第十二章 海洋天然藥

1、第十二章第十二章 海洋天然產(chǎn)物海洋天然產(chǎn)物o第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 o一、海洋知多少？一、海洋知多少？o海洋占地球表面積的海洋占地球表面積的70.8%70.8%；o海洋生物量占地球總生物量的海洋生物量占地球總生物量的87%87%； o海洋生物種類達海洋生物種類達2020多萬種；多萬種； o我國海岸線長我國海岸線長1.81.8萬多公里，海域面積約萬多公里，海域面積約500500萬平方公里；萬平方公里； o海洋藥用資源蘊藏十分豐富，涉及海洋生物海洋藥用資源蘊藏十分豐富，涉及海洋生物5 5個生物界、個生物界、4444個生物個生物門、門、2027820278種。種。二、海洋生物的特點二、海洋生物的特

2、點o生活環(huán)境與陸生生物迥然不同：有一定的水壓、高鹽度、小溫差、生活環(huán)境與陸生生物迥然不同：有一定的水壓、高鹽度、小溫差、有限的溶解氧、有限的光照及化學緩沖海水體系；有限的溶解氧、有限的光照及化學緩沖海水體系； o次生代謝產(chǎn)物較陸生生物獨特新穎：新陳代謝、生存繁殖方式、次生代謝產(chǎn)物較陸生生物獨特新穎：新陳代謝、生存繁殖方式、適應機制具有顯著特性；適應機制具有顯著特性； o化合物結構獨特、生物活性多樣；化合物結構獨特、生物活性多樣； o開展海洋藥物研究具有重要的理論意義與實際應用價值。開展海洋藥物研究具有重要的理論意義與實際應用價值。三、海洋藥物的研究概況三、海洋藥物的研究概況1 1、 國外概況國

3、外概況 o1964 1964 年日本學者研究河豚毒素年日本學者研究河豚毒素 (tetrodotoxin, TTX) (tetrodotoxin, TTX) 為開端，為開端， o1968 1968 年美國年美國NICNIC對海洋生物資源的抗癌活性篩選使海洋藥物的研對海洋生物資源的抗癌活性篩選使海洋藥物的研究成為一個獨立的領域。究成為一個獨立的領域。 oNICNIC每年研究、檢測的上萬個天然產(chǎn)物中，每年研究、檢測的上萬個天然產(chǎn)物中，1/4 1/4 來自海洋生物。來自海洋生物。o頭孢菌素鈉頭孢菌素鈉 (cephalosporin natrium) 為海洋微生物中發(fā)現(xiàn)并開發(fā)為海洋微生物中發(fā)現(xiàn)并開發(fā)成功

4、的第一個成功的第一個“海洋新抗海洋新抗”，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生藥的先例。，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生藥的先例。 o海綿中獲得海綿尿嘧啶核苷海綿中獲得海綿尿嘧啶核苷 (spongouridine)，后研究成功合成方，后研究成功合成方法，獲得有效抗癌藥物阿糖胞苷法，獲得有效抗癌藥物阿糖胞苷 (arabinoside cytosine, Ara-C)，目，目前在市場上獲得廣泛應用。前在市場上獲得廣泛應用。o80 年代后期，科學技術的進步，尤其是現(xiàn)代生物工程技術，使海年代后期，科學技術的進步，尤其是現(xiàn)代生物工程技術，使海洋藥物的廣泛開發(fā)成為可能。對海洋藥物的研究與開發(fā)獲得不少洋藥物的廣泛開發(fā)成為可能。對海洋

5、藥物的研究與開發(fā)獲得不少具有突破性的成果，已從海葵、海綿、腔腸動物、被囊動物、棘具有突破性的成果，已從?？?、海綿、腔腸動物、被囊動物、棘皮動物和微生物體內(nèi)分離得到具有抗菌、抗病毒、止血、鎮(zhèn)痛、皮動物和微生物體內(nèi)分離得到具有抗菌、抗病毒、止血、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤和心血管等生物活性的多種新型化合物。抗炎、抗腫瘤和心血管等生物活性的多種新型化合物。 o如從海蛤提取的蛤素如從海蛤提取的蛤素 (mercenene) 有很好的抗癌作用；存在于海鞘有很好的抗癌作用；存在于海鞘中的膜海鞘素中的膜海鞘素 (didemnin) 為強的抗腫瘤、免疫抑制劑；為強的抗腫瘤、免疫抑制劑； o鯨鯊軟骨中提取的鯨鯊軟骨中提取

6、的 6-硫酸軟骨素硫酸軟骨素(chondroitin sulfate A)具有降血脂、具有降血脂、抗動脈硬化的作用?？箘用}硬化的作用。 o從黃?？崛〉男滦蛷娦乃幬锖？緩狞S海葵提取的新型強心藥物?？?(anthoplearin) A 和和 B等。等。 o1994年年聯(lián)合國海洋法公約聯(lián)合國海洋法公約正式生效，許多沿海國家都把開發(fā)正式生效，許多沿海國家都把開發(fā)利用海洋作為基本國策。利用海洋作為基本國策。 o美、日、英、法、俄等國分別推出包括開發(fā)海洋藥物在內(nèi)的美、日、英、法、俄等國分別推出包括開發(fā)海洋藥物在內(nèi)的“海海洋生物技術計劃洋生物技術計劃”、“海洋藍寶石計劃海洋藍寶石計劃”、“海洋生物開發(fā)

7、計劃海洋生物開發(fā)計劃”等，投入巨資發(fā)展海洋藥物及其他海洋生物技術。等，投入巨資發(fā)展海洋藥物及其他海洋生物技術。 o世界上一些著名大學也相繼建立了海洋藥物研究機構。世界上一些著名大學也相繼建立了海洋藥物研究機構。 o由于現(xiàn)代分離分析技術的發(fā)展與應用，使復雜的海洋生物微量活由于現(xiàn)代分離分析技術的發(fā)展與應用，使復雜的海洋生物微量活性成分得以快速地分離和鑒定。性成分得以快速地分離和鑒定。 o新的基因工程、細胞工程和酶工程等生物技術的研究與應用，進新的基因工程、細胞工程和酶工程等生物技術的研究與應用，進一步促進了海洋藥物的研究與開發(fā)。一步促進了海洋藥物的研究與開發(fā)。 o海洋藥物這一新生領域已成為世界關注

8、的熱點。海洋藥物這一新生領域已成為世界關注的熱點。2 2、國內(nèi)概況、國內(nèi)概況o我國是世界上最早應用海洋藥物的國家。我國是世界上最早應用海洋藥物的國家。 o寫成于公元一世紀的寫成于公元一世紀的神農(nóng)本草經(jīng)神農(nóng)本草經(jīng)中收載海洋藥物約為中收載海洋藥物約為10種。種。 o到到1596年李時珍所寫的年李時珍所寫的本草綱目本草綱目中海洋藥物中海洋藥物90余種。余種。 o至至1765年，年，本草綱目拾遺本草綱目拾遺中海洋藥物總數(shù)發(fā)展到中海洋藥物總數(shù)發(fā)展到100余種。余種。 o目前，可作藥用的海洋生物達目前，可作藥用的海洋生物達1 000余種。余種。o我國現(xiàn)代海洋藥物的發(fā)展是在我國現(xiàn)代海洋藥物的發(fā)展是在1978

9、1978年全國科學大會上提出年全國科學大會上提出“向海向海洋要藥洋要藥” ” 、“開發(fā)海洋湖沼資源，創(chuàng)建中國藍色藥業(yè)開發(fā)海洋湖沼資源，創(chuàng)建中國藍色藥業(yè)”的戰(zhàn)略設的戰(zhàn)略設想之后，結束了緩慢發(fā)展的歷史，進入高速發(fā)展的新時期的。想之后，結束了緩慢發(fā)展的歷史，進入高速發(fā)展的新時期的。 o相繼成立了中科院海洋所、植物所，及農(nóng)業(yè)部黃海所，青島海洋相繼成立了中科院海洋所、植物所，及農(nóng)業(yè)部黃海所，青島海洋大學，中山大學，北京大學等一批海洋生物研究及藥物開發(fā)基地。大學，中山大學，北京大學等一批海洋生物研究及藥物開發(fā)基地。 o隨著生物工程技術和分子生物學的飛速發(fā)展，也給我國的海洋生隨著生物工程技術和分子生物學的飛

10、速發(fā)展，也給我國的海洋生物研究注入了新的活力。物研究注入了新的活力。 o我國同世界先進水平的差距正逐步縮短。我國同世界先進水平的差距正逐步縮短。3 3、目前海洋生物研究的主要領域、目前海洋生物研究的主要領域（1）目前對海洋產(chǎn)物的研究主要集中在：）目前對海洋產(chǎn)物的研究主要集中在： o生物活性化合物的研究與開發(fā)：包括發(fā)現(xiàn)、結構修飾、合成。生物活性化合物的研究與開發(fā)：包括發(fā)現(xiàn)、結構修飾、合成。 o發(fā)現(xiàn)新結構。發(fā)現(xiàn)新結構。 o海洋生物工程。海洋生物工程。（2）目前海洋生物生物活性研究的主要領域）目前海洋生物生物活性研究的主要領域o預防、治療心腦血管疾病的藥用海洋生物預防、治療心腦血管疾病的藥用海洋生物

11、 o海洋生物不飽和脂肪酸海洋生物不飽和脂肪酸 、抗心腦血管疾病海洋藥物、抗心腦血管疾病海洋藥物 、海洋生物毒素、海洋生物毒素o具有抗癌活性的海洋生物具有抗癌活性的海洋生物 o抗微生物感染海洋生物抗微生物感染海洋生物 o5050年前第一個海洋生物抗生素年前第一個海洋生物抗生素頭孢菌素，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生素頭孢菌素，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生素的先河；的先河； o廣譜低毒抗生素廣譜低毒抗生素伊他霉素；伊他霉素； o海參中提取的海參皂苷抗真菌的有效率達海參中提取的海參皂苷抗真菌的有效率達88.5%88.5%，是人類歷史上從動，是人類歷史上從動物界找到的第一種抗真菌皂苷。物界找到的第一種抗真菌皂苷。 o其

12、他如皮膚抗炎作用、抗放射性活性物質(zhì)，海洋醫(yī)用生物材料鱟試劑、其他如皮膚抗炎作用、抗放射性活性物質(zhì)，海洋醫(yī)用生物材料鱟試劑、河豚毒素試劑、甲殼素、珊瑚骨材料，海洋生物滋補保健品等。河豚毒素試劑、甲殼素、珊瑚骨材料，海洋生物滋補保健品等。四、海洋藥物研究的發(fā)展趨勢四、海洋藥物研究的發(fā)展趨勢o半合成技術在海洋藥物研究開發(fā)中十分重要。半合成技術在海洋藥物研究開發(fā)中十分重要。 o海洋生物技術是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導技術和關鍵手段海洋生物技術是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導技術和關鍵手段 。 o現(xiàn)有技術集成組裝是現(xiàn)實可行的新途徑。現(xiàn)有技術集成組裝是現(xiàn)實可行的新途徑。 o以研究海洋生物活性物質(zhì)為中心任務的海洋天然藥物化

13、學已經(jīng)成以研究海洋生物活性物質(zhì)為中心任務的海洋天然藥物化學已經(jīng)成為天然藥物研究中最為活躍的分支。為天然藥物研究中最為活躍的分支。 o相信相信21世紀我國海洋藥物研究與開發(fā)將有重大突破，真正的藍色世紀我國海洋藥物研究與開發(fā)將有重大突破，真正的藍色藥業(yè)必將成為我國國民經(jīng)濟中舉足輕重的高新技術產(chǎn)業(yè)。藥業(yè)必將成為我國國民經(jīng)濟中舉足輕重的高新技術產(chǎn)業(yè)。 五、海洋天然產(chǎn)物的化合物類型五、海洋天然產(chǎn)物的化合物類型o目前人們對海洋生物的認識相當有限，利用率僅為目前人們對海洋生物的認識相當有限，利用率僅為1%1%左右。左右。 o已有的研究表明：海洋天然產(chǎn)物的結構千差萬別，新的骨架結構已有的研究表明：海洋天然產(chǎn)物

14、的結構千差萬別，新的骨架結構不斷被發(fā)現(xiàn)。不斷被發(fā)現(xiàn)。 o就目前的研究積累，海洋天然產(chǎn)物常見的化合物有：萜類、甾體、就目前的研究積累，海洋天然產(chǎn)物常見的化合物有：萜類、甾體、多糖、蛋白質(zhì)、脂肪烴以及海洋生物特有的結構類型。多糖、蛋白質(zhì)、脂肪烴以及海洋生物特有的結構類型。 o目前發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物中結構特殊、生物活性明顯的化合物類目前發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物中結構特殊、生物活性明顯的化合物類型有：大環(huán)內(nèi)酯、聚醚、肽類、型有：大環(huán)內(nèi)酯、聚醚、肽類、C15C15乙酸原化合物、前列腺素類似乙酸原化合物、前列腺素類似物等。物等。第二節(jié)第二節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類一、特點一、特點 o是海洋生物中最常見的一類化合物

15、；是海洋生物中最常見的一類化合物； o結構中均含有內(nèi)酯環(huán)；結構中均含有內(nèi)酯環(huán)； o環(huán)的大小差別較大，從十到六十元都有；環(huán)的大小差別較大，從十到六十元都有； o多具有明顯的抗腫瘤活性。多具有明顯的抗腫瘤活性。二、簡單大環(huán)內(nèi)酯類化合物二、簡單大環(huán)內(nèi)酯類化合物o特點：僅有一個內(nèi)酯環(huán)、環(huán)上僅有特點：僅有一個內(nèi)酯環(huán)、環(huán)上僅有OH或烷基取代、為長鏈脂肪酸或烷基取代、為長鏈脂肪酸形成的內(nèi)酯。形成的內(nèi)酯。 如如aplyolide A、B、Co為海洋動物的化學防御物質(zhì)，有強的毒魚活性。為海洋動物的化學防御物質(zhì)，有強的毒魚活性。o又如又如(-)-macrolactin A、(+)-macrolactin Eo具有

16、抗病毒活性。具有抗病毒活性。三、內(nèi)酯環(huán)含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類三、內(nèi)酯環(huán)含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類o特點：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上含有氧環(huán)，氧環(huán)可為三元、五元、六元不等。特點：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上含有氧環(huán)，氧環(huán)可為三元、五元、六元不等。 o氧環(huán)的生物合成可能為大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上雙鍵、羥基在代謝過程中氧氧環(huán)的生物合成可能為大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上雙鍵、羥基在代謝過程中氧化、脫水所致?；⒚撍?。 如如bryostatin-1o具有免疫增強、誘導分化、增強其他細胞毒藥物活性具有免疫增強、誘導分化、增強其他細胞毒藥物活性又如又如swinholide A、B、C, 具有抗腫瘤和抗真菌活性。具有抗腫瘤和抗真菌活性。四、多聚內(nèi)酯類四、多聚內(nèi)酯類o特點

17、：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上具有一個以上的酯鍵。特點：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上具有一個以上的酯鍵。 如如15G25615G256和和15G256 15G256 o具有抗真菌活性。具有抗真菌活性。五、其他大環(huán)內(nèi)酯類五、其他大環(huán)內(nèi)酯類o大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)的化合物。大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)的化合物。 如如altohyrtin A、B、C和和cinactryolide A等。等。o抗瘤譜特殊、活性高，是目前細胞毒活性最高的一類。抗瘤譜特殊、活性高，是目前細胞毒活性最高的一類。o大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有N原子原子 如如ecteinascidin 743(ET743)。o為一特殊烷化劑，作用于為一特殊烷化劑，作用于D

18、NA雙螺旋間的溝槽，表現(xiàn)出特殊的抗雙螺旋間的溝槽，表現(xiàn)出特殊的抗腫瘤作用機理。對晚期軟組織癌癥具有較好的療效。腫瘤作用機理。對晚期軟組織癌癥具有較好的療效。第三節(jié)第三節(jié) 聚醚類化合物聚醚類化合物o是海洋生物中的一類毒性成分；是海洋生物中的一類毒性成分； 一、脂溶性聚醚一、脂溶性聚醚 o特點：特點： o結構中含有多個以六元環(huán)為主的醚環(huán)內(nèi)酯環(huán)；結構中含有多個以六元環(huán)為主的醚環(huán)內(nèi)酯環(huán)； o醚環(huán)間反式并合、形成并和后聚醚的同側為順式結構、氧原子相醚環(huán)間反式并合、形成并和后聚醚的同側為順式結構、氧原子相間排列成一個梯子樣結構，故有聚醚梯之稱。間排列成一個梯子樣結構，故有聚醚梯之稱。 o聚醚梯上有無規(guī)則取

19、代的甲基；聚醚梯上有無規(guī)則取代的甲基； o極性低，為脂溶性毒素。極性低，為脂溶性毒素。如如maitotoxin, 是目前分離得到的結構最大的聚醚類化合物，被認為是是目前分離得到的結構最大的聚醚類化合物，被認為是毒性最大的非蛋白質(zhì)類化合物。毒性最大的非蛋白質(zhì)類化合物。二、水溶性聚醚二、水溶性聚醚 特點：有高度氧化的碳鏈、僅部分羥基成醚環(huán)、多數(shù)羥基游離、多為特點：有高度氧化的碳鏈、僅部分羥基成醚環(huán)、多數(shù)羥基游離、多為線型，極性較大、為水溶解性聚醚。線型，極性較大、為水溶解性聚醚。 如如palytoxin三、聚醚三萜三、聚醚三萜o特點：高氧化度，由角鯊烯衍生而來。特點：高氧化度，由角鯊烯衍生而來。 如如sipholenone B、sipholenol、sipholenone Asipholenone BSipholenol R1=H, R2=OH第四節(jié)第四節(jié) 肽類化合物肽類化合物 o是海洋生物中另一大類生物活性物質(zhì)。是海洋生物中另一大類生物活性物質(zhì)。 組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見的外，尚有大量特殊氨基酸，組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見的外，尚有大量特殊氨基酸，如軟骨藻酸如軟骨藻酸(domoic acid)海人酸海人酸(-kainic acid)等。等。 常見的海洋肽常見的海洋肽類化合