心律失常的心電生理學(xué)基礎(chǔ)及抗心律失常藥物分類(lèi)

1、夏4周四兩節(jié)課甲狀腺病和糖尿病藥理甲狀腺激素和抗甲狀腺藥一、甲狀腺激素1、合成、貯存、分泌與調(diào)節(jié)1）攝碘；2）在過(guò)氧化物酶作用下碘活化和酪氨酸碘化，碘化酪氨酸縮合；3）貯存于濾泡腔內(nèi)，蛋白水解酶水解后分泌入血；4）T4與T3的體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)，T4可脫碘變成丁3；5）下丘腦-垂體-甲狀腺負(fù)反饋調(diào)節(jié)。2、作用機(jī)制與甲狀腺激素（核受體）及轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，啟動(dòng)效應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成。3、生理及藥理作用1）維持正常生長(zhǎng)發(fā)育2）促進(jìn)代謝和產(chǎn)熱3）提高交感神經(jīng)系統(tǒng)敏感性4）心血管效應(yīng)：直接調(diào)節(jié)心肌基因表達(dá)4、臨床應(yīng)用1）呆小病2）粘液性水腫3）單純性甲狀腺腫4）其他5、不良反應(yīng)過(guò)量引起甲亢常見(jiàn)癥狀，重者出現(xiàn)腹

2、瀉嘔吐發(fā)熱，甚至心絞痛、心力衰竭等。二、抗甲狀腺藥1、硫胭類(lèi)：硫氧喀嚏類(lèi)甲硫氧喀嚏和丙硫氧喀嚏，咪嚏類(lèi)甲前咪嚏和卡比馬嚏1）藥理作用及機(jī)制（1）抑制甲狀腺激素的合成：本身作為過(guò)氧化物酶的底物被氧化,影響酪氨酸的碘化和耦聯(lián)。硫月尿類(lèi)藥物對(duì)已合成的甲狀腺激素?zé)o效，須待已合成的激素被消耗后才能完全生效。一般用藥23周甲亢癥狀開(kāi)始減輕，13個(gè)月基礎(chǔ)代謝率才恢復(fù)正常。（2）抑制外周組織的T4轉(zhuǎn)化為T(mén)3,故在重癥甲亢、甲亢危象時(shí)該藥可列為首選（3）免疫抑制作用（對(duì)因治療）：甲狀腺刺激性免疫球蛋白（thyroidstimulatingimmunoglobulin,TSI）為促甲狀腺激素受體抗體，在grave

3、s病自身免疫過(guò)程中產(chǎn)生，可刺激甲狀腺合成激素，與促甲狀腺素受體結(jié)合，起到促甲狀腺激素的作用，并引起組織增生和功能亢進(jìn)，硫月尿類(lèi)可輕度抑制免疫球蛋白的產(chǎn)生，降低血循環(huán)中TSI含量。2）體內(nèi)過(guò)程（1）硫氧喀咤類(lèi)藥物口服后吸收迅速，生物利用度約為80%;血漿蛋白結(jié)合率約為75%,在體內(nèi)分布較廣、易進(jìn)入乳汁和通過(guò)胎盤(pán)；主要在肝內(nèi)代謝，t"2為2小時(shí)。（2）甲疏咪陛的血漿t"2約為613小時(shí)，但在甲狀腺組織中藥物濃度可維持1624小時(shí)，其療效與甲狀腺內(nèi)藥物濃度有關(guān)，而后者的高低又與每日給藥量呈正相關(guān)。每日給藥一次（30mg）與每日給藥三次（每次10mg）一樣，都可發(fā)揮較好的療效。（3

4、）卡比馬陛為甲疏咪陛的衍化物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成甲前咪陛而發(fā)揮作用。3）臨床應(yīng)用（1）甲亢的內(nèi)科治療（2）甲亢手術(shù)術(shù)前準(zhǔn)備（3）甲狀腺危象的治療4）不良反應(yīng)（1）過(guò)敏反應(yīng)（2）消化道反應(yīng)（3）粒細(xì)胞缺乏癥（4）甲狀腺腫及甲狀腺功能減退2、碘和碘化物1）藥理作用及機(jī)制（1）小劑量的碘可補(bǔ)充食物中碘的不足。（2）大劑量碘產(chǎn)生抗甲狀腺作用，主要是抑制甲狀腺素的釋放，可能是抑制了蛋白水解酶，使T3、T4不能和甲狀腺球蛋白解離所致；此外大劑量碘還可抑制甲狀腺激素的合成，并可抑制TSH使腺體增生的作用，使腺體縮小變硬，血管減少。2）臨床應(yīng)用（1）小劑量碘用于防治單純性甲狀腺腫（2）大劑量碘用于甲亢的手術(shù)前準(zhǔn)備和

5、甲狀腺危象的治療（3）碘化物不能單獨(dú)用于甲亢內(nèi)科治療，原因是用藥1015天達(dá)最大效應(yīng)后，若繼續(xù)用藥，反使碘的攝取受抑制、胞內(nèi)碘離子濃度下降，因此失去抑制激素合成的效應(yīng)，甲亢的癥狀又可復(fù)發(fā)。這就是碘化物不能單獨(dú)用于甲亢內(nèi)科治療的原因。3）不良反應(yīng)（1）急性反應(yīng)可于用藥后立即或幾小時(shí)后發(fā)生，主要表現(xiàn)為血管神經(jīng)性水腫，上呼吸道水腫及嚴(yán)重喉頭水腫。（2）慢性碘中毒表現(xiàn)為口腔及咽喉燒灼感、唾液分泌增多，眼刺激癥狀等。（3）誘發(fā)甲狀腺功能紊亂長(zhǎng)期服用碘化物可誘發(fā)甲亢。碘還可進(jìn)入乳汁并通過(guò)胎盤(pán)引起新生兒甲狀腺腫，故孕婦及乳母應(yīng)慎用。三、放射性碘1、藥理作用利用甲狀腺高度攝碘能力，131I可被甲狀腺攝取，并可

6、產(chǎn)生3射線（占99%）,在組織內(nèi)的射程僅約2mm,因此其輻射作用只限于甲狀腺內(nèi)，破壞甲狀腺實(shí)質(zhì)，而很少波及周?chē)M織。131I還產(chǎn)生丫射線（占1%）,可在體外測(cè)得，故可用作甲狀腺攝碘功能的測(cè)定。2、臨床應(yīng)用（1）甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的治療131I適用于不宜手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)及硫脲類(lèi)無(wú)效或過(guò)敏者，131I能使腺泡上皮破壞，萎縮、減少分泌。同時(shí)可降低腺泡內(nèi)淋巴細(xì)胞從而減少抗體產(chǎn)生。一般用藥后一個(gè)月見(jiàn)效，34個(gè)月后甲狀腺功能恢復(fù)正常。（2）甲狀腺功能檢查小量131I可用于檢查甲狀腺功能。甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，攝碘率高，攝碘高峰時(shí)間前移。反之，攝碘率低，攝碘高峰時(shí)間后延。四、3腎上腺素受體阻斷藥適用于不宜用抗甲狀腺

7、藥，不宜手術(shù)及131I治療的甲亢患者。不干擾硫脲類(lèi)藥物對(duì)甲狀腺的作用，與硫脲類(lèi)藥物合用則療效迅速而顯著。主要通過(guò)其阻斷3受體而改善甲亢的癥狀，此外也可抑制外周T4脫碘轉(zhuǎn)變?yōu)槎?。胰島素和口服降血糖藥一、胰島素1、藥理作用1）降糖作用：促進(jìn)糖原的合成和貯存，加速葡糖糖的氧化和酵解，抑制糖原分解和糖異生，加速葡糖糖轉(zhuǎn)運(yùn)；2）促進(jìn)脂肪合成，抑制脂肪分解，減少游離脂肪酸和酮體生成，增加脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)；3）增加氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)和核酸、蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)分解；4）加快心率，加強(qiáng)心肌收縮力和減少腎血流；5）促進(jìn)K+內(nèi)流，增高細(xì)胞內(nèi)K+濃度。2、作用機(jī)制：與細(xì)胞膜上的胰島素受體”亞基結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)具有酪氨酸激酶活

8、性的3亞基自身磷酸化，以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路蛋白的級(jí)聯(lián)磷酸化反應(yīng)，引起胰島素的生物效應(yīng)。3、胰島素制劑1）速效胰島素：正規(guī)胰島素、單組分豬胰島素、單組分人胰島素2）中效胰島素：中性精蛋白鋅胰島素、低精蛋白鋅胰島素、珠蛋白鋅胰島素3）長(zhǎng)效胰島素：魚(yú)精蛋白鋅胰島素4）混合胰島素：混合人胰島素胰島素類(lèi)似物1）速效胰島素類(lèi)似物：門(mén)冬胰島素、賴(lài)脯胰島素2）超長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物：甘精胰島素4、臨床應(yīng)用1） I型糖尿病2） II型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降糖未能控制者；3）發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病患者（酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷）；4）合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷、以及手術(shù)的各型糖尿??；

9、5）細(xì)胞內(nèi)缺鉀者，胰島素與葡糖糖合用可促使鉀內(nèi)流。5、不良反應(yīng)1）低血糖2）過(guò)敏反應(yīng)3）胰島素抵抗（急性和慢性）4）脂肪萎縮或增生5）體重增加6）屈光不正7）胰島素水腫二、口服降血糖藥1、分類(lèi)：促胰島素分泌藥；胰島素增敏劑；0-葡萄糖昔酶抑制劑；胰淀粉樣多肽類(lèi)似物；醛糖還原酶2、促胰島素分泌藥磺酰月尿類(lèi)（SU）:格列口比嗪，格列齊特，格列美月尿，格列唾酮1）藥理作用（1）降血糖作用：與SU受體結(jié)合，阻斷ATP敏感鉀通道，使細(xì)胞膜去極化，開(kāi)放電壓依賴(lài)性鈣離子通道，促進(jìn)胞外鈣離子內(nèi)流，增加胞內(nèi)鈣離子濃度，促進(jìn)胰島素釋放；長(zhǎng)期使用可增加胰島素與其受體的結(jié)合能力；促進(jìn)葡萄糖的利用和糖原、脂肪的合成；增

10、加胰島細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性。（2）氯磺丙月尿具有抗利尿作用；（3）格列齊特、格列美月尿等可降低血小板聚集和黏附的能力。2）臨床應(yīng)用：用于胰島功能尚存的II型糖尿病且單用飲食控制無(wú)效的患者。3）不良反應(yīng)：胃腸不適，皮膚過(guò)敏，低血糖，神經(jīng)損害，肝損害，黃疸等。非磺酰月尿類(lèi)：瑞格列奈和那格列奈胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑和二肽基肽酶抑制劑：艾塞那肽，西格列汀3、胰島素增敏劑雙月瓜類(lèi)：二甲雙月瓜1）藥理作用特點(diǎn)：明顯降低糖尿病患者空腹血糖，對(duì)正常血糖無(wú)明顯影響，降低體重，增加胰島素敏感性，降低糖尿病血管并發(fā)癥。2）作用機(jī)制：增加脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取和無(wú)氧酵解、減少葡萄糖的吸收、抑制肝糖原異生、減少肝葡萄

11、糖輸出及胰高血糖素釋放等，機(jī)制未闡明，可能與激活A(yù)MPK有關(guān)。3）臨床應(yīng)用：輕癥糖尿病患者，尤其適合于肥胖型2型糖尿病，目前在許多糖尿病治療指南中被列為一線治療藥物。4）不良反應(yīng)：食欲下降，胃腸道反應(yīng)，最嚴(yán)重者為乳酸性酸中毒，因大部分以原形經(jīng)腎排泄，腎功能不全患者禁用。曝口坐烷二酮類(lèi)化合物：口比格列酮，羅格列酮1）藥理作用：（1）改善胰島素抵抗、降低高血糖；（2）改善脂肪代謝；（3）對(duì)2型糖尿病血管并發(fā)癥有防治作用；（4）改善胰島償田胞功能。2）作用機(jī)制：激活PPARX提高和改善胰島素敏感性，增加胰島素信號(hào)傳遞，降低瘦素，升高脂聯(lián)素，增加組織對(duì)葡糖糖的攝取與轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制VEGF介導(dǎo)的血管增生反應(yīng)，降低血管并發(fā)癥的發(fā)生。3）臨床應(yīng)用：胰島素抵抗和2型糖尿病。羅格列酮由于可能的安全性問(wèn)