主要組織相容性復(fù)合體及其分子概述

1、 第七章第七章 主要組織相容性復(fù)主要組織相容性復(fù)合體及其分子合體及其分子major histocompatibility complex and its molecular主主 要要 內(nèi)內(nèi) 容容 第一節(jié)第一節(jié) 概述重點概述重點 第二節(jié)第二節(jié) 人類人類MHCMHCHLAHLA復(fù)合體掌握復(fù)合體掌握 第三節(jié)第三節(jié) 人類人類MHCMHC編碼的分子重點編碼的分子重點 第四節(jié)第四節(jié) HLA HLA的生物學功能掌握的生物學功能掌握 第五節(jié)第五節(jié) MHC MHC分子檢測及其應(yīng)用了解分子檢測及其應(yīng)用了解第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 輸血反響輸血反響 移植排異反響移植排異反響 成功與否取決于：移植物和被移植物的成功與

2、否取決于：移植物和被移植物的“容忍或容忍或“相容程度相容程度組織相容性組織相容性histocompatibility 首次植皮第首次植皮第5 5天天 首次植皮第首次植皮第1212天天 再次植皮第再次植皮第5 5天天細胞外表的移植抗原細胞外表的移植抗原 生物學個體的標志生物學個體的標志移植排斥反響的本質(zhì)是什么？移植排斥反響的本質(zhì)是什么？ 導致移植物排斥反響的抗原，又叫移植抗原導致移植物排斥反響的抗原，又叫移植抗原transplantation antigentransplantation antigen組織相容性抗原組織相容性抗原h(huán)istocompatbility antigen histoco

3、mpatbility antigen 引起慢而弱的排斥反響的抗原引起慢而弱的排斥反響的抗原 能引起快而強的排斥反響的抗原能引起快而強的排斥反響的抗原主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原major histocompatibility antigenmajor histocompatibility antigen次要組織相容性抗原次要組織相容性抗原minor histocompatibility antigenminor histocompatibility antigen喬治喬治 斯內(nèi)爾斯內(nèi)爾George D. SnellGeorge D. Snell美國遺傳學家美國遺傳學家 主要組織相容性復(fù)

4、合體主要組織相容性復(fù)合體移植排移植排斥反響斥反響性性 狀狀與近親純合體雜交與近親純合體雜交雜交后代雜交后代(20(20代代) )依然移植排斥依然移植排斥同一條染同一條染色體上色體上一組緊密連一組緊密連鎖的基因鎖的基因 編碼主要組織相容性抗原主要的移植抗原編碼主要組織相容性抗原主要的移植抗原的基因由一組緊密連鎖的基因的基因群組成的基因由一組緊密連鎖的基因的基因群組成是移植排斥反響的主要決定性因素是移植排斥反響的主要決定性因素主要組織相容性復(fù)合體主要組織相容性復(fù)合體major histocompatibility complex, MHC MHCMHC抗原抗原MHCMHC分子分子喬治喬治 斯內(nèi)爾斯

5、內(nèi)爾George D. SnellGeorge D. Snell美國遺傳學家美國遺傳學家 主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原編碼這些抗原的基因編碼這些抗原的基因一組緊密連鎖的基因一組緊密連鎖的基因小鼠的小鼠的MHCH-2復(fù)合體復(fù)合體1717號染色體短臂上號染色體短臂上小鼠的小鼠的MHCH-2復(fù)合體復(fù)合體血清血清 成分成分讓讓 多塞多塞Jean DaussetJean Dausset法國免疫學家法國免疫學家 供體供體白白血球血球許多有類似的物質(zhì)許多有類似的物質(zhì)主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原患患 者者產(chǎn)生凝集反響產(chǎn)生凝集反響移植排斥反響移植排斥反響人類白細胞抗原人類白細胞抗原h(huán)uman l

6、eukocyte antigen, HLAhuman leukocyte antigen, HLA主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原MHC分子分子人類白細胞抗原人類白細胞抗原HLA主要組織相容性復(fù)合主要組織相容性復(fù)合體體MHCHLA復(fù)合體復(fù)合體一組緊密連一組緊密連鎖的基因鎖的基因一組緊密連一組緊密連鎖的基因鎖的基因第二節(jié)第二節(jié) 人類人類MHCHLA復(fù)合體復(fù)合體一、一、HLAHLA復(fù)合體的定位及結(jié)構(gòu)復(fù)合體的定位及結(jié)構(gòu) 人類人類HLAHLA編碼基編碼基因因集中在集中在第第6 6號號染色體短臂染色體短臂，即，即HLAHLA復(fù)合物復(fù)合物 1 1、多基因性、多基因性二、二、HLAHLA復(fù)合體的特征復(fù)合

7、體的特征 多基因性多基因性polygenicpolygenic指指MHCMHCHLAHLA復(fù)合體由一組位置相鄰的基復(fù)合體由一組位置相鄰的基因座位組成，各自的產(chǎn)物具有相同因座位組成，各自的產(chǎn)物具有相同或相似的功能。或相似的功能。 2 2、多態(tài)性、多態(tài)性 多態(tài)性多態(tài)性polymorphismpolymorphism指一個基因座位指一個基因座位上存在多個等位基因上存在多個等位基因alleleallele 一個個體一個個體最多只能有某一個基因座位兩個最多只能有某一個基因座位兩個等位基因等位基因 一個群體一個群體中，同一基因座位上可以有很多中，同一基因座位上可以有很多個等位基因個等位基因3. 單元型遺傳

8、單元型遺傳4. 連鎖的不平衡連鎖的不平衡 引起強而迅速排斥反響的移植抗原稱為主要組織相容抗原引起強而迅速排斥反響的移植抗原稱為主要組織相容抗原 編碼主要組織相容抗原的基因是一組緊密連鎖的基因群，稱為編碼主要組織相容抗原的基因是一組緊密連鎖的基因群，稱為主要組織相容性復(fù)合體主要組織相容性復(fù)合體MHC 小鼠的小鼠的MHCH-2復(fù)合體位于第復(fù)合體位于第17號染色體的短臂上號染色體的短臂上 人類的主要組織相容抗原又稱人類白細胞抗原人類的主要組織相容抗原又稱人類白細胞抗原HLA，其相，其相應(yīng)的主要組織相容性復(fù)合體應(yīng)的主要組織相容性復(fù)合體MHC稱為稱為HLA復(fù)合體復(fù)合體 人類人類MHC即即HLA復(fù)合體位于

9、第復(fù)合體位于第6號染色體的短臂上，由號染色體的短臂上，由、類基因組成類基因組成 HLA復(fù)合體具有多基因性和多態(tài)性，以單元型為個體遺傳的根復(fù)合體具有多基因性和多態(tài)性，以單元型為個體遺傳的根本單位本單位“MHC和和HLA復(fù)合體小復(fù)合體小結(jié)結(jié)第三節(jié)第三節(jié) 人類人類MHC編碼的分子編碼的分子 二條多肽鏈：二條多肽鏈： 鏈重鏈鏈重鏈 2-微球蛋白微球蛋白 2m 非共價鍵連接的糖蛋白非共價鍵連接的糖蛋白 IgSF成員成員一、一、HLA-HLA-類分子及其結(jié)構(gòu)類分子及其結(jié)構(gòu) 鏈重鏈：鏈重鏈： 340個氨基酸殘基，個氨基酸殘基，分子量分子量44kDa 2-微球蛋白微球蛋白 2m ： 分子量分子量12kDa15

10、15號染色體號染色體 多肽結(jié)合區(qū)多肽結(jié)合區(qū) 兩個同源片段兩個同源片段11、22組成組成 約由約由180180個氨基酸殘基組，個氨基酸殘基組，位于位于 鏈的鏈的N N端端。 T T細胞細胞CD8CD8分子結(jié)合區(qū)分子結(jié)合區(qū)二、二、HLA-類分子及其結(jié)構(gòu)類分子及其結(jié)構(gòu) 兩條兩條異質(zhì)多肽鏈異質(zhì)多肽鏈 非共價鍵連接的糖蛋白，非共價鍵連接的糖蛋白，IgSF成員成員 多肽結(jié)合區(qū)多肽結(jié)合區(qū) 由由11、11組成組成 各約由各約由9090個氨基酸殘基個氨基酸殘基組成，位于組成，位于鏈的鏈的N N端端。 T T細胞細胞CD4CD4分子結(jié)合區(qū)分子結(jié)合區(qū)分布：有核細胞含血小板和網(wǎng)織紅細胞外表分布：有核細胞含血小板和網(wǎng)織

11、紅細胞外表1.HLA-1.HLA-類抗原分布類抗原分布三、三、 HLA抗原的組織分布抗原的組織分布數(shù)量：數(shù)量：淋巴細胞淋巴細胞( (最多最多) )，腎、肝臟及心臟，腎、肝臟及心臟( (其次其次) )，神經(jīng)，神經(jīng)組織組織( (很少很少) )2.HLA-2.HLA-類抗原分布類抗原分布存在形式：存在形式： 血清、初乳和尿液等體液中血清、初乳和尿液等體液中I I類和類和類類MHCMHC的表達都受分化的調(diào)節(jié)，的表達都受分化的調(diào)節(jié)，是具有細胞或組織物異性的。是具有細胞或組織物異性的。 HLA- HLA- 類分子由類分子由 鏈和鏈和22組成：組成： 鏈鏈重鏈，由重鏈，由MHC- MHC- 類基因編碼類基因

12、編碼 2- 2-微球蛋白微球蛋白 由由1515號染色體基因編碼號染色體基因編碼 其中多肽抗原肽結(jié)合區(qū)由其中多肽抗原肽結(jié)合區(qū)由 鏈的鏈的11和和22結(jié)構(gòu)域組成結(jié)構(gòu)域組成 3 3結(jié)構(gòu)域與結(jié)構(gòu)域與CD8CD8分子結(jié)合分子結(jié)合 HLA- HLA- 類分子由類分子由 鏈和鏈和 鏈組成鏈組成 鏈和鏈和 鏈鏈均由均由MHC-MHC-類基因編碼類基因編碼 其中多肽抗原肽結(jié)合區(qū)由其中多肽抗原肽結(jié)合區(qū)由 鏈的鏈的11和和 鏈的鏈的11結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域組成組成 2 2結(jié)構(gòu)域與結(jié)構(gòu)域與CD4CD4分子結(jié)合分子結(jié)合 HLA- HLA- 抗原分布于有核細胞外表抗原分布于有核細胞外表 HLA-HLA-抗原主要分布于抗原提呈細胞

13、的外表，以及活化的抗原主要分布于抗原提呈細胞的外表，以及活化的T T細胞和胸腺上皮細胞等的外表細胞和胸腺上皮細胞等的外表“人類人類MHC編碼的分子小編碼的分子小結(jié)結(jié)第四節(jié)第四節(jié) HLA的生物學功能的生物學功能喬治喬治 斯內(nèi)爾斯內(nèi)爾George D. SnellGeorge D. Snell美國遺傳學家美國遺傳學家 巴茹巴茹 貝納塞拉夫貝納塞拉夫 Baruj Benacerraf Baruj Benacerraf1920.10.291920.10.29委內(nèi)瑞拉裔美國遺傳學家委內(nèi)瑞拉裔美國遺傳學家 完全相同完全相同的抗原的抗原免疫應(yīng)答強度不一樣免疫應(yīng)答強度不一樣一、免疫應(yīng)答的遺傳控一、免疫應(yīng)答的遺

14、傳控制制免疫應(yīng)答強度免疫應(yīng)答強度? ?喬治喬治 斯內(nèi)爾斯內(nèi)爾George D. SnellGeorge D. Snell巴茹巴茹 貝納塞拉夫貝納塞拉夫Baruj Baruj BenacerrafBenacerraf1920.10.291920.10.29讓讓 多塞多塞Jean DaussetJean DaussetThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 1980 was awarded jointly to Baruj Benacerraf, Jean Dausset and George D. Snell for their discoveries

15、 concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions Peter C. DohertyPeter C. Doherty彼得彼得杜赫提杜赫提1940.10.151940.10.15澳大利亞免疫學家澳大利亞免疫學家Rolf M. ZinkernagelRolf M. Zinkernagel洛夫洛夫 辛克納吉辛克納吉1944.01.061944.01.06瑞士免疫學家瑞士免疫學家CD8CD4CD4CD4+ +T T細胞細胞CD8CD8+ +T T細

16、胞細胞TcTc細胞細胞/CTL/CTL細胞細胞取脾細胞取脾細胞含有含有TcTc細胞細胞細胞不細胞不受影響受影響H-2kH-2k型鼠型鼠病毒感染病毒感染細胞被細胞被殺死殺死 參加到正常參加到正常細胞細胞H-2kH-2k型型H-2bH-2b型鼠型鼠病毒感染病毒感染取脾細胞取脾細胞含有含有TcTc細胞細胞參加到已受到病參加到已受到病毒感染的細胞毒感染的細胞H-2kH-2k型型參加到已受到病參加到已受到病毒感染的細胞毒感染的細胞H-2bH-2b型型細胞不細胞不受影響受影響參加到正常參加到正常細胞細胞H-2bH-2b型型細胞被細胞被殺死殺死 取脾細胞取脾細胞含有含有TcTc細胞細胞細胞不受影響細胞不受影

17、響H-2kH-2k型鼠型鼠病毒感染病毒感染H-2bH-2b型鼠型鼠病毒感染病毒感染取脾細胞取脾細胞含有含有TcTc細胞細胞參加到已受到病參加到已受到病毒感染的細胞毒感染的細胞H-2kH-2k型型參加到已受到病參加到已受到病毒感染的細胞毒感染的細胞H-2bH-2b型型細胞不受影響細胞不受影響二、免疫細胞識別的限制性二、免疫細胞識別的限制性Peter C. Doherty, Rolf M. ZinkernagelThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 1996 was awarded jointly to Peter C. Doherty and Rol

18、f M. Zinkernagel for their discoveries concerning the specificity of the cell mediated immune defence三、參與抗原的加工與提呈三、參與抗原的加工與提呈四、參與四、參與T T細胞的成熟發(fā)育及中細胞的成熟發(fā)育及中樞免疫耐受的建立樞免疫耐受的建立第五節(jié)第五節(jié) MHC分子檢測及其應(yīng)用分子檢測及其應(yīng)用一、一、HLA-HLA-分子檢測分子檢測二、二、HLAHLA-分子檢測分子檢測三、基因定型法三、基因定型法 血清學方法 抗原抗體反響 補體結(jié)合試驗移植成敗的關(guān)鍵是移植成敗的關(guān)鍵是供受者間主要組織相容性供受者間主要組織相容性抗原