jìn)行微生物限度檢查。干燥之前的設(shè)備在清潔后的貯存期限與混合機(jī)驗(yàn)證后的相同。在對這些設(shè)備進(jìn)行清潔過程中, 存在難以清潔的部位, 即脫色鍋、結(jié)晶鍋的底閥及離心機(jī)的夾套, 所以在清潔驗(yàn)證過程中宜采用擦拭法進(jìn)行取樣。清潔方案根據(jù)以上特點(diǎn)制訂。2清潔驗(yàn)證方法2. 1驗(yàn)證目的通過磺胺嘧啶精品生產(chǎn)工藝設(shè)備清潔方法的驗(yàn)證, 保證更換品種時, 設(shè)備經(jīng)清潔后, 設(shè)備上殘留的藥物低于設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn), G MP 防止交叉污染的要求。2. 2標(biāo)準(zhǔn)偏差為2. 26%。3與產(chǎn)品接觸設(shè)備表面的藥物殘留量測定為減少交叉污染, 對所有設(shè)備按照清潔規(guī)程進(jìn)行了清潔, 并對清潔

5、后的設(shè)備進(jìn)行擦拭取樣。按照磺胺嘧啶含量測定方法, 以擦拭法取得的樣品配制的溶液作為供試液, 進(jìn)行磺胺嘧啶測定。如供試液中磺胺嘧啶量不大于磺胺嘧啶最大殘留限度與回收率的積, 則證明設(shè)備的清潔方法有效, 否則, 需改變設(shè)備的清洗方法。:取本品約0. 5g, 精(0. 11亞硝酸鈉滴定液(0. 1mol/L 25. 03mg 的磺胺嘧啶(C 10H 10N 4O 2S 。3. 1器具與材料3. 1. 1試液鹽酸溶液, 1mol/L;亞硝酸鈉滴定三項(xiàng)為驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn):目測無殘留物。磺胺嘧啶總殘留量在更換品種的第一批產(chǎn)品中所占的比例<0. 1%。A. 產(chǎn)品以液態(tài)形式接觸的設(shè)備藥物殘留標(biāo)準(zhǔn):結(jié)晶鍋的容

6、積為2000L, 一般產(chǎn)品投料量占結(jié)晶鍋容積的75%, 則磺胺嘧啶總殘留量應(yīng)少于2000kg ×75%×0. 1%=1. 5kg, 結(jié)晶鍋的2內(nèi)表面積為9. 66m , 所以計(jì)算得出磺胺嘧啶最大殘留限度=1500g ÷9. 66m 630mg/40c m 。B. 產(chǎn)品以固態(tài)形式接觸的設(shè)備藥物殘留標(biāo)準(zhǔn):因混合機(jī)為較難清潔設(shè)備, 且直接與產(chǎn)品接觸, 所以以混合機(jī)來制訂藥物殘留限度。根據(jù)磺胺嘧啶的每一批量為1000kg, 在混合機(jī)中進(jìn)行混合時的混合量設(shè)定為1050kg, 則混合機(jī)中磺胺嘧啶總殘留量應(yīng)少于1050kg ×0. 1%=1. 05kg, 混合機(jī)的內(nèi)2

7、表面積為12. 6m , 所以計(jì)算得出磺胺嘧啶最大殘留限度=1050g ÷12. 6m 500mg/60c m 。因磺胺嘧啶為抗菌消炎藥, 對細(xì)菌有抑制作用, 而對霉菌抑制作用較小, 所以測定設(shè)備表面的霉菌數(shù)進(jìn)行限度檢查。接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的霉菌數(shù)應(yīng)<22100CF U /100c m 。2. 3檢驗(yàn)方法驗(yàn)證取樣回收率試驗(yàn)?；厥章适?2221液, 0. 1mol/L;碘化鉀淀粉指示液。3. 1. 2器具取樣用不銹鋼圈(5c m ×4c m 、鑷子、棉球(直徑約1. 5c m , 浸泡在1mol/L鹽酸溶液中 、150、50mL 燒杯各5個、玻璃漏斗、玻璃棒5根、點(diǎn)板12

8、塊、25mL 滴定管(應(yīng)全部經(jīng)過檢定, 且在有效期內(nèi) 。3. 2取樣方法待設(shè)備按照清潔規(guī)程清洗后, 用鑷子夾取棉球, 甩去多余的鹽酸溶液, 對設(shè)備各取樣點(diǎn)進(jìn)行表面擦拭取樣。產(chǎn)品以液態(tài)形式與設(shè)備2接觸, 其取樣面積為40c m ; 產(chǎn)品以固態(tài)形式與設(shè)備接觸, 其取樣面積為60c m 。將擦拭后的棉球分別放入干燥潔凈的盛有10mL 1mol/L鹽酸的50mL 燒杯內(nèi), 用玻璃皿蓋好, 對燒杯編號。3. 3測試方法用玻璃棒攪拌燒杯內(nèi)浸泡棉球的2溶液, 讓棉球內(nèi)萃取的磺胺嘧啶盡量溶入溶液中。然后用干燥潔凈的玻璃小漏斗對溶液進(jìn)行過濾, 濾液用一干燥潔凈的150mL 燒杯接收。待溶液基本濾出后, 用玻璃棒

9、擠壓棉球, 盡量將棉球內(nèi)溶液擠出。用約15mL 的1mol/LHCl 溶液淋洗燒杯和玻璃棒, 再將洗液淋洗過濾漏斗, 過濾, 用玻璃棒擠壓棉球, 盡量將棉球內(nèi)溶液擠出。照此淋洗三次, 最后加1mol/LHCl 溶液至溶液體積為100mL 。用亞硝酸鈉滴定液進(jìn)行滴定, 用碘化鉀淀粉試液做指示劑, 當(dāng)溶液瞬間變?yōu)樗{(lán)色, 即為終點(diǎn)。記錄消耗亞硝酸鈉滴定液的體積數(shù), 計(jì)算出擦拭法回收的磺胺嘧啶重量。4與產(chǎn)品接觸設(shè)備表面的霉菌檢查藥品中的霉菌直接影響藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性,衡量清潔檢查時所選用溶劑對殘留物的萃取回收能力的參數(shù)?；厥章蕬?yīng)大于或等于50%, 相對標(biāo)準(zhǔn)偏差少于10%3?；前粪奏さ那鍧崣z查選用的溶劑

10、為1mol/L的HCl, 為證明該溶劑的回收率是否符合規(guī)定, 同時為清潔檢查時配制對照溶液的需要, 要測定1mol/L的HCl 對磺胺嘧啶的萃取回收率。經(jīng)過試驗(yàn), 測得取樣回收率為83. 64%, 相對50中國獸藥雜志2005, 39(9 :4850/彭國鈞嚴(yán)重威脅人的生命安全, 因此在生產(chǎn)過程中, 需對與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備進(jìn)行表面霉菌限度檢查。為確定設(shè)備的清潔貯存期限, 在設(shè)備按清潔規(guī)程清潔后的第N 天需對設(shè)備進(jìn)行霉菌限度檢查(N 為0、7、14、21 。設(shè)備的霉菌數(shù)如超出設(shè)定的驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn), 則停止檢測, 設(shè)備清潔后的貯存期限為霉菌檢測不合格的上次檢測日期的一半, 設(shè)備清潔后保存超過這個期

11、限, 則應(yīng)重新按相關(guān)方法進(jìn)行清潔。4. 1取樣方法在取樣前對不銹鋼圈(5c m ×4c m 、鑷子、三角瓶、生理鹽水、棉球(直徑約1. 5c m 進(jìn)行滅菌, , 2100c m , 取樣后的棉球放入盛有30mL 無菌生理鹽水的三角瓶內(nèi)中, 用蓋蓋好。4. 2霉菌檢查方法具體方法參照微生物限度檢6查法。5檢測實(shí)例5. 1檢驗(yàn)結(jié)果5. 1. 1取樣點(diǎn)及檢測結(jié)果5. 1. 1. 1產(chǎn)品以液態(tài)形式與設(shè)備接觸亞硝酸鈉備清潔消毒后第35天檢查設(shè)備的霉菌數(shù)超出合格標(biāo)準(zhǔn), 按照要求, 設(shè)備清潔后的貯存期限定為14天, 如清潔后的設(shè)備超過期限應(yīng)按清潔規(guī)程方法重新進(jìn)行清潔。表2產(chǎn)品以固態(tài)形式與設(shè)備接觸的

12、設(shè)備取樣點(diǎn)及檢驗(yàn)結(jié)果消耗亞硝設(shè)備取樣點(diǎn)酸鈉滴定液的體積130. 180. 180. 160. 17萃取回收的磺胺嘧啶量/mg4. 383. 354. 124. 644. 644. 124. 38結(jié)論熱風(fēng)循環(huán)內(nèi)表面正中央入料斗機(jī)混合機(jī)內(nèi)壁混合機(jī)入料閥門內(nèi)壁混合機(jī)出料閥門內(nèi)壁符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定表3與產(chǎn)品接觸設(shè)備表面的霉菌檢測結(jié)果清潔后第N 天取樣設(shè)備名稱熱風(fēng)循環(huán)烘箱破碎篩粉機(jī)混合機(jī)取樣點(diǎn)檢查(霉菌數(shù) /個710203101483125121072120163225342116284359553835869586640001021651208516567108滴

13、定液濃度為0. 1025mol/L,回收率為83. 64%,2允許最大殘留量為630mg/40c m , 允許最大殘留2量×回收率=526. 9mg/40c m 。結(jié)果見表1。表1產(chǎn)品以液態(tài)形式與設(shè)備接觸的設(shè)備取樣點(diǎn)及檢驗(yàn)結(jié)果消耗亞硝酸設(shè)備結(jié)晶鍋取樣點(diǎn)鍋底閥內(nèi)壁鍋內(nèi)壁溫度計(jì)導(dǎo)管外壁內(nèi)籃上部轉(zhuǎn)鼓下部鈉滴定液的體積/mL0. 190. 140. 170. 130. 14烘盤內(nèi)表面正中央烘盤角入料斗滾筒混合機(jī)內(nèi)壁混合機(jī)入料閥門內(nèi)壁混合機(jī)出料閥門內(nèi)壁萃取回收的磺胺嘧啶量4. 903. 614. 383. 353. 61以上結(jié)果表明, 磺胺嘧啶精品生產(chǎn)設(shè)備的清潔方法是有效的, 能確保清潔后的設(shè)

14、備不對產(chǎn)品造成污染, 在今后的生產(chǎn)過程中, 可以使用經(jīng)驗(yàn)證后的設(shè)備清潔方法。設(shè)備清潔后的貯存期限為14天。參考文獻(xiàn):1I CH 指導(dǎo)委員會. 藥品注冊的國際技術(shù)要求質(zhì)量部分M.結(jié)論符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定離心機(jī)北京:人民衛(wèi)生出版社, 2000. 61.2國家醫(yī)藥管理局. 中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)S .北京:化學(xué)工業(yè)出版社, 1996. 356-361.5. 1. 1. 2產(chǎn)品以固態(tài)形式與設(shè)備接觸亞硝酸鈉3國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司, 國家食品藥品監(jiān)滴定液濃度為0. 1025mol/L,回收率為83. 64%,2允許最大殘留量為500mg/60c m , 允許最大殘留2量×回收率=418. 2mg/60c m 。結(jié)果見表2。5. 1. 2與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備的霉菌檢測結(jié)果見表3。5. 2結(jié)論從取樣點(diǎn)檢驗(yàn)結(jié)果可以看出, 每個取督管理局藥品認(rèn)證管理中心. 藥品生產(chǎn)驗(yàn)