自身免疫性肝病

1、自身免疫性肝病Autoimmune Liver Diseases巴彥淖爾市市醫(yī)院辛建文自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎 (Autoimmune Hepatitis )（AIH）原發(fā)性膽汁性肝硬化( Primary Biliary Cirrhosis )（PBC）原發(fā)性硬化性膽管炎 (Primary Sclerosing Cholangitis )（PSC）自身免疫性膽管炎 (Autoimmune Cholangitits)（AIC）重疊綜合征 (Overlap Syndromes) 自身免疫性肝?。ˋILD）發(fā)病機理宿主易感性。免疫耐受的打破。誘發(fā)因素。靶細胞損害和疾病。宿主易感性AIH，PB

2、C女性多見，伴隨其他自身免疫疾病PSC男性多見潰瘍性結腸炎（60%）伴隨其他自身免疫疾病HLA相關的自身抗體DR3：抗肌動蛋白抗體DR4：抗平滑肌抗體，抗dsDNA免疫耐受打破免疫耐受狀態(tài)機體免疫受到自身攻擊的調節(jié)機制免疫耐受的打破是自身免疫性疾病發(fā)生的關鍵導致機體免疫系統(tǒng)尤其是細胞免疫對自身抗原的攻擊誘發(fā)因素機體對自身抗原的免疫反應內源性抗原的暴露外源性物質的侵入如病原微生物與機體有共同的抗原決定簇形成半抗原機體免疫監(jiān)控功能異?？乖梢允亲陨淼幕蛲鈦淼模欢ㄅc自身的抗原有交叉反應自身免疫性肝炎AUTOIMMUNE HEPATITIS (AIH)Czaja AJ & Freese D

3、K. Diagnosis and treatment of AIH. Hepatology 2002; 36:479-497 概 念自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis，AIH)是一種累及肝臟實質的特發(fā)性疾病。 AIH無可確定病因的形態(tài)學特征，但以界面性肝炎(interface hepatitis)并且無其它肝病時典型的改變?yōu)樘卣鳌ＥR床上，AIH以波動性黃疸、高-球蛋白血癥、循環(huán)中存在自身抗體、女性易患等為特點。 AIH的病理變化特點界面性肝炎（界板碎屑樣壞死）明顯的漿細胞浸潤匯管區(qū)周圍肝細胞碎屑樣壞死肝細胞玫瑰花樣改變小膽管病變AIH-INTERFACE HEPATITI

4、SAIH-PLASMA CELL INFILTRATIONAIH的臨床表現(xiàn)癥狀、體征乏力，消化道癥狀體征肝外表現(xiàn)：關節(jié)炎，甲狀腺炎，SLE等實驗室檢查生化檢查，免疫球蛋白，自身抗體等我國AIH比較（臨床，生化，自身抗體及評分） 分型 N 性別 年齡 ALT AST Glo ANA LKM1 積分 (F/M) (U/L) (U/L) (%) 或SMA (%) I型 21 19/2 40.5 287.2 206.1 42.6 95.2 0 18.6 II型 5 5/0 12.5 389.6 319.8 26.1 0 100 19.1 I型病人血漿球蛋白高于II型，而II型血清轉氨酶明顯高于I型；趙

5、景民等，中華實驗與臨床病毒學雜志趙景民等，中華實驗與臨床病毒學雜志 2002，16：2730AIH的自身抗體自身抗體抗核抗體（ANA）抗平滑肌抗體（SMA） 抗肝腎微粒體I型抗體（抗LKM-1）抗肝特異性細胞質I型抗原抗體（抗LC-1）抗可溶性肝/胰抗原抗體（抗SLA/LP）相關自身抗體 核周抗中性粒細胞胞漿抗原抗體（pANCA） 抗唾液酸糖蛋白受體抗體（抗ASGPR） ANAANAANA：是：是AIHAIH最常見的自身抗體之一，約有最常見的自身抗體之一，約有7575的的I I型型AIHAIH患者患者（單獨陽性13，和SMA同時陽性54）。迄今還沒有哪一種肝病特異性迄今還沒有哪一種肝病特異性A

6、NAANA被證實對被證實對I I型型AIHAIH有明顯的特異性。此有明顯的特異性。此ANAANA亞型對亞型對I I型型AIHAIH的診斷價值的診斷價值有限。有限。 SMA SMA在在AIH陽性率為陽性率為87（單獨陽性（單獨陽性33，和，和ANA同同時陽性時陽性54）。）。在抗在抗SMA是是I型型AlH患者血清中能檢測到的唯一抗體且滴患者血清中能檢測到的唯一抗體且滴度較低時抗度較低時抗F一肌動蛋白抗體陽性對一肌動蛋白抗體陽性對I型型AIH有更大的有更大的診斷價值診斷價值SMA靶抗原是肌動蛋白。靶抗原是肌動蛋白?？箍笷一肌動蛋白抗體陽性的一肌動蛋白抗體陽性的I型型AIH患者往往發(fā)病年齡小，患者往

7、往發(fā)病年齡小，治療效果差。治療效果差?？垢文I微粒體抗體 (抗LKM1)包括 三種亞型，其中抗LKM一1，抗體被認為是型AIH的特異性抗體陽性率為70一95抗LKM一1抗體陽性的AIH患者往往年齡較輕。臨床表現(xiàn)較重。并且IgA缺陷抗LKM一1抗體還可見于超過10的HCV感染患者，有研究表明抗LKMl抗體高滴度陽性的HCV感染患者應用干擾素后病情惡化抗肝特異性細胞質I型抗原抗體（LC-1抗體）是器官特異性而非種屬特異性抗體在 型AIH患者中的陽性率約為30抗LC一1抗體為型AIH的特異性抗體在型AIH患者的 血清中可與抗LKM一1抗體同時存在。也可作為唯一的自身抗體出現(xiàn)該抗體的滴度與疾病的活動度有

8、關 。說明它可能參與了疾病的發(fā)病過。抗可溶性肝/胰抗原抗體（SLA/LP）兩者為同一抗原是相對分子質量為50 000的細胞溶質分子SLA是AIH 的標志性抗體，也是AIH中惟一特異的自身抗體，僅見于AIH 型它與疾病嚴重程度相關參與了AIH的發(fā)病過程抗唾液酸糖蛋白受體抗體（ASGPRASGPR抗體）是I型AIH的又一特異性抗體在I 型AIH中的陽性率8OASGPR主要表達 門靜脈周圍的肝細胞表面該抗體與疾病活動度密切相關經免疫抑制治療后抗體滴度下降疾病復發(fā)時又重新出現(xiàn)可作為判斷疾病活動度、監(jiān)測治療反應的指標抗中性粒細胞核周抗體（PANCA） pANCA在AIH約90為陽性。在隱源性慢性肝炎中，

9、檢測pANCA常常有助于AIH的診斷。但pANCA目前尚未作為AIH診斷的常規(guī)指標，其診斷AIH的特異性和對預后評價的意義尚不明確。 AIH診斷診斷依據：肝臟損害表現(xiàn)：ALT升高免疫紊亂表現(xiàn)：球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍， ANA，SMA或抗LKM1成人1：80, 兒童1：20?？咕€粒體抗體（AMA）陰性組織學改變：表現(xiàn)為界面性肝炎。無膽道損害， 無結節(jié)等AIH診斷排除診斷：排出遺傳性疾病：1-抗胰蛋白酶，血漿銅藍蛋白， 鐵蛋白，血清鐵 排出病毒性肝炎：病毒性肝炎AE，CMV， EBV等排出酒精性肝病：酒精攝入 3 -2 2 +3 1.52 +2 11.4 +1ANA, SMA或抗或抗L

10、KM1 1:80 +3 1:80 +2 1:40 +1 1:4 0AMA + -4病毒指標病毒指標 陽性陽性 -3 陰性陰性 +3 HLA-DR3或或HLA-DR +1肝毒性藥物應用肝毒性藥物應用 陽性陽性 -4 陰性陰性 +1 酒精攝入酒精攝入 60g/d -2共存自身免疫性疾病共存自身免疫性疾病 -2其他肝臟相關性抗體其他肝臟相關性抗體 -2界面性肝炎界面性肝炎 +3漿細胞浸潤漿細胞浸潤 +1玫瑰花型肝細胞玫瑰花型肝細胞 +1非特征性表現(xiàn)非特征性表現(xiàn) -5膽道病變膽道病變 -3其他表現(xiàn)（脂肪變，結節(jié)）其他表現(xiàn)（脂肪變，結節(jié)） -3治療反應完全治療反應完全 +2復發(fā)復發(fā) +3 治療前：積分治

11、療前：積分15，確診；積分，確診；積分1015，疑診。，疑診。治療后：積分治療后：積分17，確診；積分，確診；積分1217，疑診。，疑診。自身免疫性肝炎的分型特征特征 I型型 II型型 III型型自身抗體自身抗體 ANA，SMA 抗抗LKM1（90） 抗抗SLA/LP（100）相關自身抗體相關自身抗體 pANCA, 抗抗ASGPR 抗抗LC-1，抗，抗ASGPR ANA，SMA，抗，抗ASGPR 發(fā)病年齡發(fā)病年齡 3045 214歲歲 任何年齡任何年齡共存免疫性疾病共存免疫性疾病 自身免疫性甲狀腺炎，自身免疫性甲狀腺炎， 扁平苔癬扁平苔癬, I型糖尿病型糖尿病 與與I型一致型一致 潰瘍性結腸炎

12、，關節(jié)炎潰瘍性結腸炎，關節(jié)炎 自身免疫性甲狀腺炎自身免疫性甲狀腺炎遺傳因素遺傳因素 DRB10301，0401， HLA-B14, HLA-DR3 不確定不確定自身抗原自身抗原 不定不定 P-450 IID6(CYP2D6) tRNP(Ser)Sec P-450 IA2(APS1) P-450 IA6(APS1)治療治療 糖皮質激素糖皮質激素 糖皮質激素糖皮質激素 糖皮質激素糖皮質激素抗抗ASGPR：抗：抗唾液酸糖蛋白受體唾液酸糖蛋白受體( (antibodies to asialoglycoprotein receptor);抗抗LC1: 抗肝細胞質抗肝細胞質I型抗體型抗體(antibodi

13、es to liver cytosol type 1);抗抗SLA/LP: (antibodies to soluble liver antigen/liver pancreas);APS1:自身免疫多腺性綜合征自身免疫多腺性綜合征(autoimmune polyglandular syndrome type 1)pANCA: 核周抗中性粒細胞胞漿抗體核周抗中性粒細胞胞漿抗體(periunclear antineutrophil cytoplasmic antibodies)tRNP(Ser)Sec:絲氨酸轉換核糖核酸復合體絲氨酸轉換核糖核酸復合體( transfer ribonucleic

14、acid complex for ser protein)診斷要點 診斷要點為血清轉氨酶水平升高，不伴有堿性磷酸酶水平明顯升高；高丙種球蛋白血癥；自身抗體ANA、SMA、抗LKM1抗體等陽性；肝活檢提示界面性肝炎。 同時應除外病毒性肝炎、遺傳代謝性肝臟疾病、酒精性肝病、藥物性肝損害及其他自身免疫性肝病等因素。 鑒別診斷 主要應與原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎相鑒別。 部分患者雖符合AIH的診斷標準，但伴有堿性磷酸酶水平明顯升高（超過正常5倍以上），大多數(shù)病例經過有效免疫抑制治療后堿性磷酸酶水平可降至正常，若其水平仍持續(xù)升高，應考慮是否存在AIH與原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎重

15、疊綜合征。治 療 （1）藥物治療：主要用藥為糖皮質激素，或聯(lián)合免疫抑制劑。治療指征： 若血清轉氨酶升高超過2倍正常值，同時肝臟活檢提示界面性肝炎，則建議開始治療。 非活動性肝硬化同時伴有門脈高壓癥的患者，若不存在肝細胞炎癥反應或雖有輕度的界面性肝炎但沒有明顯癥狀，則不需進行藥物治療。 （2）手術治療：若患者已發(fā)展為非活動性肝硬化失代償期則適合行肝移植術。AIH小結AIH診斷要點：女性多見（90）臨床表現(xiàn)：乏力，消化道癥狀，黃疸，肝脾腫大生化檢查：轉氨酶，Tbil升高，球蛋白增加等自身抗體：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA, 抗ASGPR以及抗LC1肝活檢病理：界面性肝炎，

16、匯管區(qū)漿細胞浸排出其他原因肝損害AIH治療：強的松單獨或聯(lián)合硫唑嘌呤治療。 原發(fā)性膽汁性肝硬化PRIMARY BILIARY CIRRHOSIS (PBC)PBC的基本特征進行性，非化膿性，破壞性小膽管炎自身免疫性疾?。嚎咕€粒體抗體（AMAM2），抗核蛋白抗體（S100）,抗核包膜蛋白抗體（GP210）ALP，GGT升高女性多見 (622:1), 4065歲早期無黃疸，無肝硬化Heathcote EJ. Management of PBC. Hepatology 2000; 31:1005-1013發(fā)病機理體液免疫細胞免疫遺傳因素感染因素PBC的病理變化特點慢性進行性、非化膿性、破壞性膽管炎小

17、葉間膽管變性壞死，基底膜破壞淋巴細胞，漿細胞浸潤小葉間膽管減少或消失，細小膽管增生匯管區(qū)淋巴細胞聚集，濾泡，肉芽腫形成肝細胞羽毛狀變性肝纖維化和肝硬化病理分期I期：匯管區(qū)炎癥，小葉間膽管破壞，肉芽腫形成II期：匯管區(qū)周圍炎癥，膽管增殖，閉塞III期：碎屑樣、橋接樣壞死，纖維間隔形成IV期：肝硬化病理特點PBC的臨床表現(xiàn) 臨床表現(xiàn)乏力 (70%)搔癢 (69%)黃疸 (30%)色素沉著 (55%)肝大 (50%)脾大 (30%)黃色瘤 (20%)1、臨床前期。 2、肝功能異常無癥狀期3、肝功能異常癥狀其4、肝硬化期。生化檢查AKP，GGT (34倍以上）ALT/AST （小于5倍）Bilirub

18、inCholesterolPBC相關自身抗體AMA M2 靈敏性 95SP100 特異性 97 敏感性30GP210 特異性 99 敏感性1041B超早期可以無任何變化沿肝內膽管走行可見回聲增強呈”干樹枝”改變膽管閉塞其他肝病表現(xiàn)PBC診斷 ALP GGT 膽紅素， 膽固醇 B超檢查 膽管擴張 膽管無異常 進一步膽道系統(tǒng)檢查 AMA(-)/ANA(+) + Igs AMA(+) + Igs 肝活檢 ERCP PBC AMA陰性PBC （ 肝活檢）PBC病程經過無癥狀階段 疾病進展階段 失代償肝硬化階段610年 610年 610年GGT，ALP 乏力，搔癢，黃疸 明顯黃疸AMA、M2 ALT，膽汁酸 門脈高壓膽管炎 碎屑樣壞死 硬化結節(jié)膽管減少 膽管減少、閉塞 肝硬化 纖維間隔形成PBC小結診斷要點中老年女性臨床表現(xiàn)：乏力，搔癢，黃疸生化檢查：ALP，GGT升高明顯， 免疫球蛋白尤其IgM升高自身抗體：AMA和(或)M2陽性，GP210,SP100陽性B超：肝內沿膽管走行回聲增強，膽管閉塞病理為膽管炎和肉芽腫形