巨日花粉及其組分抗前列腺增生研究進(jìn)展

1、巨日花粉及其組分抗前列腺增生研究進(jìn)展中華泌尿外科雜志 1998年第4期第19卷 綜述作者：錢伯初劉雪莉 巨日花粉是含有豐富營養(yǎng)素和眾多生理活性成分的天然產(chǎn)物。80年代以來，花粉營養(yǎng)藥理學(xué)作用研究和作為保健品與藥品的開發(fā)應(yīng)用得到迅速發(fā)展1，其中尤以抗前列腺增生的藥理作用與作用機理研究、活性成分的分離與鑒定及臨床研究取得了顯著的進(jìn)展?，F(xiàn)將主要結(jié)果綜述如下。 一、巨日花粉及其提取物對實驗動物的抑制前列腺增生作用 巨日花粉對動物的實驗性與自發(fā)性前列腺增生有明顯的抑制作用。給自發(fā)性前列腺增生的老齡犬喂巨日花粉，1個月后前列腺平均縮小24%51%，2個月后縮小47%65%。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，治療后前列腺腺腔

2、直徑和腺上皮細(xì)胞高度顯著低于對照組，腺上皮細(xì)胞增生不活躍，細(xì)胞退化，腺腔內(nèi)乳頭稀少，腺體內(nèi)結(jié)締組織相對明顯2，3。油菜花粉的乙醇提取物能抑制正常幼年小鼠和大鼠前列腺生長及皮下注射丙酸睪丸素或成年小鼠前列腺內(nèi)植入胎鼠尿生殖竇所致前列腺增生小鼠的前列腺重量增加，減少前列腺組織的DNA含量和降低血清酸性磷酸酶活性。 瑞典的一種花粉制劑(CN-009，中國商品名舍尼通)由梯牧草、玉米、黑麥、榛子、水楊、白楊、法蘭西菊和松共8種花粉混合提取，其水提物為T60，丙酮提取物為GBX，用T60和GBX(201)組成的CN-009給正常大鼠灌胃，可顯著減輕前列腺腹葉的重量，并可抑制丙酸睪丸素所致的幼年去睪丸大鼠

3、前列腺背葉的增生，降低血清檸檬酸和酸性磷酸酶含量，升高血清和前列腺組織中的鋅含量5。T60能抑制幼年大鼠前列腺生長，并使包皮腺和精囊有萎縮的傾向。另報告一種花粉提取物對丙酸睪丸素所致小鼠前列腺增生有明顯的抑制作用?；ǚ奂捌浣M分對泌尿系平滑肌張力的影響花粉改善患者的排尿障礙與其對泌尿系平滑肌張力的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。巨日花粉乙醇提取物對小鼠和老齡大鼠離體膀胱肌有明顯的收縮作用。 二、胱肌有收縮作用，并對NA所致小鼠膀胱條收縮有抑制作用，GBX能降低小鼠離體尿道肌的自然張力。并發(fā)現(xiàn)上述作用中巨日花粉的水提物和丙酮提取物比T60和GBX更有效。GBX能松弛豬離體尿道肌，而T60和CN-009未見作用，T6

4、0或CN-009不能對抗電刺激所致尿道肌收縮作用，提示GBX的作用與釋放介質(zhì)無關(guān)7。CN-009，T60和GBX對NA所致大鼠離體尿道肌收縮有抑制作用，并顯示CN-009較之T60與GBX單獨使用時有協(xié)同作用。預(yù)先加入T60或GBX對遞增加入NA所致最大反應(yīng)有顯著抑制作用。CN-009對K+所致大鼠尿道肌收縮及對電刺激膈神經(jīng)所致膈肌離體標(biāo)本收縮有一定抑制作用，GBX，提示GBX的作用與釋放介質(zhì)無關(guān)7。CN-009，T60和GBX對NA所致大鼠離體尿道肌收縮有抑制作用，并顯示CN-009較之T60與GBX單獨使用時有協(xié)同作用。預(yù)先加入T60或GBX對遞增加入NA所致最大反應(yīng)有顯著抑制作用。CN-

5、009對K+所致大鼠尿道肌收縮及對電刺激膈神經(jīng)所致膈肌離體標(biāo)本收縮有一定抑制作用，GBX的作用較弱，T60則無作用，顯示GBX和T60有協(xié)同作用。對直接電刺激所致膈肌收縮，CN-009和GBX均無作用。鑒于CN-009和GBX的作用不被新斯的明逆轉(zhuǎn)及對直接電刺激膈肌的無效，T60和GBX可能通過不同的作用機理而起到協(xié)同作用8。CN-009對豚鼠、大鼠和貓離體膀胱平滑肌有收縮作用，CN-009可收縮貓離體膀胱三角肌。CN-009對大鼠膀胱平滑肌的收縮可被阿托品抑制，不能被苯海拉明、酚妥拉明、甲腈咪胺、心得安、胍乙啶、消炎痛和河豚毒素抑制。CN-009對豚鼠膀胱平滑肌的收縮作用可被阿托品和苯海拉明

6、抑制，可被甲腈咪胺增強，不受酚妥拉明，心得安和消炎痛的影響。其機理可能是作用于膽堿能和組胺H1受體9，10。 巨日花粉中的多胺類物質(zhì)含量較高，已知精胺和精脒對腸管平滑肌、子宮、呼吸道和血管有抑制或松弛作用，其作用機理可能與鈣離子拮抗有關(guān)。從T60中分離得到的阿魏酰腐胺對NA所致小鼠離體尿道平滑肌收縮有抑制作用，等濃度時阿魏酰腐胺的抑制作用是T60的10倍，阿魏酰腐胺的最低抑制濃度是T60的1/1001/30(13g/ml)，從T60得到的尸胺亦能顯著抑制NA所致小鼠尿道條收縮。經(jīng)與從花粉中提取的胺類及其他相關(guān)二胺類共16個化合物比較，提示阿魏酰腐胺和尸胺是T60中松弛尿道平滑肌張力最有效的活性

7、成分，這種作用可能有益于促進(jìn)排尿11。CN-009能升高大鼠膀胱內(nèi)壓。這種升壓作用可被阿托品完全抑制，而被酚妥拉明部分抑制。CN-009亦可升高老齡大鼠的膀胱內(nèi)壓，這種內(nèi)壓升高可被阿托品完全抑制，被酚妥拉明、胍乙啶、苯海拉明、賽庚啶部分抑制，但不受甲腈咪胺和消炎痛的影響。連續(xù)用藥22天，對Ach、Adr和PGF2的反應(yīng)性未見變化，但可增強Iso對膀胱的松弛作用和5-HT致膀胱的升壓反應(yīng)。老齡鼠和成齡鼠相比較，對Ach的反應(yīng)降低，而對CN-009、Adr、Iso和PGF2的反應(yīng)未見變化。CN-009促進(jìn)排尿可能與其升高膀胱內(nèi)壓有關(guān)，其作用可能由膽堿能和-受體介導(dǎo)。老齡鼠對Ach的反應(yīng)降低，而對C

8、N-009的反應(yīng)卻與成年鼠相似，這有益于老年前列腺增生患者服用該藥12。T60對大鼠離體前列腺組織有收縮作用13。三、巨日花粉提取物及其組分對體外前列腺細(xì)胞生長的抑制作用為探討巨日花粉抗前列腺增生的活性成分及其作用機理，90年代以來，花粉研究在細(xì)胞和分子水平取得了長足的進(jìn)步。Habib首次報告巨日花粉水提物T60在體外對前列腺細(xì)胞增殖有抑制作用。T60 1mg/ml時對激素不敏感型前列腺癌DU145和1013L細(xì)胞生長有顯著抑制作用，而對激素敏感型前列腺癌LNCaP細(xì)胞的生長未見影響。濃度為4mg/ml時則對三株細(xì)胞生長均呈明顯抑制作用，細(xì)胞生長平均下降為對照的94%；而對喉癌HEP，肝癌CH

9、ANG，人胚胎成纖維細(xì)胞HEF，膀胱癌RT112，睪丸癌SUZA和乳腺癌MCF-7等非前列腺細(xì)胞均無抑制作用，表明T60對前列腺癌細(xì)胞有選擇性抑制作用，且以對激素不敏感型細(xì)胞的抑制作用大于激素依賴型細(xì)胞14。此外，T604mg/ml對人前列腺增生組織來源的前列腺上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞均有明顯抑制作用，且以上皮細(xì)胞的反應(yīng)更為敏感15。為了分離T60中抑制前列腺細(xì)胞增殖的有效成分，對T60經(jīng)透析，凝膠過濾和反相層析等步驟得到的各分離部分，測定對DU145細(xì)胞生長的抑制作用，發(fā)現(xiàn)經(jīng)反相HPLC得到的主峰物質(zhì)FV-7僅于5g/ml濃度時有顯著活性，該成分經(jīng)鑒定其結(jié)構(gòu)為環(huán)氧肟酸，該成分在植物花粉中屬首次發(fā)

10、現(xiàn)。從T60得到的天然品環(huán)氧肟酸與合成品比較，兩者的生物活性相同。環(huán)氧肟酸在0.1mg/ml時對原代培養(yǎng)的人前列腺增生組織上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞生長均有顯著抑制作用16。上述花粉提取物中具有強效抑制前列腺細(xì)胞生長物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，為其臨床療效提供了有力的證據(jù)。四、花粉治療前列腺增生的臨床研究臨床研究表明巨日花粉對前列腺增生有較好的療效。治療前列腺增生(BPH)100例，癥狀有效率93%，剩余尿有效率73%，前列腺體積有一定縮小17，治療后最大尿流率、90%排尿量的平均尿流率、計算校正最大尿流率、相對排尿阻率、2秒鐘尿流率、尿流曲線下降段時間等各項尿流率參數(shù)均有顯著改善，且以治療23個月時最為明顯，排尿

11、困難明顯減輕。CN-009治療BPH 60余例，排尿困難、夜尿、剩余尿感、尿線細(xì)弱和排尿緊張等自覺癥狀均明顯改善，總有效率64%，治療后尿最大流速增加，前列腺部尿道的長度縮短，最大尿道壓下降，但前列腺大小改變尚不明顯。CN-009治療60例BPH的一個雙盲安慰劑對照試驗表明，服藥后夜尿改善率治療組為60%，而對照組為30%；膀胱排空率治療組為57%，而對照組僅10%；治療組剩余尿量顯著減少，但排尿困難、排尿緊張、排尿不暢、尿線細(xì)弱等癥狀，兩組無明顯差異。治療組癥狀有效率為69%，對照組為29%；前列腺前后徑治療組縮小18.2%，對照組僅4.6%，兩組比較差異有顯著性。Yasumoto等21報告用CN-009治療BPH患者79例，一次126mg，每天3次，連續(xù)治療12周。治療后癥狀積分明顯降低，整個治療期間維持滿意的療效，最大尿流率從9.3ml/s增加到11.0ml/s，平均尿流率從5.1ml/s增加到6.0ml/s；剩余尿從51.2ml減少到30.0ml以下，但前列腺體積無明顯改變。另28例治療1年以上，前列腺平均體積從33.2ml降低到26.5ml。12周療程的總有效率為85%，顯