蛋白磷酸化及蛋白激酶

1、第四章 蛋白質(zhì)磷酸化蛋白激酶、蛋白磷酸酶與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一、一、 蛋白激酶蛋白激酶蛋白磷酸化是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中蛋白磷酸化是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的重要環(huán)節(jié)，細(xì)胞內(nèi)大部分重要的生命的重要環(huán)節(jié)，細(xì)胞內(nèi)大部分重要的生命過程都涉及蛋白磷酸化。過程都涉及蛋白磷酸化?？赡娴牡鞍踪|(zhì)磷酸化：可逆的蛋白質(zhì)磷酸化：蛋白激酶蛋白激酶（protein kinase，PK）：）：是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，其作用是將是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，其作用是將 ATP 的的 - 磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定的氨基酸殘基磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質(zhì)磷酸化，上，使蛋白質(zhì)磷酸化， 發(fā)揮其生理生化功發(fā)揮其生理生化功能。能。（一）蛋白激酶的結(jié)構(gòu)（一）蛋白

2、激酶的結(jié)構(gòu)共同的結(jié)構(gòu)特征：共同的結(jié)構(gòu)特征：保守的催化結(jié)構(gòu)域保守的催化結(jié)構(gòu)域/亞基亞基調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域/亞基亞基其他功能結(jié)構(gòu)域其他功能結(jié)構(gòu)域PKC1.催化結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域/亞基亞基催化核心含有催化核心含有12個(gè)高度保守的亞區(qū)。個(gè)高度保守的亞區(qū)。功能：功能：與蛋白質(zhì)或多肽底物結(jié)合；與蛋白質(zhì)或多肽底物結(jié)合；與磷酸供體與磷酸供體ATP/GTP結(jié)合；結(jié)合；轉(zhuǎn)移磷酸基到底物相應(yīng)的氨基酸殘基上。轉(zhuǎn)移磷酸基到底物相應(yīng)的氨基酸殘基上。 2.調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域/亞基亞基同源性較低。同源性較低。作用：作用：調(diào)節(jié)酶的活性；調(diào)節(jié)酶的活性；靶向作用，與酶的亞細(xì)胞定位有關(guān)。靶向作用，與酶的亞細(xì)胞定位有關(guān)。 （二）蛋白

3、激酶的種類（二）蛋白激酶的種類真核細(xì)胞的蛋白激酶可分為五類：真核細(xì)胞的蛋白激酶可分為五類： 絲氨酸絲氨酸/ /蘇氨酸蛋白激酶蘇氨酸蛋白激酶 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶 組組/ /賴賴/ /精氨酸蛋白激酶精氨酸蛋白激酶 半胱氨酸蛋白激酶半胱氨酸蛋白激酶 天冬氨酸天冬氨酸/ /谷氨酸蛋白激酶谷氨酸蛋白激酶 1.絲氨酸絲氨酸/ /蘇氨酸蛋白激酶蘇氨酸蛋白激酶 絲氨酸絲氨酸/ /蘇氨酸蛋白激酶（蘇氨酸蛋白激酶（serine/serine/threonine protein kinasethreonine protein kinase，S/T-PKS/T-PK）催化催化絲氨酸絲氨酸/ /蘇氨酸蘇氨酸的

4、羥基磷酸化。的羥基磷酸化。NHHCCCH2OHONHHCCCH2OOPOOO（1）蛋白激酶）蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）即即cAMP依賴性蛋白激酶。依賴性蛋白激酶。全酶存在胞漿，被全酶存在胞漿，被cAMP激活后，催化激活后，催化亞基可亞基可 調(diào)節(jié)代謝；調(diào)節(jié)代謝；調(diào)節(jié)離子通道；調(diào)節(jié)離子通道；調(diào)節(jié)其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的蛋白；調(diào)節(jié)其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的蛋白； 進(jìn)入細(xì)進(jìn)入細(xì)胞核胞核調(diào)節(jié)基因表達(dá)調(diào)節(jié)基因表達(dá)。（2）蛋白激酶）蛋白激酶C即即Ca2和磷脂依賴的蛋白激酶，和磷脂依賴的蛋白激酶，受受 Ca2 、DAG和和PS激活。激活。PKC有有11種亞型：種亞型：A組組典型典型PKC (cl

5、assical PKC，cPKC)： 、 、 和和 活化需要活化需要Ca2 、DAG和和PS。B組組新型新型PKC (new PKC，nPKC)： 、 、 (L) 、 、 和和 ?；罨恍枰罨恍枰狢a2。C組組非典型非典型PKC (atypical PKC，aPKC)： 和和 / ?；罨恍枰罨恍枰狢a2和和DAG。各亞型均由一條肽鏈組成，分為四個(gè)保各亞型均由一條肽鏈組成，分為四個(gè)保守區(qū)守區(qū)C1C4和五個(gè)可變區(qū)和五個(gè)可變區(qū)V1V5。 調(diào)節(jié)區(qū)：調(diào)節(jié)區(qū)：C1是膜結(jié)合區(qū)，與佛波酯、是膜結(jié)合區(qū)，與佛波酯、DAG和和PS結(jié)合結(jié)合有關(guān)。有關(guān)。C2是是Ca2結(jié)合位點(diǎn)。結(jié)合位點(diǎn)。 催化區(qū)：催化區(qū)： C

6、3是是ATP結(jié)合位點(diǎn)。結(jié)合位點(diǎn)。 C4是是底物蛋白底物蛋白結(jié)合位點(diǎn)。結(jié)合位點(diǎn)。PSDAGCa2+ATPPKC底物：底物： 參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的底物，如表皮生長(zhǎng)因子參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的底物，如表皮生長(zhǎng)因子受體、胰島素受體、受體、胰島素受體、T細(xì)胞受體（細(xì)胞受體（TCR）、）、Ras、GTP酶活化蛋白等；酶活化蛋白等； 參與代謝調(diào)控的底物，如膜上的通道和參與代謝調(diào)控的底物，如膜上的通道和泵；泵； 調(diào)節(jié)基因表達(dá)的底物，如轉(zhuǎn)錄因子、翻調(diào)節(jié)基因表達(dá)的底物，如轉(zhuǎn)錄因子、翻譯因子、譯因子、S6K、Raf激酶等。激酶等。PKC分布：分布： 廣泛分布于各組織的胞質(zhì)，以廣泛分布于各組織的胞質(zhì)，以Ca2依賴依賴的形式從胞質(zhì)中移

7、位到細(xì)胞膜上，此過程的形式從胞質(zhì)中移位到細(xì)胞膜上，此過程稱之為轉(zhuǎn)位。稱之為轉(zhuǎn)位。PKC轉(zhuǎn)位是其活化的標(biāo)志。轉(zhuǎn)位是其活化的標(biāo)志。 佛波酯（佛波酯（TPA or PMA）是一種促癌劑，其）是一種促癌劑，其結(jié)構(gòu)與結(jié)構(gòu)與DAG相似，可持續(xù)活化相似，可持續(xù)活化PKC，促進(jìn)，促進(jìn)細(xì)胞增殖。細(xì)胞增殖。乙酸豆蔻佛波乙酸豆蔻佛波（3）鈣）鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶（CaMK）包括肌球蛋白輕鏈激酶（包括肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light chain kinase，MLCK）、磷酸化酶）、磷酸化酶激酶、激酶、CaMK等等。 （4）CMGC組蛋白激酶組蛋白激酶 脯氨酸依賴性激酶（脯氨酸依賴性

8、激酶（proline depedent kinase，PDK） 酪蛋白激酶酪蛋白激酶（casein kinase ，CK ）家族）家族PDK：細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶（細(xì)胞周期素依賴性蛋白激酶（cyclin depedent kinase，CDK）家族）家族絲裂原活化蛋白激酶（絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）家族）家族糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶3（glycogen synthetase kinase 3，GSK3）CDK樣激酶（樣激酶（CDK-like kinase，CLK）家族）家族MAPK途徑：途徑：EGF途徑途徑（5）蛋白

9、激酶）蛋白激酶G即即cGMP依賴性蛋白激酶（依賴性蛋白激酶（ cGMP dependent protein kinase，PKG），），以以cGMP 為變構(gòu)劑，在腦和平滑肌中含量為變構(gòu)劑，在腦和平滑肌中含量較豐富。較豐富。（6）G蛋白偶聯(lián)受體激酶蛋白偶聯(lián)受體激酶有有 腎上腺素受體蛋白激酶（腎上腺素受體蛋白激酶（ -adrenergic receptor kinase， -ARK）、）、 -ARK相關(guān)激酶和視紫紅質(zhì)激酶等相關(guān)激酶和視紫紅質(zhì)激酶等。（7）核糖體）核糖體S6激酶（激酶（S6K）包括包括S6K和和S6K，能催化核糖體，能催化核糖體S6蛋白磷酸化。蛋白磷酸化。（8）整合素連接激酶）整合素

10、連接激酶整合素連接激酶（整合素連接激酶（intergrin-linked kinase，ILK）可直接磷酸化）可直接磷酸化PKB/Akt，其活性依賴其活性依賴PI3K。PINCH, ILK domain structures & interacting partnersECMLIM5LIM4LIM3LIM2LIM1ANKANKANKANKPHKinase domainILKPINCHCH-ILKBP/actopaxinparvins/affixinp pNck-2IntegrinsActin Cytoskeleton SH2SH3SH3SH3N-terCH1CH2RTK paxilli

11、nFERMFERMPHLIMSN-terFilaminMig-2Migfilin Generously provided to the CMC by Cary Wu (Apr-03)（9）DNA依賴性蛋白激酶依賴性蛋白激酶DNA依賴性蛋白激酶（依賴性蛋白激酶（DNA-depen-dent protein kinaes，DNA-PK）可磷酸）可磷酸化許多核蛋白，包括核受體、轉(zhuǎn)錄因子、化許多核蛋白，包括核受體、轉(zhuǎn)錄因子、DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶和RNA聚合酶聚合酶等。等。DNA-PK可發(fā)生自主磷酸化，其催化可發(fā)生自主磷酸化，其催化亞基和亞基和Ku蛋白都依賴于蛋白都依賴于DNA和和ATP而磷酸而

12、磷酸化?；?。2.酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶（PTK）是一類催化是一類催化ATP上上 -磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到蛋白酪氨酸殘基酚羥基上的激酶，使多種底蛋白酪氨酸殘基酚羥基上的激酶，使多種底物蛋白磷酸化，在細(xì)胞增殖、分化中起重要物蛋白磷酸化，在細(xì)胞增殖、分化中起重要作用。作用。NHHCCCH2OOPOOOOHNHHCCCH2O分類：分類：（1）非受體酪氨酸蛋白激酶（）非受體酪氨酸蛋白激酶（NRTK）（2）受體酪氨酸蛋白激酶（）受體酪氨酸蛋白激酶（RTK）（3）核內(nèi)酪氨酸蛋白激酶）核內(nèi)酪氨酸蛋白激酶（1）非受體酪氨酸蛋白激酶（）非受體酪氨酸蛋白激酶（NRTK）1）非受體酪氨酸蛋白激酶的重要結(jié)構(gòu)

13、域）非受體酪氨酸蛋白激酶的重要結(jié)構(gòu)域有有SH1（c-Src homology domain 1）、）、SH2、SH3、PH、PTB等。它們?cè)诩っ傅拇叩?。它們?cè)诩っ傅拇呋磻?yīng)、酶定位、活性調(diào)節(jié)以及與其他分化反應(yīng)、酶定位、活性調(diào)節(jié)以及與其他分子相互作用中起重要作用。子相互作用中起重要作用。SH結(jié)構(gòu)域是結(jié)構(gòu)域是Src同源結(jié)構(gòu)域的簡(jiǎn)稱。同源結(jié)構(gòu)域的簡(jiǎn)稱。 a）SH1結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域非受體型的非受體型的PTK的催化區(qū)的催化區(qū)因與因與Src家家族催化結(jié)構(gòu)域的一級(jí)結(jié)構(gòu)高度同源，因此族催化結(jié)構(gòu)域的一級(jí)結(jié)構(gòu)高度同源，因此稱為稱為Src同源結(jié)構(gòu)域同源結(jié)構(gòu)域1（ SH1 ）。）。大部分大部分SH1區(qū)有一個(gè)自主磷酸化位點(diǎn)

14、。區(qū)有一個(gè)自主磷酸化位點(diǎn)。 SH1有有PTK活性活性。b）SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域主要存在于多種胞質(zhì)信號(hào)蛋白中。如主要存在于多種胞質(zhì)信號(hào)蛋白中。如PIP2特異性特異性PLC、PI3K的調(diào)節(jié)亞基（的調(diào)節(jié)亞基（p85）、）、Ras-GTP酶激活蛋白（酶激活蛋白（GTPase activating protein，GAP）以及）以及crk、abl和和vav原癌基原癌基因產(chǎn)物等。因產(chǎn)物等。 SH2能特異地識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘能特異地識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基基以及磷酸化殘基的羧基端氨基酸序列并以及磷酸化殘基的羧基端氨基酸序列并與其相互結(jié)合。與其相互結(jié)合。 SH2的主要功能是的主要功能是介導(dǎo)胞質(zhì)內(nèi)多種信介導(dǎo)胞質(zhì)內(nèi)

15、多種信號(hào)蛋白的相互連接號(hào)蛋白的相互連接，形成蛋白異聚體復(fù)合，形成蛋白異聚體復(fù)合物，從而調(diào)節(jié)信號(hào)傳遞。物，從而調(diào)節(jié)信號(hào)傳遞。C-terminal PLC SH2 domain c）SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域可見于多種胞質(zhì)信號(hào)蛋白及肌動(dòng)蛋白可見于多種胞質(zhì)信號(hào)蛋白及肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白中。結(jié)合蛋白中。 SH3識(shí)別的部位是一些富含脯氨酸的識(shí)別的部位是一些富含脯氨酸的區(qū)域區(qū)域PXXP。功能：參與功能：參與PTK介導(dǎo)的蛋白質(zhì)間的相介導(dǎo)的蛋白質(zhì)間的相互作用，可能在互作用，可能在亞細(xì)胞定位和細(xì)胞骨架蛋亞細(xì)胞定位和細(xì)胞骨架蛋白相互作用白相互作用中起作用。中起作用。SH3 Domain d）PH結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域最初于一種血小板內(nèi)

16、最初于一種血小板內(nèi)PKC底物底物pleckstrin中發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)域，稱為中發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)域，稱為pleckstrin 同源同源 (pleckstrin homology，PH) 結(jié)構(gòu)域。結(jié)構(gòu)域。GAP、PLC等含有等含有PH結(jié)構(gòu)域，后者可結(jié)構(gòu)域，后者可同同G蛋白及磷脂類分子蛋白及磷脂類分子PIP2、PIP3、IP3等等結(jié)合結(jié)合。PLC- 1的的PH domain與與IP3結(jié)合結(jié)合 血影蛋白的血影蛋白的PH domain與膜磷脂結(jié)合與膜磷脂結(jié)合 e）PTB結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域 PTB結(jié)構(gòu)也可識(shí)別一些含磷酸化酪氨結(jié)構(gòu)也可識(shí)別一些含磷酸化酪氨酸的模體。酸的模體。Shc PTB Domain 非受體酪氨酸蛋白激酶

17、重要結(jié)構(gòu)域的特點(diǎn)：非受體酪氨酸蛋白激酶重要結(jié)構(gòu)域的特點(diǎn)： 一個(gè)信號(hào)分子可含有兩種以上的結(jié)構(gòu)域，一個(gè)信號(hào)分子可含有兩種以上的結(jié)構(gòu)域，因此可同時(shí)與兩種以上的其他信號(hào)分子結(jié)因此可同時(shí)與兩種以上的其他信號(hào)分子結(jié)合。合。 同一類結(jié)構(gòu)域可存在于多種不同的信號(hào)分同一類結(jié)構(gòu)域可存在于多種不同的信號(hào)分子中。子中。 本身均為非催化結(jié)構(gòu)域。本身均為非催化結(jié)構(gòu)域。2）非受體酪氨酸蛋白激酶的種類）非受體酪氨酸蛋白激酶的種類分為分為11個(gè)家族，至少有個(gè)家族，至少有30個(gè)成員。它個(gè)成員。它們介導(dǎo)多種生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞因子受體、們介導(dǎo)多種生長(zhǎng)因子受體、細(xì)胞因子受體、淋巴細(xì)胞抗原受體以及黏附分子整合素的淋巴細(xì)胞抗原受體以及黏附

18、分子整合素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。a）Src激酶家族激酶家族Src是原癌基因是原癌基因c-Src的產(chǎn)物，參與抗的產(chǎn)物，參與抗原受體、細(xì)胞因子受體和整合素介導(dǎo)的跨原受體、細(xì)胞因子受體和整合素介導(dǎo)的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 Src激酶家族是一組膜結(jié)合蛋白，與激酶家族是一組膜結(jié)合蛋白，與受體結(jié)合存在，當(dāng)配體與受體結(jié)合后被激受體結(jié)合存在，當(dāng)配體與受體結(jié)合后被激活?；?。Src羧基端有一酪氨酸磷酸化位點(diǎn)羧基端有一酪氨酸磷酸化位點(diǎn)Tyr527，其磷酸化可與，其磷酸化可與Src 自身的自身的SH2結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)域結(jié)合。域結(jié)合。 Src 的的SH3結(jié)構(gòu)域能與分子內(nèi)調(diào)節(jié)區(qū)和結(jié)構(gòu)域能與分子內(nèi)調(diào)節(jié)區(qū)和激酶區(qū)交界部的脯氨酸殘

19、基結(jié)合。激酶區(qū)交界部的脯氨酸殘基結(jié)合。這種結(jié)合可阻止底物與這種結(jié)合可阻止底物與Src的結(jié)合，起的結(jié)合，起自身抑制作用。其磷酸化位點(diǎn)是激酶的負(fù)調(diào)自身抑制作用。其磷酸化位點(diǎn)是激酶的負(fù)調(diào)節(jié)點(diǎn)。節(jié)點(diǎn)。b）JAK激酶家族激酶家族JAK (Janus kinase) 家族成員有家族成員有JAK1、JAK2、JAK3和和TYK2。特征性結(jié)構(gòu)是有兩個(gè)激酶結(jié)構(gòu)域：激特征性結(jié)構(gòu)是有兩個(gè)激酶結(jié)構(gòu)域：激酶區(qū)（酶區(qū)（JH1）和激酶相關(guān)區(qū)（）和激酶相關(guān)區(qū)（JH2或假或假SH1區(qū)）。此外，還有區(qū)）。此外，還有5個(gè)同源結(jié)構(gòu)域（個(gè)同源結(jié)構(gòu)域（ JH3 JH7 ）。）。 JH1和和JH2都與都與Src具有同源性。具有同源性。JH

20、1JH2JAK最主要的底物是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)最主要的底物是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（錄激活子（signal tranducers and activators of transcription，STAT）。）。STAT是一種是一種DNA結(jié)合蛋白家族，有結(jié)合蛋白家族，有7個(gè)成員。它與酪氨酸磷酸化信號(hào)偶聯(lián)，發(fā)個(gè)成員。它與酪氨酸磷酸化信號(hào)偶聯(lián)，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。 JAK家族介導(dǎo)細(xì)胞因子受體的跨膜信家族介導(dǎo)細(xì)胞因子受體的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。JAK STAT pathwayc）Syk/ZAP-70家族家族包括包括Syk和和T細(xì)胞受體細(xì)胞受體 鏈連接蛋白鏈連接蛋白-70 （zeta chai

21、n-associated protein-70，ZAP-70 ）。）。二者可介導(dǎo)淋巴細(xì)胞抗原受體和某些二者可介導(dǎo)淋巴細(xì)胞抗原受體和某些細(xì)胞因子受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在淋巴細(xì)胞的細(xì)胞因子受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在淋巴細(xì)胞的分化、發(fā)育和活化中具有重要作用。分化、發(fā)育和活化中具有重要作用。d）CSK家族家族CSK (C terminal Src-family kinase）家族中家族中p50CSK含有含有SH1、SH2和和SH3結(jié)構(gòu)域，結(jié)構(gòu)域，能使能使Src的羧基端的羧基端Tyr527磷酸化，從而抑制磷酸化，從而抑制Src的活性。的活性。 e）Tec家族家族包括包括Btk、Itk、Tec、Txk、Bmx等，等，其

22、成員有不同的組織表達(dá)。其成員有不同的組織表達(dá)。f）黏附斑激酶）黏附斑激酶黏附斑激酶（黏附斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）在黏附分子整合素介導(dǎo)的細(xì)胞與細(xì)）在黏附分子整合素介導(dǎo)的細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有起始作胞外基質(zhì)的黏附和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有起始作用。用。整整合合素素結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)模模型型Linear structure of FAK（2）受體酪氨酸蛋白激酶）受體酪氨酸蛋白激酶PDGF一類的跨膜受體，可磷酸化靶一類的跨膜受體，可磷酸化靶蛋白的酪氨酸，因此稱為受體酪氨酸蛋白蛋白的酪氨酸，因此稱為受體酪氨酸蛋白激酶（激酶（receptor tyrosine kinase

23、，RTK）。）。1）受體酪氨酸激酶的自主磷酸化位點(diǎn)）受體酪氨酸激酶的自主磷酸化位點(diǎn)常位于受體的羧基末端胞質(zhì)域的非催常位于受體的羧基末端胞質(zhì)域的非催化區(qū)，或質(zhì)膜與酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域之間?；瘏^(qū)，或質(zhì)膜與酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域之間。主要功能是與靶蛋白的主要功能是與靶蛋白的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，結(jié)構(gòu)域結(jié)合，激活靶蛋白。激活靶蛋白。靶蛋白與磷酸化位點(diǎn)的結(jié)合依賴于靶蛋白與磷酸化位點(diǎn)的結(jié)合依賴于pTyr附近的氨基酸組成及順序。附近的氨基酸組成及順序。2）受體酪氨酸激酶激活信號(hào)蛋白的機(jī)制）受體酪氨酸激酶激活信號(hào)蛋白的機(jī)制一是信號(hào)分子的膜轉(zhuǎn)位；一是信號(hào)分子的膜轉(zhuǎn)位；二是通過結(jié)構(gòu)改變而被激活；二是通過結(jié)構(gòu)改變而被激活；三是通

24、過酪氨酸的磷酸化被激活。三是通過酪氨酸的磷酸化被激活。作為作為PTK底物的信號(hào)蛋白又分為具有酶底物的信號(hào)蛋白又分為具有酶活性和不具有酶活性的接頭蛋白兩類?；钚院筒痪哂忻富钚缘慕宇^蛋白兩類。3）受體酪氨酸激酶的分類）受體酪氨酸激酶的分類 a）表皮生長(zhǎng)因子受體（）表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族）家族包括包括EGFR、erbB2/neu及及erbB3基因表基因表達(dá)產(chǎn)物。達(dá)產(chǎn)物。特點(diǎn)：胞膜外有兩個(gè)富含特點(diǎn)：胞膜外有兩個(gè)富含Cys的區(qū)域，的區(qū)域，胞質(zhì)內(nèi)含有一個(gè)酪氨酸激酶活性區(qū)。胞質(zhì)內(nèi)含有一個(gè)酪氨酸激酶活性區(qū)。b）胰島素受體家族）胰島素受體家族包括胰島素受體（包括胰島素受體（insulin recept

25、or，IR）、胰島素樣生長(zhǎng)因子）、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體（受體（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）以及胰島素相關(guān)受體（以及胰島素相關(guān)受體（insulin related receptor，IRR）。）。c）PDGF/MCSF/SCF受體家族受體家族包括包括PDGF- R、 PDGF- R、M-CSFR、SCFR。d）成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體家族）成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體家族成員有成員有FGFR1、FGFR2、FGFR3及及FGFR4。 （3）核內(nèi)酪氨酸蛋白激酶）核內(nèi)酪氨酸蛋白激酶Abl即存在于胞核內(nèi)，也存在于胞質(zhì)即存在于胞核內(nèi)，也存在于胞質(zhì)

26、中，參與轉(zhuǎn)錄過程和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)。中，參與轉(zhuǎn)錄過程和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)。Wee只存在于核內(nèi)，可抑制只存在于核內(nèi)，可抑制cyclin-2的磷酸化，調(diào)節(jié)其活性，對(duì)細(xì)胞進(jìn)入有絲的磷酸化，調(diào)節(jié)其活性，對(duì)細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂期具有調(diào)節(jié)作用。分裂期具有調(diào)節(jié)作用。 3.雙重特異性蛋白激酶雙重特異性蛋白激酶 是既能使絲氨酸是既能使絲氨酸/蘇氨酸磷酸化也能使蘇氨酸磷酸化也能使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶。酪氨酸磷酸化的蛋白激酶。MAPK上游激酶上游激酶MAPKK或或MEK（MAPK/ERK kinase）是一個(gè)）是一個(gè)雙重特異雙重特異性蛋白激酶性蛋白激酶，能使，能使MAPK分子中的分子中的Thr185和和Tyr187磷酸化而

27、使該酶激活。磷酸化而使該酶激活。 4.組氨酸蛋白激酶（組氨酸蛋白激酶（Histidine Protein Kinase，HPK） HPK是磷酸化底物蛋白分子中組氨酸是磷酸化底物蛋白分子中組氨酸咪唑氮的激酶。咪唑氮的激酶。（1）雙組分）雙組分組氨酸蛋白激酶組氨酸蛋白激酶 存在：原核細(xì)胞，低等真核細(xì)胞（植物，存在：原核細(xì)胞，低等真核細(xì)胞（植物，酵母）。酵母）。 作用：調(diào)節(jié)對(duì)環(huán)境刺激發(fā)生的反應(yīng)作用：調(diào)節(jié)對(duì)環(huán)境刺激發(fā)生的反應(yīng) 在結(jié)構(gòu)和作用方式上與酪氨酸激酶受體相在結(jié)構(gòu)和作用方式上與酪氨酸激酶受體相似。似。雙組分雙組分組氨酸蛋白激酶的組成：組氨酸蛋白激酶的組成： HPK：使自身的：使自身的His磷酸化。

28、磷酸化。 反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白（反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白（RR）：多為轉(zhuǎn)錄因子，使）：多為轉(zhuǎn)錄因子，使His上的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到自身調(diào)控區(qū)的上的磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到自身調(diào)控區(qū)的Asp上而被激活。參與調(diào)節(jié)酶的活性、細(xì)胞周上而被激活。參與調(diào)節(jié)酶的活性、細(xì)胞周期調(diào)控、抗生素抗性的表達(dá)、趨化性運(yùn)動(dòng)、期調(diào)控、抗生素抗性的表達(dá)、趨化性運(yùn)動(dòng)、果實(shí)成熟等各種生理過程。果實(shí)成熟等各種生理過程。雙組分組氨酸蛋白激酶的磷酸轉(zhuǎn)移反應(yīng)雙組分組氨酸蛋白激酶的磷酸轉(zhuǎn)移反應(yīng) 三個(gè)磷酸轉(zhuǎn)移步驟三個(gè)磷酸轉(zhuǎn)移步驟（2）雙組分樣哺乳動(dòng)物）雙組分樣哺乳動(dòng)物組氨酸蛋白激酶組氨酸蛋白激酶有支鏈有支鏈 -酮酸脫氫酶激酶（酮酸脫氫酶激酶（BCKDHK）和丙酮酸脫氫酶激酶

29、（和丙酮酸脫氫酶激酶（PDHK）。）。核苷二磷酸激酶（核苷二磷酸激酶（NDPK）也可自主磷）也可自主磷酸化酸化His，然后向其他蛋白的，然后向其他蛋白的His或或Ser/Thr上上轉(zhuǎn)移（如轉(zhuǎn)移（如ATP檸檬酸裂解酶的檸檬酸裂解酶的His）。）。（3）G蛋白蛋白組氨酸蛋白激酶組氨酸蛋白激酶先磷酸化先磷酸化G蛋白蛋白 亞基的亞基的His，再將磷，再將磷酸基向酸基向 亞基的亞基的GDP轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移。（4）其他系統(tǒng)的哺乳動(dòng)物）其他系統(tǒng)的哺乳動(dòng)物組氨酸蛋白激酶組氨酸蛋白激酶1）組蛋白）組蛋白H4組氨酸蛋白激酶組氨酸蛋白激酶磷酸化組蛋白磷酸化組蛋白H4的的H18或或H75的的His，形，形成成1-磷酸化或磷

30、酸化或3-磷酸化磷酸化His。推測(cè)此酶與細(xì)胞增殖有關(guān)。推測(cè)此酶與細(xì)胞增殖有關(guān)。2）其他哺乳動(dòng)物蛋白）其他哺乳動(dòng)物蛋白組氨酸蛋白激酶組氨酸蛋白激酶突觸膜蛋白的突觸膜蛋白的Ser和和His殘基的磷酸化，殘基的磷酸化，在調(diào)節(jié)突觸傳遞中發(fā)揮作用。在調(diào)節(jié)突觸傳遞中發(fā)揮作用。血小板膜蛋白血小板膜蛋白P-選擇素胞質(zhì)部分磷酸選擇素胞質(zhì)部分磷酸化的氨基酸中有化的氨基酸中有His。羊氣管上皮細(xì)胞膜聯(lián)蛋白羊氣管上皮細(xì)胞膜聯(lián)蛋白I（annexin I）His磷酸化。磷酸化。蛋白質(zhì)磷酸化的效應(yīng)：蛋白質(zhì)磷酸化的效應(yīng)： 酶活性增強(qiáng)或抑制。酶活性增強(qiáng)或抑制。 提高激酶與輔因子結(jié)合的親和力。提高激酶與輔因子結(jié)合的親和力。 利于

31、底物的識(shí)別。利于底物的識(shí)別。 增加底物蛋白穩(wěn)定性。增加底物蛋白穩(wěn)定性。不同的蛋白激酶磷酸化同一蛋白的意義：不同的蛋白激酶磷酸化同一蛋白的意義： 不同的幾個(gè)蛋白激酶可能對(duì)同一不同的幾個(gè)蛋白激酶可能對(duì)同一個(gè)蛋白質(zhì)的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。個(gè)蛋白質(zhì)的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。 不同的蛋白激酶對(duì)同一蛋白質(zhì)的不不同的蛋白激酶對(duì)同一蛋白質(zhì)的不同部位的磷酸化可能產(chǎn)生同樣的生物反應(yīng)。同部位的磷酸化可能產(chǎn)生同樣的生物反應(yīng)。 不同的蛋白激酶對(duì)同一蛋白質(zhì)的不不同的蛋白激酶對(duì)同一蛋白質(zhì)的不同部位的磷酸化也可能產(chǎn)生不同的生物反同部位的磷酸化也可能產(chǎn)生不同的生物反應(yīng)。應(yīng)。 蛋白激酶的多點(diǎn)磷酸化有利于其對(duì)蛋白激酶的多點(diǎn)磷酸化有利于其對(duì)下一步蛋白

32、激酶活性的調(diào)節(jié)。多點(diǎn)磷酸化下一步蛋白激酶活性的調(diào)節(jié)。多點(diǎn)磷酸化可能成為多種不同信息傳遞通路之間的交可能成為多種不同信息傳遞通路之間的交叉點(diǎn)，而這種交叉點(diǎn)對(duì)跨膜信息傳遞的交叉點(diǎn)，而這種交叉點(diǎn)對(duì)跨膜信息傳遞的交聯(lián)和整合十分重要。聯(lián)和整合十分重要。（三）蛋白激酶在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用（三）蛋白激酶在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用以四種方式參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：以四種方式參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)： 1.具有激酶活性的受體具有激酶活性的受體 多數(shù)生長(zhǎng)因子受體本身就是激酶，與多數(shù)生長(zhǎng)因子受體本身就是激酶，與配體結(jié)合后，能直接啟動(dòng)細(xì)胞的跨膜信號(hào)配體結(jié)合后，能直接啟動(dòng)細(xì)胞的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。轉(zhuǎn)導(dǎo)。 生長(zhǎng)因子受體的主要信號(hào)通路：生長(zhǎng)因子受體的主要信號(hào)通

33、路： Grb2/mSOS-Ras/MAPK途徑途徑 PI3K-Akt途徑途徑 Rac/Cdc42途徑途徑 PLC- -CaMK和和PKC途徑途徑 STAT途徑途徑 生長(zhǎng)因子受體的主要信號(hào)通路生長(zhǎng)因子受體的主要信號(hào)通路一些游離于胞質(zhì)中的激酶如一些游離于胞質(zhì)中的激酶如Src和和JAK家族，通過與受體胞內(nèi)區(qū)、質(zhì)膜或上游其家族，通過與受體胞內(nèi)區(qū)、質(zhì)膜或上游其他信號(hào)蛋白的結(jié)合，參與受體介導(dǎo)的跨膜他信號(hào)蛋白的結(jié)合，參與受體介導(dǎo)的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 2.近膜信號(hào)分子近膜信號(hào)分子一些蛋白激酶作為胞內(nèi)信號(hào)分子的直接一些蛋白激酶作為胞內(nèi)信號(hào)分子的直接或間接的底物，被胞內(nèi)信使激活后，通過對(duì)或間接的底物，被胞內(nèi)

34、信使激活后，通過對(duì)下游蛋白的磷酸化反應(yīng)，控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑下游蛋白的磷酸化反應(yīng)，控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中其他酶類或蛋白質(zhì)的活性，介導(dǎo)信號(hào)的轉(zhuǎn)中其他酶類或蛋白質(zhì)的活性，介導(dǎo)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)和放大，并最終引起細(xì)胞對(duì)胞外信號(hào)的反導(dǎo)和放大，并最終引起細(xì)胞對(duì)胞外信號(hào)的反應(yīng)。應(yīng)。如如MAPK家族。家族。3.細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子整合素和生長(zhǎng)因子受體可以形成復(fù)合整合素和生長(zhǎng)因子受體可以形成復(fù)合物，使其在無配體結(jié)合情況下自主磷酸化，物，使其在無配體結(jié)合情況下自主磷酸化，導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 4.多聚體形成多聚體形成（四）蛋白激酶間的相互調(diào)節(jié)（四）蛋白激酶間的相互調(diào)節(jié)通過磷酸化相互調(diào)節(jié)酶的活性。通過磷酸化相互調(diào)

35、節(jié)酶的活性。1.同一信號(hào)途徑中的酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)同一信號(hào)途徑中的酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)不同信號(hào)途徑間的交談（不同信號(hào)途徑間的交談（cross-talk），），即一條信號(hào)通路中的激酶作為另一條信號(hào)即一條信號(hào)通路中的激酶作為另一條信號(hào)通路中激酶的底物。通路中激酶的底物。 應(yīng)激應(yīng)激細(xì)胞因子細(xì)胞因子MKK4MKK7JNK2.信號(hào)途徑間的交互作用信號(hào)途徑間的交互作用蛋白激酶之間相互調(diào)節(jié)過程中，如何選蛋白激酶之間相互調(diào)節(jié)過程中，如何選擇特異性底物是保證其功能的基礎(chǔ)。擇特異性底物是保證其功能的基礎(chǔ)。支架支架蛋白蛋白與激酶形成的復(fù)合物是決定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與激酶形成的復(fù)合物是決定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特異性的關(guān)鍵。特異性的關(guān)鍵。3.蛋白激酶相互

36、作用的特異性蛋白激酶相互作用的特異性二、蛋白磷酸酶二、蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶（protein phospha-tase，PP）的作用是使磷酸化的蛋白質(zhì)脫去磷酸。）的作用是使磷酸化的蛋白質(zhì)脫去磷酸。在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，磷酸化主要體現(xiàn)在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中，磷酸化主要體現(xiàn)在信號(hào)的啟動(dòng)、轉(zhuǎn)導(dǎo)和放大上，而去磷酸在信號(hào)的啟動(dòng)、轉(zhuǎn)導(dǎo)和放大上，而去磷酸化則主要與信號(hào)的終止和失活有關(guān)。化則主要與信號(hào)的終止和失活有關(guān)。蛋白磷酸酶的分類蛋白磷酸酶的分類： 絲氨酸絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶（蘇氨酸蛋白磷酸酶（protein serine/threonine phosphatase，PSTP） 酪氨酸蛋白磷酸酶（酪氨酸

37、蛋白磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP） 雙重特異性蛋白磷酸酶雙重特異性蛋白磷酸酶（一）（一）PSTP的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu) 由催化亞基和調(diào)節(jié)由催化亞基和調(diào)節(jié)/靶向亞基組成。靶向亞基組成。 調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)/靶向亞基不僅可引導(dǎo)蛋白磷酸酶定靶向亞基不僅可引導(dǎo)蛋白磷酸酶定位于靶位點(diǎn)，還可與催化亞基相互作用，位于靶位點(diǎn)，還可與催化亞基相互作用，調(diào)節(jié)催化亞基對(duì)靶蛋白的活性和選擇特異調(diào)節(jié)催化亞基對(duì)靶蛋白的活性和選擇特異性。性。（二）（二） PSTP的分類的分類 1.PPP家族家族 （1）PP1催化亞基：催化亞基：PP1c調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)/靶向亞基：靶向亞基：G亞基、亞基、M亞基、亞基、N亞基

38、亞基由催化亞基（由催化亞基（C亞基）亞基） 、調(diào)節(jié)亞基（、調(diào)節(jié)亞基（A亞基）和可變調(diào)節(jié)亞基（亞基）和可變調(diào)節(jié)亞基（B亞基）組成異三亞基）組成異三聚體。聚體。PP2A選擇性地使選擇性地使Ser或或Thr脫磷酸，對(duì)脫磷酸，對(duì)調(diào)節(jié)代謝的酶、信息傳遞中的蛋白激酶及轉(zhuǎn)調(diào)節(jié)代謝的酶、信息傳遞中的蛋白激酶及轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等起調(diào)節(jié)作用，從而影響細(xì)胞周錄調(diào)控因子等起調(diào)節(jié)作用，從而影響細(xì)胞周期和細(xì)胞轉(zhuǎn)化等。期和細(xì)胞轉(zhuǎn)化等。（2）PP2A Structure of PP2A PP2A and regulation of the G2/M transition又名鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（又名鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（calcineuri

39、n，Cn或或CaN）。）。由催化亞基（由催化亞基（A亞基，亞基，CnA）和調(diào)節(jié)亞）和調(diào)節(jié)亞基（基（B亞基，亞基，CnB）組成。）組成。PP2B在激活在激活T細(xì)胞的細(xì)胞的Ca2+信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。（3）PP2B Multiple levels of regulation occur in the calcium-calcineurin-NFAT pathway.Calcineurin (Cn) is activated by the binding of calcineurin A (CnA) to calcineurin B (CnB) and c

40、almodulin (CaM), displacing an auto-inhibitory domain. Dephosphorylation of NFAT(nuclear factor of activated T cells) promotes its nuclear import. 包括包括SIT4、PP5、PPQ、PPV、PPX、PPY、PPZ等。等。（4）其他）其他PP2C是是PPM家族的典型成員。其家族的典型成員。其最大活性需要最大活性需要Mg2。 PP2C 和和PP2C 都含有功能性的核都含有功能性的核定位信號(hào)。定位信號(hào)。2. PPM家族家族（三）（三） PSTP的生物學(xué)作用

41、的生物學(xué)作用1.參與肌糖原合成與分解參與肌糖原合成與分解 磷磷酸酸化化酶酶激激酶酶磷磷酸酸化化酶酶激激酶酶- -P PP PP P- -1 1磷磷酸酸化化酶酶- -P P糖糖原原合合成成酶酶- -P P糖糖原原合合成成酶酶糖糖原原GGc cA AMMP P腎腎上上腺腺素素P PK KA A磷磷酸酸化化酶酶抑抑制制劑劑- -1 1- -P PP PK KA AP PP P- -1 1A AC CGG蛋蛋白白P PP P- -1 1受受體體I IS SP PK K- -1 1I IS SP PK K- -1 1I IS SP PK K- -1 1PP1能使能使cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白反應(yīng)元件結(jié)合蛋

42、白（CREB）脫磷酸化，失去轉(zhuǎn)錄活性。）脫磷酸化，失去轉(zhuǎn)錄活性。 2.轉(zhuǎn)錄調(diào)控轉(zhuǎn)錄調(diào)控PP1和和PP2B能使能使S6蛋白脫磷酸，而蛋白脫磷酸，而PP2A能使能使S6K脫磷酸并失活。脫磷酸并失活。 S6S6- PS6K- PPP1/PP2BPP2AS6K3.翻譯調(diào)控翻譯調(diào)控 4.T細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制抑制PP1和和PP2A的脫磷酸能使細(xì)胞發(fā)的脫磷酸能使細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。生轉(zhuǎn)化。 岡田酸岡田酸5.細(xì)胞的轉(zhuǎn)化細(xì)胞的轉(zhuǎn)化長(zhǎng)時(shí)程抑制（長(zhǎng)時(shí)程抑制（long-term depression，LTD）和長(zhǎng)時(shí)程電位（）和長(zhǎng)時(shí)程電位（long-term potential，LTP）在學(xué)習(xí)和記憶的信息儲(chǔ)）在

43、學(xué)習(xí)和記憶的信息儲(chǔ)存中有重要作用。存中有重要作用。LTD中的起始磷酸酶是中的起始磷酸酶是鈣激活的鈣激活的PP2B。 6.神經(jīng)細(xì)胞特異性的活動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞特異性的活動(dòng)7.細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期的調(diào)控 （四）（四）PTP的結(jié)構(gòu)和分類的結(jié)構(gòu)和分類 1.PTP的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu) 分為受體和非受體樣分為受體和非受體樣PTP兩類。兩類。PTP的最適底物是含有磷酸化酪氨酸的的最適底物是含有磷酸化酪氨酸的多肽。部分有雙重專一性。多肽。部分有雙重專一性。受體型的受體型的PTP超家族有超家族有80多種，以多種，以SHP-1、SHP-2和和CD45為代表。為代表。結(jié)構(gòu)：結(jié)構(gòu)：催化域活性中心保守序列中催化域活性中心保守序列中C

44、ys對(duì)酶對(duì)酶的活性至關(guān)重要。的活性至關(guān)重要。調(diào)節(jié)序列有調(diào)節(jié)序列有SH2區(qū)、配體結(jié)合區(qū)和定位區(qū)、配體結(jié)合區(qū)和定位信號(hào)序列。信號(hào)序列。非受體型非受體型PTP以以PTP1B為代表。為代表。結(jié)構(gòu)：結(jié)構(gòu)：催化結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)序列調(diào)節(jié)序列轉(zhuǎn)移活性序列。轉(zhuǎn)移活性序列。 2. PTP的分類的分類 （1）受體型）受體型PTP（2）非受體型）非受體型PTP 非受體型非受體型PTP重要的區(qū)域：重要的區(qū)域： SH2功能域：增強(qiáng)催化區(qū)的活性。功能域：增強(qiáng)催化區(qū)的活性。 膜結(jié)合域：定位作用。膜結(jié)合域：定位作用。 功能蛋白結(jié)合域功能蛋白結(jié)合域 PEST功能域功能域 Ser和和Thr磷酸化區(qū)域磷酸化區(qū)域（五）（五）PTP

45、在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用1.調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程過程2.調(diào)節(jié)抗原受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程調(diào)節(jié)抗原受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程3.參與黏附分子介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)參與黏附分子介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)多種多種PTP在氨基端具有與細(xì)胞黏附和在氨基端具有與細(xì)胞黏附和細(xì)胞骨架結(jié)合蛋白同源的結(jié)構(gòu)域，可通過細(xì)胞骨架結(jié)合蛋白同源的結(jié)構(gòu)域，可通過脫磷酸作用參與細(xì)胞黏附反應(yīng)和黏附分子脫磷酸作用參與細(xì)胞黏附反應(yīng)和黏附分子介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。（六）雙重特異性蛋白磷酸酶（六）雙重特異性蛋白磷酸酶如如PP2A、CD45、Cdc25等，特異性等，特異性較低，也能選擇性地水解較低，

46、也能選擇性地水解Thr或或Tyr上的上的磷酸基。磷酸基。（七）蛋白激酶及磷酸酶之間的平衡（七）蛋白激酶及磷酸酶之間的平衡蛋白激酶及磷酸酶之間的平衡在細(xì)胞的蛋白激酶及磷酸酶之間的平衡在細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。為了保證為了保證PTK與與PTP之間的平衡，使信之間的平衡，使信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)正常進(jìn)行，號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)正常進(jìn)行，PTP的作用受嚴(yán)格的控的作用受嚴(yán)格的控制，主要包括其亞細(xì)胞分布的調(diào)節(jié)和活性制，主要包括其亞細(xì)胞分布的調(diào)節(jié)和活性的修飾。的修飾。蛋白激酶及磷酸酶之間的相互調(diào)節(jié)：蛋白激酶及磷酸酶之間的相互調(diào)節(jié)： 磷酸酶作為激酶的底物被磷酸化，從而改磷酸酶作為激酶的底物被磷酸化，從而改變磷酸酶的活性。變磷酸酶的活性。 PTP被激酶磷酸化后產(chǎn)生被激酶磷酸化后產(chǎn)生SH2識(shí)別的位點(diǎn)，識(shí)別的位點(diǎn)，將將PTP引導(dǎo)到特異性底物上發(fā)揮作用。引導(dǎo)到特異性底物上發(fā)揮作用。 PTP磷酸化后與其他含有磷酸化后與其他含有SH2的蛋白結(jié)合，的蛋白結(jié)合，激活信息傳遞的下游通路。激活信息傳遞的下游通路。 PTP也能調(diào)節(jié)也能調(diào)節(jié)PTK。蛋白質(zhì)磷酸化調(diào)控著細(xì)胞活動(dòng)的大多數(shù)蛋白質(zhì)磷酸化調(diào)控著細(xì)胞活動(dòng)的大多數(shù)過程，因此，異常的蛋白磷酸化就成為疾過程，因此，異常的蛋白磷酸化就成為疾病發(fā)生的原因或后果。病發(fā)生的原因或后果。蛋白激酶就成為治療相關(guān)疾病的藥物靶蛋白激酶就成為治療相關(guān)疾病的藥物靶位。位。人類基因編碼人