姜毅-新生兒敗血癥診治進(jìn)展(9.5)

1、新生兒敗血癥診治進(jìn)展北京大學(xué)第一醫(yī)院姜毅新生兒敗血癥是新生兒期的危重病癥, 是造成新生兒期死亡的主要原因之一。發(fā)病率約占活產(chǎn)嬰兒的0.1%1%, 占極低體重兒的16.4%，長(zhǎng)期住院者可更高達(dá)30.0%,病死率為10% 50%, 存活者有相當(dāng)一局部發(fā)生后遺癥, 所以應(yīng)高度重視。早發(fā)敗血癥Early-onset sepsis ，EOS：發(fā)病時(shí)間在生后72h內(nèi)。主要在產(chǎn)前、產(chǎn)程感染，病原菌通過(guò)胎盤由孕母感染胎兒,也可是胎膜早破羊水被污染，產(chǎn)程延長(zhǎng)時(shí)胎盤通透性增加，有利于細(xì)菌上行進(jìn)入宮內(nèi)，胎兒在宮內(nèi)或產(chǎn)道吸入污染的羊水或陰道分泌物后發(fā)生吸入性肺炎,再開展成敗血癥。晚發(fā)敗血癥(Late-onset se

2、psis，LOS)：發(fā)病時(shí)間生后72h后。常為院內(nèi)感染或者或在家庭中獲得性感染。 早發(fā)和晚發(fā)敗血癥的臨床特征早發(fā)晚發(fā)產(chǎn)時(shí)合并癥常有常無(wú)傳播垂直，細(xì)菌常來(lái)自 垂直或通過(guò)生后環(huán)境母親生殖道臨床表現(xiàn)爆發(fā)過(guò)程，多系統(tǒng)受起病隱匿，局灶感累，常合并肺炎染，常合并腦膜炎病死率5%10% 5% 新生兒敗血癥的危險(xiǎn)因素1.早發(fā)敗血癥：主要危險(xiǎn)因素是109 、胎膜早破18h、CRP1.5mg/dl，體溫380C、產(chǎn)前應(yīng)用抗生素、母絨毛膜羊膜炎、子宮內(nèi)膜炎、低Apgar評(píng)分、胎齡低足月兒發(fā)生率0.6%,28W早產(chǎn)兒為16.6%。此外顱內(nèi)出血與敗血癥也有密切關(guān)系。2.晚發(fā)敗血癥：晚發(fā)敗血癥常見于有中心靜脈插管的新生兒

3、，BW1000g的超低出生體重兒, 應(yīng)用全腸道外營(yíng)養(yǎng)和機(jī)械通氣的嬰兒。NICU內(nèi)由于病人住院時(shí)間長(zhǎng)，而且均為危重癥新生兒，因此院內(nèi)感染很難防止。有關(guān)院內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素，巴西曾進(jìn)行有關(guān)的研究，在巴西一個(gè)有22張床位的NICU內(nèi)，將所有分娩時(shí)感染和住院后感染都視為院內(nèi)感染，除非能明確為胎盤傳播。結(jié)果院內(nèi)感染率34%，其中68.2%為血流感染。母親有性病，胎盤早剝，BW5天 60 190 38或35或30%60 190 38或20或25%1-12月 45 160 38.5或15或20%1-2歲 40 140 39或15或15%2-5歲 35 130 39或15或15%5-12歲 30 120 38.

4、7或12或10%12-15歲 25 100 38.5或12或10%15歲 20 90 38或12或10%在此根底上，假設(shè)8 h 內(nèi)需應(yīng)用10 ml/ kg以上液體進(jìn)行擴(kuò)容，才能維持灌注正常；或需應(yīng)用以下血管活性藥物維持灌注正常：多巴胺和多巴酚丁胺10g/(kgg/(kgmin)，且持續(xù)8h 以上；或灌注正常，但伴3個(gè)以上臟器功能不全那么診斷為嚴(yán)重SIRS。 假設(shè)需應(yīng)用多巴胺和多巴酚丁胺10g/(kg.min)或腎上腺素/去甲腎上腺素g/(kgmin)才能維持灌注正常且持續(xù)8h以上；或血清乳酸210mmol/L ，或嚴(yán)重SIRS 伴3個(gè)以上臟器功能不全那么診斷為SIRS 伴休克。敗血癥早期診斷指

5、標(biāo)1降鈣素原procalcitonin, PCTPCT是一種降鈣素前體, 含116個(gè)氨基酸殘基的糖蛋白。肝臟中產(chǎn)生,在正常人血漿中檢測(cè)不到，感染后測(cè)定值在11000ng/dl之間。其產(chǎn)生過(guò)程與急性期蛋白產(chǎn)生過(guò)程相似, 其升高與細(xì)菌感染相關(guān)，全身細(xì)菌感染/ 敗血癥患兒血漿PCT升高，而病毒感染或細(xì)菌定殖患兒正常或輕度增高。特異性、敏感性和預(yù)測(cè)值優(yōu)于CRP、IL-6 和WBC計(jì)數(shù)等。注射內(nèi)毒素后2h血漿即可檢測(cè)到PCT，68h明顯升高，12h達(dá)峰值,峰值可達(dá)正常100倍以上 。而CRP在感染后12h增高，峰值在2072h。 PCT和CRP分別在23d和37d后降至正常。全身細(xì)菌感染/ 敗血癥患兒血

6、漿PCT升高早于體溫、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及CRP 等指標(biāo)的變化。故被用作全身嚴(yán)重感染或敗血癥時(shí)的一個(gè)重要的早期觀察指標(biāo)。敗血癥休克患兒入院時(shí)降鈣素顯著增高, 與器官衰竭的嚴(yán)重程度和病死率相關(guān), 治療24 小時(shí)后降鈣素水平下降提示預(yù)后較好。不同時(shí)間、不同的臨界值，敏感性和特異性不同細(xì)胞因子：白介素(IL)和腫瘤壞死因子(TNF)等細(xì)胞因子是全身感染的重要炎癥介質(zhì)。 IL-6為細(xì)胞刺激因子、雜合瘤漿細(xì)胞瘤生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞刺激因子和細(xì)胞分化因子, 可對(duì)機(jī)體感染作出快速反響, 在感染后60 min內(nèi)釋放；IL-1由單核巨噬細(xì)胞分泌, 感染時(shí)IL-1受體mRNA表達(dá)增強(qiáng), 細(xì)胞外表可溶性受體水平上升, 進(jìn)而促進(jìn)

7、巨噬細(xì)胞向NK細(xì)胞轉(zhuǎn)化， 增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性。IL-8主要由內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞產(chǎn)生, 對(duì)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞具有趨化作用。TNF由巨噬細(xì)胞和活化的細(xì)胞產(chǎn)生, 具有抗感染、引起炎癥反響及抗腫瘤作用。3可溶性細(xì)胞間粘附分子-1(sICAM-1) 細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和一些上皮細(xì)胞中, 起CD11/CD18粘附受體的作用, 介導(dǎo)白細(xì)胞粘附于內(nèi)皮細(xì)胞。sICAM-1主要來(lái)源于細(xì)胞外表的粘附分子脫落。感染時(shí)細(xì)胞毒素、細(xì)胞因子可上調(diào)sICAM-1的表達(dá), 并在炎癥早期對(duì)白細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)起重要作用。對(duì)早期診斷指標(biāo)的評(píng)價(jià)德國(guó)一項(xiàng)多中心前瞻性研究，監(jiān)測(cè)

8、IL-1受體拮抗劑IL-1ra、IL-6、CRP在182個(gè)VLBW兒生后早期的動(dòng)態(tài)變化，101例完成研究。其中有28個(gè)VLBW兒發(fā)生敗血癥。診斷當(dāng)日：其敏感性分別為93% 、86%和43%，診斷前1d：敏感性為64%、57%、18%;特異性分別為92%、83%、93%。結(jié)論：IL-1ra、IL-6可在病癥出現(xiàn)前2d做出診斷。比CRP更敏感。(Helmut Kster et al. Lancet 1998; 352: 127177)國(guó)外學(xué)者對(duì)CRP、IL-6、可溶性腫瘤壞死因子受體(p55 和 p75)、可溶性黏附分子(ICAM-1, E-selectin6種標(biāo)志物在敗血癥中的診斷意義進(jìn)行比擬：

9、生后一周內(nèi)疑心感染的166個(gè)新生兒入選，分為感染24例、可疑感染18例和非感染3組124例。結(jié)果感染組上述6項(xiàng)指標(biāo)都高，可疑感染組CRP，IL-6，ICAM-1和E-selectin高于非感染組。結(jié)論：CRP加上IL-6對(duì)敗血癥有預(yù)測(cè)作用。敏感性85%，特異性為62%。Henrik Dllnera et al. Journal of Clinical Epidemiology.2001, 54 12511257土耳其的一項(xiàng)研究中比擬PCT、CRP、IL-6、IL-8、TNF-在診斷新生兒敗血癥和判斷預(yù)后的意義：敗血癥組在治療前上述標(biāo)志物都明顯高于正常新生兒，治療后3d、7d治愈的17例PCT、

10、IL-6、TNF-進(jìn)行性降低，而死亡的9例那么進(jìn)行性增高。PCT臨界值0.34ng/ml，敏感性100%，特異性96.5%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值96.2%，陰性預(yù)測(cè)值100%，對(duì)細(xì)菌性敗血癥的診斷效率為98.5%。TNF-臨界值7.5pg/ml,其敏感性100%，特異性96.6%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值96.2%、陰性預(yù)測(cè)值96.5%,診斷效率為98.5%。而CRP、IL-6、IL-8的上述各指標(biāo)都較低。Kocabas E et al. Turk J Pediatr. 2007,49:7-20 4有核紅細(xì)胞在早發(fā)敗血癥診斷意義：早產(chǎn)兒68例，早發(fā)敗血癥組有核紅包細(xì)胞數(shù)NRBC明顯增加， NRBC與臍血IL-6水平密

11、切相關(guān)，而與酸堿度、EPO、皮質(zhì)醇水平無(wú)關(guān)，認(rèn)為其釋放與宮內(nèi)炎癥有關(guān)。Antonette T et al. Am J Obstet Gynecol 2021；198：426.e1-426.e95-間抑制蛋白Inter-Alpha Inhibitor Proteins：IaIp結(jié)構(gòu)上與絲氨酸蛋白酶抑制劑家族相關(guān)，主要在肝臟合成。在抗炎和感染調(diào)節(jié)中起重要作用，在成人其血漿水平與敗血癥的死亡率成反比。此指標(biāo)與胎齡和日齡無(wú)關(guān)，在新生兒敗血癥時(shí)明顯降低，在抗生素治療412h后逐漸增高。血培養(yǎng)陽(yáng)性和陰性新生兒IaIp水平：血培養(yǎng)陽(yáng)性的敗血癥組(12171 mg/L; 95% CI 100143, n 45

12、) 血培養(yǎng)陰性組 (32291 mg/L, 95% CI; 314330, n528, p0.0001，當(dāng)臨界值定為177mg/L時(shí)，其敏感性為89.5%，特異性為99%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值95%，陰性預(yù)測(cè)值98%。 Hala Chaaban et al,J Pediatr 2021;154:620-2院內(nèi)感染的有關(guān)因素及預(yù)防抗生素：萬(wàn)古霉素在廣泛用于治療凝固酶陰性的葡萄球菌的同時(shí)也使G-桿菌感染增加，并出現(xiàn)萬(wàn)古耐藥的腸球菌。因此應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥指征。在血培養(yǎng)結(jié)果出來(lái)之前經(jīng)驗(yàn)性的應(yīng)用抗生素的時(shí)間不應(yīng)超過(guò)48h。此外還要改善血培養(yǎng)的方法到達(dá)自動(dòng)快速的目的。留置導(dǎo)管：是凝固酶陰性葡萄球菌感染的重要因素，嚴(yán)格

13、的操作和熟練的隊(duì)伍。僅戴口罩和小消毒巾與大范圍無(wú)菌帽子、口罩、手套、隔離衣、大消毒巾比擬感染增加6.3倍。而訓(xùn)練有素的人員操作可以減少28%的感染。皮膚護(hù)理：嬰兒潤(rùn)膚膏對(duì)院內(nèi)感染的作用有爭(zhēng)議。敗血癥的治療問(wèn)題在我國(guó)新生兒敗血癥病原菌以葡萄球菌占第一位，其中以凝固酶陰性的葡萄球菌CNS為主。CNS對(duì)青霉素、氨芐西林、苯唑西林、紅霉素等普遍耐藥, 頭孢曲松、頭孢唑林的耐藥率有增高的趨勢(shì),對(duì)萬(wàn)古霉素高度敏感,但已有耐萬(wàn)古的腸球菌檢出。G-菌對(duì)亞氨培南、氨曲南高度敏感,對(duì)頭孢他定、頭孢曲松等三代頭孢菌素及哌拉西林/舒巴坦等復(fù)合劑型較敏感,對(duì)氨芐西林普遍耐藥。氨基糖甙類、喹諾酮類抗生素對(duì)常見致病菌的敏感

14、性較高,但明顯的毒副作用制約了其在新生兒的應(yīng)用頭孢曲松與鈣相互作用問(wèn)題由于有頭孢曲松羅氏芬與鈣合用導(dǎo)致新生兒死亡的報(bào)告，美國(guó)食品與藥品管理委員會(huì)和羅氏公司給出的指南建議頭孢曲松不要與靜脈鈣劑如林格氏液、含鈣的靜脈營(yíng)養(yǎng)液同時(shí)應(yīng)用，因?yàn)閮伤幒嫌眉词乖诓煌瑫r(shí)間、不同靜脈通道也可以致死。因此在48h內(nèi)羅氏芬不能與鈣在同一通路或者不同通路、不同部位輸注。但是靜脈頭孢曲松與口服鈣劑、肌肉注射頭孢曲松與靜脈鈣劑和口服鈣劑都沒(méi)有相互作用的報(bào)道。3立思丁-注射用夫西地酸鈉0.16微克/毫升)。不良反響主要有導(dǎo)致血栓性靜脈炎和靜脈痙攣。可逆性轉(zhuǎn)氨酶增高和可逆性黃疸，過(guò)敏反響的報(bào)道十分罕見。4斯沃利奈唑胺適應(yīng)癥為耐

15、萬(wàn)古霉素的屎腸球菌感染及金黃色葡萄球菌耐或不耐甲氧西林、肺炎鏈球菌耐藥、化膿鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌引起的院內(nèi)獲得性肺炎、復(fù)雜性皮膚和軟組織感染、敗血癥等。用法：兒童出生11歲10mg q8h7d新生兒 q12hIV或口服，成人或12歲以上 400600mg q12h。推薦最長(zhǎng)使用時(shí)間28d。不良反響：發(fā)熱、腹瀉、嘔吐、頭疼、皮疹、貧血等。新生兒敗血癥的免疫治療1IVIG：80年代后IVIG廣泛用于臨床預(yù)防和治療早產(chǎn)兒敗血癥，過(guò)去有大量的關(guān)于其有效性的文章發(fā)表。Baker等在1992年發(fā)表的文章中報(bào)告了多中心研究的結(jié)果，在588個(gè)BW在5001750g早產(chǎn)兒中周期性接受IVIG 治療，證實(shí)此藥可以有

16、效的減少院內(nèi)感染的和NEC發(fā)生。但是2年后Fanaroff等發(fā)表了美國(guó)新生兒協(xié)作網(wǎng)的研究結(jié)果，對(duì)2416個(gè)早產(chǎn)兒5011500g進(jìn)行IVIG和撫慰劑的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)論是IVIG不能減少院內(nèi)感染的發(fā)生率。故IVIG對(duì)于抗感染的益處不能確定。由于IVIG對(duì)敗血癥的療效沒(méi)有肯定的結(jié)論，而凝固酶陰性葡萄球菌是LOS的主要病原，因此從葡萄球菌抗體滴定度高的供體血中提取了免疫球蛋INH-A21用于LOS的預(yù)防和治療。Bloom 等對(duì)此藥進(jìn)行了的三期臨床觀察，進(jìn)行了多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照研究。1983例BW5001250g早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象。分別給予INH-A21 750mg/kg或撫慰劑，結(jié)論給藥組發(fā)

17、生金葡敗血癥和念珠菌感染的時(shí)機(jī)減少，死亡率降低，但是沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Bloom B,et al.Pediatr Infect Dis J 2005;24:858-662蛋白C(protein C)新生兒敗血癥常有凝血功能障礙,導(dǎo)致多器官功能衰竭，活性蛋白Cactivated protein C可在此過(guò)程中抑制凝血酶產(chǎn)生而改善微循環(huán)。波蘭學(xué)者報(bào)告了1例足月新生兒敗血癥伴多器官功能衰竭，用活性蛋白C作為輔助治療，6h后所有凝血指標(biāo)恢復(fù)正常，共用藥4d，病人最終康復(fù)。Rawicz M ，et al. Med Sci Monit. 2002 Nov;8(11):CS90-4De Carolis MP等

18、認(rèn)為活性蛋白C雖然可以降低嚴(yán)重?cái)⊙Y病人的死亡率但是有出血的副作用，因此對(duì)有出血傾向的病人如早產(chǎn)兒建議未激活蛋白Cinactivated form of protein C治療。他們報(bào)告了1例28d嚴(yán)重?cái)⊙Y的早產(chǎn)兒經(jīng)過(guò)96h未激活蛋白C治療取得良好效果。故推薦蛋白C可用于重度新生兒敗血癥的輔助治療De Carolis MP et al.Turk J Pediatr. 2021 Jul-Aug;50(4):405-8. 3口服乳鐵傳遞蛋白lactoferrin最新研究報(bào)道了口服乳鐵傳遞蛋白治療新生兒敗血癥和NEC，此藥作為抗生素輔助用藥可以促進(jìn)宿主防御和調(diào)節(jié)炎癥反響Mohan P et al. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Jan 21;(1):CD007138 。集落刺激因子GSF嚴(yán)重感染的新生兒迅速消耗掉有限的骨髓儲(chǔ)存池內(nèi)骨髓GSF(BM-CSF)，出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，109/L )或有生后中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，預(yù)防性給予粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)可預(yù)防感染。一項(xiàng)對(duì)已經(jīng)發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的新生兒給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)短期治療的研究，也支持上述結(jié)果。5益生菌早產(chǎn)兒經(jīng)常接受抗生素治療，易造成腸道菌群失調(diào)，增加敗血癥和NEC的危險(xiǎn)；此外早產(chǎn)兒也容易發(fā)生喂養(yǎng)不耐受，而