氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑

1、#述評(píng)#氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑朱國(guó)英*關(guān)鍵詞氯吡格雷;質(zhì)子泵抑制劑;胃腸道出血今年初陸續(xù)發(fā)表于5加拿大醫(yī)學(xué)會(huì)雜志6和5美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志6的兩項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺匝芯匡@示,氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑(PPI聯(lián)用增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。/一石激起千層浪0,引起了心血管醫(yī)生和消化科醫(yī)生的極大關(guān)注,圍繞抗血小板治療引發(fā)了更多的思考,也還有待問題的澄清。1抗血小板治療與消化道出血越來越多的證據(jù)證實(shí)抗血小板治療在預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件中獲益,使抗血小板藥物的應(yīng)用不斷增加。2007年和2008年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ES C和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC/A HA發(fā)布的/非S T段抬高急性冠狀動(dòng)脈(冠脈綜合征(NS

2、 TE2ACS0和/S T段抬高急性冠脈綜合征(S TE2ACS0以及/冠脈介入治療(PCI0指南中都強(qiáng)調(diào)了抗血小板治療的重要性,推薦:/所有患者0、/盡早應(yīng)用0、/雙聯(lián)藥物(阿司匹林+氯吡格雷0、/氯吡格雷負(fù)荷量+維持量0和/長(zhǎng)期應(yīng)用0等抗血小板治療建議。全球有近10萬名ACS患者參與了氯吡格雷的各種大型隨機(jī)化、雙盲對(duì)照研究,充分驗(yàn)證了氯吡格雷的療效和安全性。在阿司匹林基礎(chǔ)上加用氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療得到了包括ESC,ACC/A HA和美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP在內(nèi)的眾多國(guó)際權(quán)威指南推薦。然而,隨著抗血小板治療的人群基數(shù)加大、從一級(jí)預(yù)防到二級(jí)預(yù)防以及用藥時(shí)間之長(zhǎng)(通常為數(shù)十年,在減少心血

3、管事件的同時(shí)卻增加了胃腸道并發(fā)癥包括消化性潰瘍及與之相關(guān)的消化道大出血發(fā)生率(0119j 116j,這些風(fēng)險(xiǎn)在抗血小板藥物的聯(lián)合用藥以及與其他藥物如非甾體類抗炎藥(NS A I D、糖皮質(zhì)激素及抗凝藥物合用時(shí)會(huì)進(jìn)一步增加。因此,抗血小板治療出血風(fēng)險(xiǎn)不容忽視,醫(yī)生必須合理評(píng)估每個(gè)患者的風(fēng)險(xiǎn)與獲益,給予最佳的治療方案。為此,2008年10月由美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACCF/ ACG/A HA共同發(fā)布的/降低抗血小板治療及應(yīng)用NS A I D的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)的臨床專家共識(shí)0,對(duì)于抗血小板藥物應(yīng)用建議如下:由于NS A I D與抗血小板制劑(如阿司匹林可以增加患者潰瘍性胃腸道

4、合并癥的危險(xiǎn),故對(duì)于胃腸道出血高?；颊邞?yīng)給予必要的胃腸道保護(hù)性治療。雖然ACC/A HA和ESC指南都一致推薦對(duì)存在阿司匹林使用禁忌的患者應(yīng)用氯吡格雷替代(I A類,但是,ACCF/ACG/A HA對(duì)氯吡格雷替代阿司匹林降低復(fù)發(fā)性潰瘍出血風(fēng)險(xiǎn)提出質(zhì)疑,推薦將阿司匹林加質(zhì)子泵抑制劑作為阿司匹林致消化道潰瘍復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防措施,發(fā)表在5新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志6的一項(xiàng)前瞻性雙盲隨機(jī)對(duì)照研究(Chan F1K1L,et a l1N Engl JMed,2005,20:2381比較了由于服用小劑量阿司匹林發(fā)生上消化道事件且潰瘍愈合及幽門螺桿菌根除的患者繼續(xù)服用阿司匹林聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑埃索美拉唑與改用氯吡格雷替代

5、阿司匹林兩組的差異,結(jié)果表明在為期12個(gè)月的研究中氯吡格雷組反復(fù)發(fā)生上消化道事件的比例顯著高于阿司匹林聯(lián)合埃索美拉唑組(816%vs1017%,95%CI:3141214,P=01001,文章指出:/在有阿司匹林誘發(fā)潰瘍出血史的患者中,使用阿司匹林加埃索美拉唑比使用氯吡格雷預(yù)防反復(fù)性出血的效果要好。0另一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)也得到同樣的結(jié)果(氯吡格雷組上消化道事件1316%,阿司匹林聯(lián)合埃索美拉唑組為0%。,這些數(shù)據(jù)表明對(duì)于存在胃腸道出血高危因素的患者,氯吡格雷替代阿司匹林并非合理而安全的治療策略。這些研究結(jié)果與當(dāng)前的抗血小板治療指南相悖。/共識(shí)0還建議有潰瘍病史或消化道出血史的患者開始長(zhǎng)期抗血小板治療

6、之前必須檢測(cè)幽門螺桿菌,陽性者予以根治;發(fā)生急性潰瘍出血時(shí)停服阿司匹林應(yīng)個(gè)體化,必須權(quán)衡胃腸道出血與心臟危險(xiǎn);高危心血管患者停服任一抗血小板治療的時(shí)間應(yīng)權(quán)衡心臟與出血危險(xiǎn)。/共識(shí)0還指出:對(duì)于60歲、服用皮質(zhì)激素、有消化不良或胃食管返流癥狀為胃腸道出血高危的患者,心臟病學(xué)家、*作者單位:430022湖北省武漢市,武漢亞洲心臟病醫(yī)院心內(nèi)科作者簡(jiǎn)介:朱國(guó)英教授博士研究生導(dǎo)師院長(zhǎng)主要從事各種心臟病的診斷、治療,冠心病介入性診斷和介入性治療的研究中圖分類號(hào):R541文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:C文章編號(hào):100023614(20090320161203do:i1013969/j1i ssn11000236141200

7、91031001胃腸病學(xué)家和全科醫(yī)生之間的交流對(duì)于缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)的防治至關(guān)重要,在防治動(dòng)脈粥樣硬化血栓事件和抗血小板的出血事件中獲取平衡。2質(zhì)子泵抑制劑降低氯吡格雷的益處嗎?目前認(rèn)為,氯吡格雷導(dǎo)致的消化道潰瘍及出血并不少于阿司匹林,阿司匹林直接損傷粘膜,氯吡格雷的抗血管生成作用會(huì)延緩潰瘍的愈合。2007年ACC/A HA發(fā)表指南指出,既往有消化道出血病史者,在單獨(dú)或聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷時(shí),可加用質(zhì)子泵抑制劑以降低再出血風(fēng)險(xiǎn)。但近期研究顯示,聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷治療ACS會(huì)增加死亡及再住院風(fēng)險(xiǎn),直接挑戰(zhàn)了最新指南,使心血管醫(yī)生茫然。美國(guó)FD A于2009年1月對(duì)氯吡格雷治療聯(lián)用質(zhì)子泵抑制

8、劑提出警示:鑒于氯吡格雷預(yù)防血栓所致心臟事件或卒中的已證實(shí)的獲益,醫(yī)師應(yīng)繼續(xù)處方氯吡格雷,患者應(yīng)持續(xù)應(yīng)用氯吡格雷。對(duì)于正在接受氯吡格雷治療的患者,醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估啟用或繼續(xù)使用質(zhì)子泵抑制劑(包括奧美拉唑治療的必要性。接受氯吡格雷治療的患者如果目前正在使用或考慮使用質(zhì)子泵抑制劑(包括奧美拉唑,應(yīng)向其主管醫(yī)師咨詢。2009年1月28日加拿大醫(yī)學(xué)會(huì)雜志5Canad ian M edical A ssociation Journal6在線發(fā)表了一項(xiàng)大型研究:在13636例服用氯吡格雷的急性心肌梗死患者中入選734例因再次心肌梗死住院的患者,并選取2057例年齡、PCI 和危險(xiǎn)評(píng)分均匹配的無事件患者作為對(duì)

9、照。結(jié)果發(fā)現(xiàn),同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑和氯吡格雷的患者90天再梗死風(fēng)險(xiǎn)較單用氯吡格雷的患者增加27%,結(jié)果提示:急性心肌梗死患者聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷和質(zhì)子泵抑制劑明顯增加再梗死風(fēng)險(xiǎn)。研究還發(fā)現(xiàn)患者服用奧美拉唑、蘭索拉唑或雷貝拉唑等質(zhì)子泵抑制劑會(huì)顯著增加心臟事件,但泮托拉唑或H2受體拮抗劑等抗酸藥物沒有此副作用。建議接受氯吡格雷治療如需抑酸治療可以服用H2受體阻滯劑或泮托拉唑。2009年3月4日,5美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志6(J A M A上刊登了美國(guó)由丹佛退伍軍人醫(yī)學(xué)中心P M H o領(lǐng)導(dǎo)的研究小組所發(fā)表文章,報(bào)道了關(guān)于ACS患者使用氯吡格雷治療的同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑防治消化道返酸、上腹不適癥狀以及治療消化道出

10、血的臨床療效。采用了回顧性隊(duì)列研究,共納入2003年到2006年間出院的8205例出院后服用氯吡格雷的ACS患者,其中5244例(占6319%在出院時(shí)或隨訪中醫(yī)生為其處方了質(zhì)子泵抑制劑。研究的主要終點(diǎn)為全因死亡和因ACS再入院的聯(lián)合終點(diǎn)事件率。結(jié)果發(fā)現(xiàn):與單獨(dú)服用氯吡格雷組相比,同時(shí)服用氯吡格雷加質(zhì)子泵抑制劑(主要為奧美拉唑組使ACS患者死亡或再次入院的發(fā)生危險(xiǎn)升高25%,聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑組為2918%(1561例,不聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑組為2018%(615例;多因素回歸分析顯示氯吡格雷聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑組的死亡或因ACS再入院風(fēng)險(xiǎn)增高。在出院后聯(lián)合氯吡格雷和質(zhì)子泵抑制劑的5244例患者中,服藥期

11、間所有時(shí)間點(diǎn)的死亡或因ACS再入院都比單用氯吡格雷組升高。因ACS再入院和接受血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)也增高(1515%vs11119%。兩組間全因死亡率沒有明顯差異。研究者認(rèn)為,氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑會(huì)增加心臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)。在氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑患者中,60%服用了奧美拉唑,作者認(rèn)為奧美拉唑與不良轉(zhuǎn)歸強(qiáng)相關(guān)。研究者H o強(qiáng)調(diào)他們的研究結(jié)果不會(huì)改變?nèi)魏沃改蠈?duì)于雙重抗血小板治療ACS患者的推薦,但是提示臨床醫(yī)生無需常規(guī)處方質(zhì)子泵抑制劑,可以考慮使用其他抑酸治療,預(yù)防胃腸道并發(fā)癥。在不到2個(gè)月的時(shí)間內(nèi),兩本全球知名醫(yī)學(xué)雜志相繼發(fā)布類似的大型研究結(jié)果,提示了質(zhì)子泵抑制劑會(huì)降低氯吡格雷療效,給抗血小板治療

12、帶來了困惑。對(duì)此,FD A聲明認(rèn)為這些結(jié)果是基于回顧性隊(duì)列研究而提出,宣布正在繼續(xù)開展多項(xiàng)試驗(yàn)以證實(shí)氯吡格雷治療ACS患者時(shí)所發(fā)生的藥物間相互作用。指出目前為止的現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)都不足以提出明確的建議,還需進(jìn)一步實(shí)施大樣本例數(shù)患者的隊(duì)列研究來明確氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑之間的相互作用。近期,美國(guó)心血管造影和介入學(xué)會(huì)(SCA I發(fā)表聲明:ACS患者接受了冠脈介入治療后需要繼續(xù)接受氯吡格雷和其他抗血小板藥物治療,未得到醫(yī)生的許可切勿擅自停藥,除非心血管醫(yī)生讓他們停藥。SC A I同時(shí)建議醫(yī)生遵從指南推薦,給接受冠脈支架置入術(shù)的患者繼續(xù)處方以雙聯(lián)抗血小板藥物氯吡格雷和阿司匹林,不得少于一年;根據(jù)患者個(gè)體情

13、況酌情使用質(zhì)子泵抑制劑。聲明還指出:對(duì)有胃腸道癥狀的支架置入患者,將質(zhì)子泵抑制劑換用其他對(duì)于燒心和潰瘍有效的藥物,對(duì)有胃腸道癥狀的患者換用抗組胺(H2的藥物或其他的抑酸藥(如雷尼替丁、西米替丁。如果必須服用質(zhì)子泵抑制劑,則應(yīng)該在心內(nèi)科、消化科或全科醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。SCA I急切地期待正在進(jìn)行的研究,一項(xiàng)評(píng)價(jià)氯吡格雷、阿司匹林與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合風(fēng)險(xiǎn)獲益的隨機(jī)研究COGE NT21正在進(jìn)行,預(yù)期今年12月公布研究結(jié)果,這項(xiàng)研究可望澄清氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑間的可能相互作用。3氯吡格雷還能聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑嗎?關(guān)于氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑能否聯(lián)合應(yīng)用,現(xiàn)有的前瞻性研究多為小樣本研究,結(jié)果支持可以聯(lián)用或

14、不能聯(lián)用者均有,并無確定結(jié)論。近期發(fā)表的這兩項(xiàng)研究都是回顧性研究,試驗(yàn)設(shè)計(jì)本身存在局限性,只能提出假設(shè),不能作為結(jié)論,目前并無足夠證據(jù)顯示氯吡格雷不能聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑。需要指出的是,并非所有質(zhì)子泵抑制劑和抑酸劑都不能與氯吡格雷聯(lián)用。2009年4月發(fā)表于5血栓與止血學(xué)6雜志上的一項(xiàng)研究表明,僅奧美拉唑會(huì)減弱氯吡格雷的抗血小板作用,而泮托拉唑和埃索美拉唑與氯吡格雷聯(lián)用不會(huì)增加再發(fā)心梗風(fēng)險(xiǎn),相對(duì)安全有效。該研究對(duì)進(jìn)行過PCI和支架手術(shù)的1000例雙重抗血小板治療(阿司匹林和氯吡格雷患者進(jìn)行血小板功能試驗(yàn),其中268例患者同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑(泮托拉唑162例,奧美拉唑64例,埃索美拉唑42例,其余患

15、者不用質(zhì)子泵抑制劑。結(jié)果顯示:四組間血小板聚集度顯著不同,奧美拉唑組血小板聚集度顯著高于不用質(zhì)子泵抑制劑組(P0105。相反,泮托拉唑和埃索美拉唑組與不用質(zhì)子泵抑制劑組的血小板聚集度相當(dāng)。在多元分析中,僅服用奧美拉唑患者與減少氯吡格雷的作用有關(guān)聯(lián)。研究者Si b2 b i n g說:/這是第一個(gè)比較既往置入冠脈支架的大樣本患者進(jìn)行三種質(zhì)子泵抑制劑(泮托拉唑、奧美拉唑和埃索美拉唑伴隨氯吡格雷治療對(duì)血小板的影響的研究,首次證明了一種質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑會(huì)降低氯吡格雷的作用。0OCL A是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn);患者按計(jì)劃實(shí)施選擇性冠脈支架置入術(shù)后,除給予阿司匹林和氯吡格雷外,隨機(jī)接受奧美

16、拉唑或安慰劑治療7天。目的在于評(píng)價(jià)奧美拉唑?qū)β冗粮窭卓寡“遄饔玫挠绊?。主要終點(diǎn)是平均血小板反應(yīng)指數(shù)(PR I。結(jié)果顯示:聯(lián)合使用奧美拉唑可能降低氯吡格雷的抗血小板功效,第7天奧美拉唑組平均PRI下降3216%,而安慰組下降4313%(P010001。作者認(rèn)為抗血小板功效的降低可能導(dǎo)致更多的支架內(nèi)血栓,不推薦冠脈支架術(shù)后無根據(jù)地使用質(zhì)子泵抑制劑。4抗血小板藥物與抑酸藥物的合理應(yīng)用嚴(yán)格掌握抗血小板治療適應(yīng)證:對(duì)于一級(jí)預(yù)防,需長(zhǎng)期使用抗血小板藥物者,應(yīng)嚴(yán)格評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與益處;對(duì)于二級(jí)預(yù)防,所有無禁忌證者均需使用阿司匹林,若患者存在阿司匹林過敏,應(yīng)用氯吡格雷替代。但是,對(duì)于慢性穩(wěn)定性心絞痛的二級(jí)預(yù)防,不

17、主張使用雙聯(lián)抗血小板治療。對(duì)于ACS患者,未置入支架和置入B MS者所需雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間較短,但置入DES者必須接受至少1年雙聯(lián)抗血小板治療。心血管醫(yī)生在選擇治療方式時(shí),需認(rèn)真評(píng)估消化道出血風(fēng)險(xiǎn),權(quán)衡利弊。有高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者,應(yīng)考慮選用B MS。識(shí)別高危患者,/按需0使用質(zhì)子泵抑制劑:對(duì)于必須接受抗血小板治療的患者,需進(jìn)一步評(píng)估其消化道出血發(fā)生危險(xiǎn),區(qū)分高危和非高?；颊?。對(duì)于有潰瘍病史及胃腸出血史需長(zhǎng)期抗血小板治療患者,必須先檢測(cè)幽門螺桿菌,陽性者根治。對(duì)于高?；颊?/按需(間斷或必要時(shí)0使用質(zhì)子泵抑制劑,由于服用阿司匹林的前3個(gè)月內(nèi)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率最高,應(yīng)在此期間聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑。對(duì)于氯吡格雷聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑的選擇,現(xiàn)有研究提示聯(lián)用奧美拉唑會(huì)降低氯吡格雷療效,泮托拉唑效果較好。對(duì)于非