初始低劑量氨氯地平加替米沙坦或復(fù)方阿米洛利聯(lián)合治療

1、初始低劑量氨氯地平加替米沙坦或復(fù)方阿米洛利聯(lián)合治療對高血壓患者血壓控制率的影響- CHIEF：中國高血壓干預(yù)效果研究早期階段報告-2王文 馬麗媛* 劉明波 鄧卿 張宇清 李衛(wèi) 劉力生代表CHIEF研究協(xié)作組摘要：目的：探討以氨氯地平為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，對高血壓患者血壓達標及對心血管事件的影響。對象和方法：5079歲伴心血管病危險因素的高血壓患者知情同意后進入研究。這是一項多中心隨機開放對照盲終點評估的臨床試驗，隨機分為低劑量氨氯地平復(fù)方阿米洛利組（A組）或氨氯地平替米沙坦組（T組），主要終點是心血管病復(fù)合事件，治療隨訪4年。階段結(jié)果：2007年10月至2008年10月，180家合作單位共隨機

2、13542例患者。A組（n=6776）和T組（n=6766）患者基線臨床特征相似：平均年齡均為61.5±7.7歲，腦血管病史占19%、冠心病病史占12%，糖尿病占18%，血脂異常占42%，平均血壓水平為157/93mmHg。隨機治療后第8周A組與T組血壓均降至133/80mmHg，血壓較前下降24/13mmHg；血壓控制率分別達72.1和72.6。結(jié)論：早期階段資料分析提示本研究隨機良好；以氨氯地平為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓治療血壓控制率較高。關(guān)鍵詞： 高血壓，聯(lián)合治療，血壓控制, 臨床試驗（國家十一五科技支撐計劃課題：課題號 2006BAI01A03）Effects of initial l

3、ow-dose amlodipine-based combination treatment on blood pressure control in hypertensive patients-Preliminary report of CHIEF : Chinese Hypertension Intervention EFficacy study Wang Wen, Ma Liyuan, Liu Mingbo，Deng Qing, Zhang Yuqing, Li Wei, Liu Lisheng. For CHIEF Coorperative GroupCardiovascular In

4、stitute and Fuwai Hospital, CAMS & PUMC, National center for cardiovascular disease，China. 100037 BeijingAim: To evaluate the effects of amlodipine-based antihypertensive combination treatment on the blood pressure control goals and cardiovascular events.Subject and Methods: Patients are eligibl

5、e for inclusion in the study if they are essential hypertension, 50-79 years of age with at least one cardiovascular risk factor and sign the consent forms. This project is a multi-centre randomized, controlled，blind-endpoint assessment clinical trial. Patients are randomly assigned to low-dose amlo

6、dipine+diuretics (group A) or amlodipine+ telmisartan (group T). The primary endpoints are composite of non-fatal stroke/myocardial infarction and cardiovascular death. All patients will be followed-up for 4 years. Preliminary results: From Oct. 2007 to Oct. 2008, a total of 13542 patients have been

7、 randomized into study from 180 centres in China. The characteristics of patients in both Group A and group T were similar: mean age 61.5±7.7 Yrs，history of cerebrovascular diseases 19%, coronary diseases 12%，diabetes 18%，dyslipidemia 42%， mean blood pressure 157/93 mmHg. After 8-week treatment

8、, mean blood pressure in both groups were reduced to 133/80mmHg, with an average reduction of 24/13mmHg. Blood pressure control rates reached 72.1 and 72.6 in group A and T, respectively. Conclusion: Randomization of patients was successfully implemented in this trial. Amlodipine-based antihypertens

9、ive combination regimens achieved a better blood pressure control rate in patients with essential hypertension in China.Key word: hypertension, combination treatment , blood pressure control, clinical trial(No. 2006BAI01A03，National 11.5 Key Project of Scientific and Technical Supporting Programs)作者

10、單位: 100037 中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院；衛(wèi)生部心血管病防治研究中心*馬麗媛：共同第一作者通訊作者: 王 文 Email：wangfw 高血壓是我國心腦血管病的最主要的危險因素1。臨床實踐表明，大多數(shù)高血壓(2/3)患者需要兩種或兩種以上降壓藥治療血壓才能達標。單藥治療高血壓患者的血壓控制率僅40%，聯(lián)合治療控制率升到60-80%。我們完成的國家九五課題非洛地平減少高血壓并發(fā)癥研究（FEVER）結(jié)果提示鈣拮抗劑加利尿劑效果好于安慰劑加利尿劑2。但鈣拮抗劑與血管緊張素受體拮抗劑（ARB）合用，療效是否優(yōu)于鈣拮抗劑與利尿劑合用呢？尚未知曉。本課題對高血壓進行綜合干預(yù)，包括起始用小劑量聯(lián)

11、合降壓藥、小劑量他汀類調(diào)脂藥及干預(yù)不良生活方式。綜合干預(yù)有利于提高血壓控制率，進一步降低心血管事件危險。本課題主要目的是研究對伴心血管病危險因素的高血壓患者進行綜合干預(yù)對心血管事件的影響。本文僅就降壓治療病人部分基線臨床特征和早期階段隨機治療12周血壓控制情況做簡要報告。1 對象和方法3,41.1 對象： 入選標準：同時具備以下4項條件者方可進入研究:：a) 原發(fā)性高血壓患者（包括需要聯(lián)合降壓治療的高血壓）；b）年齡5079歲；c）伴有一項或一項以上心血管病危險因素；d）有提供知情同意的能力。 心血管病發(fā)生的危險因素包括以下一項或幾項者：有腦卒中病史、有心肌梗死史、穩(wěn)定性心絞痛、外周血管病、2

12、型糖尿病、超重或肥胖、血脂異常、早發(fā)心血管病家族史、吸煙、左室肥厚等。 排除標準：繼發(fā)性高血壓、急性心腦血管事件發(fā)作、伴有嚴重肝或腎臟疾病或有研究藥物禁忌證等之一項者不入選。1.2. 方法：本研究為全國多中心前瞻性大規(guī)模隨機開放對照盲終點評估的（PROBE）臨床研究。 導(dǎo)入期 ：初篩病人進入導(dǎo)入期，停用降壓藥2周，導(dǎo)入期第2周門診復(fù)查，坐位血壓水平140-179或/和 90-109mmHg（1mmHg=0.133kPa）的進入隨機期。 隨機：隨機號碼由統(tǒng)計學人員用計算機程序產(chǎn)生；按2 x 2析因方式分配。蘇州東瑞制藥有限公司研究藥品管理組根據(jù)隨機辦公室提供的指令，將隨機號碼標記在研究藥品（包括

13、安內(nèi)真，安內(nèi)強，安利亞）包裝盒上，然后免費分發(fā)往各協(xié)作單位。隨機辦公室采用互聯(lián)網(wǎng)進行中心隨機，各協(xié)作單位將符合隨機條件的患者的簡要情況填寫隨機申請表，遞交后自動分配隨機治療號碼。各協(xié)作單位根據(jù)隨機治療號碼給患者分發(fā)相應(yīng)的研究藥品。將全部患者隨機分為降壓治療的氨氯地平復(fù)方阿米洛利組（A組）或氨氯地平替米沙坦組（T組）; 其中血總膽固醇水平4.06.1mmol/L的患者隨機分為他汀調(diào)脂治療組(辛伐他汀10mg/d)或常規(guī)處理組。 降壓治療方法：患者被隨機分配到聯(lián)合降壓治療A組或聯(lián)合降壓治療T組，A組用氨氯地平2.5mg/d和復(fù)方阿米洛利半片/d（半片含阿米洛利1.25mg, 氫氯噻嗪12.5mg）

14、，每日一次。T組用氨氯地平2.5mg/d和替米沙坦40mg/d, 每日一次。隨機后第2周、4周、8周門診各隨訪一次，根據(jù)血壓目標及耐受性調(diào)整藥品及劑量（見圖1）。8周血壓未達標的可加其它合適的降壓藥。A2.5mg+T40mgmgmgA2.5mg+T80mg加其它降壓藥（T組）導(dǎo)入期A2.5mg+D1/2片A2.5mg+D1片 加其它降壓藥 （A組）A5mg+D1片A5mg+T80mg普通高血壓目標血壓<140/90 mmHg糖尿病，腎病<130/80 mmHg老年人SBP<150mmHg-2W 0 2W 4W 2M 3M 6M 9M 48M隨機期隨機后圖1 CHIEF研究降壓

15、藥物治療滴加流程表A：氨氯地平；D：復(fù)方阿米洛利；T：替米沙坦； W:周； M:月 隨訪方法和內(nèi)容：隨機后第2周,第1、2、3月各隨訪一次，此后每3個月至少隨訪一次。隨訪中根據(jù)目標血壓和病人耐受性調(diào)整治療藥物和劑量。隨訪中測量上肢血壓，連續(xù)測量3次，每次間隔1分鐘，僅記錄后兩次血壓值。注意報告嚴重事件及收集證據(jù)材料。計劃隨訪4年。 研究終點：a) 主要終點：重要心血管復(fù)合事件（非致命性卒中、非致命性心梗、心血管死亡）。b) 次要終點：總心血管事件；冠心病、腦卒中，心肌梗死，心血管死亡，夾層動脈瘤，心衰，總死亡，新發(fā)生房顫，新發(fā)生糖尿病等。c) 其它指標：血壓變化，血壓控制率（收縮壓140mmH

16、g和同時舒張壓90mmHg），眼底變化，MMSE變化，心電圖變化，生活質(zhì)量變化，生活方式變化限鹽量，減重量，運動量, 戒煙率，高血壓知識認知率。 （6）質(zhì)量控制： 研究開始前組織協(xié)作會，對所有參加的研究人員進行統(tǒng)一培訓(xùn)。建立研究專用網(wǎng)站（ ）,各單位填寫紙質(zhì)和電子病歷表格。對研究數(shù)據(jù)進行邏輯核對。協(xié)作中心辦公室有專人負責協(xié)調(diào)整個研究工作，定期公布研究進度，編寫研究簡報，解決研究中存在的問題。專人管理數(shù)據(jù)，及時解決疑問。由受過培訓(xùn)的監(jiān)查員定期到協(xié)作單位進行監(jiān)查，抽查研究數(shù)據(jù)，并完成監(jiān)查報告。獨立數(shù)據(jù)與監(jiān)測委員會定期監(jiān)測分析資料。獨立的終點委員會對主要終點事件進行盲法評估。（7） 統(tǒng)計分析：由生物

17、統(tǒng)計部的統(tǒng)計學家用SAS軟件統(tǒng)計分析，本次主要比較降壓A組和T組的基線臨床特征和治療12周血壓變化。本次僅統(tǒng)計分析了2009年2月以前進入研究網(wǎng)站的數(shù)據(jù)有關(guān)降壓治療病人基線特征和隨機治療12周血壓變化與控制率。階段結(jié)果2006年底課題中標后，開始制定詳細研究方案和操作手冊。通過中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院倫理委員會審查。2007年3月31日召開啟動大會和培訓(xùn)會。2007年10月29日開始隨機第一例病人，180家協(xié)作單位參加研究，至2008年10月29日完成最后一例隨機，共隨機受試者13542例。1患者基線臨床特征（表1）。隨機分配到氨氯地平復(fù)方阿米洛利聯(lián)合治療組（阿米洛利，A組）6776例，

18、氨氯地平+替米沙坦聯(lián)合治療組（替米沙坦，T組）6766例。兩組患者基線臨床特征相似，說明隨機分配良好，兩組數(shù)據(jù)有可比性。阿米洛利和替米沙坦組平均年齡均為61.5±7.7歲；男性均占48；，60歲以上老年人均占50；兩組未治療的高血壓患者均占8，單藥治療血壓未達標的均為46，正在聯(lián)合治療的均為45。兩組患者伴發(fā)心血管病危險因素均相近：腦血管病病史占19，冠心病病史占12，血脂異常占42，糖尿病占19，正在吸煙占19 。2隨機治療前后血壓水平變化（表2）：隨機時阿米洛利和替米沙坦組兩組血壓為157.3±10.8/93.1±8.0和157.0±10.7/93.

19、2±8.0mmHg，隨機治療后第2、4、8、12周與隨機時比較，阿米洛利組血壓分別下降17.0/8.2，21.4/10.5，24.0/12.1和25.6/12.7mmHg；替米沙坦分別下降17.1/9.0，21.1/10.9，24.1/12.6和25.5/13.4mmHg。替米沙坦組舒張壓明顯低于阿米洛利組約0.50.7mmHg。3血壓控制率（圖1）：隨機治療2周，阿米洛利與替米沙坦組血壓控制率（血壓<140和/<90mmHg）分別為42.7和45.2；第4、8、12周控制率分別為57.9和58.5，72.1和72.6，78.1和78.9，替米沙坦組血壓控制率略高于阿米洛

20、利組，但均無明顯差異。討論我國高血壓有2億人，是心腦血管疾病的龐大后備軍。心血管疾病已經(jīng)成為我國居民首位死亡原因。我國每年心血管病死亡300萬人，其中一多半與高血壓有關(guān)?？垢哐獕号R床試驗及匯總分析表明降低血壓水平是預(yù)防腦卒中的根本。聯(lián)合降壓治療是血壓達標的關(guān)鍵。抗高血壓評價研究（VALUE）試驗提示盡早控制血壓，有利于減少血管事件5。高血壓常伴有多種危險因素，聯(lián)合降壓、適度調(diào)脂和生活方式綜合干預(yù)是高血壓治療研究的方向。本文初步分析了患者部分基線特征和早期階段降壓治療數(shù)據(jù)。結(jié)果可說明以下問題：1兩組基線特征相似，隨機良好。本研究采用多中心隨機對照方法，總共隨機13542例，兩組僅相差10例；兩組

21、基線臨床特征均相似，說明設(shè)計合理，隨機分配良好，兩組數(shù)據(jù)有可比性，為研究奠定了良好的基礎(chǔ)。2入選對象多為高危人群：研究對象為中老年高血壓伴至少一項心血管病危險因素者，平均年齡61.5歲。60歲以上老年人占50。正在治療的高血壓占91.6。本組病人心腦血管病病史占31，血脂異常占42，糖尿病占18，大部分患者屬高危對象。高危人群初始用小劑量兩種藥聯(lián)合治療，有利于盡早控制血壓，提高血壓控制率。這與2007年歐洲高血壓指南聯(lián)合治療的理念一致。3以長效鈣拮抗劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，平穩(wěn)盡早降低血壓，提高血壓控制率。本研究采用長效鈣拮抗劑低劑量氨氯地平（安內(nèi)真2.5mg/d）為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案，分別加低劑

22、量利尿劑復(fù)方阿米洛利（安利亞1/2片/d）或ARB替米沙坦（安內(nèi)強40mg/d），治療2周，兩組血壓即較前下降了17/8-9mmHg，治療4、8、12周，血壓分別下降21-25/10-13mmHg。治療2周兩組血壓控制率超過43。在未加其他降壓藥的情況下，治療8周血壓控制率超過70%，說明本研究藥物聯(lián)合降壓療效好。本研究早期血壓控制率均高于以往氨氯地平的兩項聯(lián)合降壓試驗ASCOT6和ACCOMPLISH7的報道。我國為高鹽飲食地區(qū)，高鹽飲食對鈣拮抗劑的影響較少。我國以往完成的大型高血壓隨機臨床試驗如老年收縮期高血壓研究（Syst-China）和上海老年高血壓研究（STONE）及FEVER2均表

23、明鈣拮抗劑治療高血壓患者，可明顯降低腦卒中及其它心血管事件。中國高血壓病人對鈣拮抗劑的治療反應(yīng)較好，副作用少，國產(chǎn)制劑價格相對便宜。本研究藥品苯磺酸氨氯地平、替米沙坦、復(fù)方阿米洛利均為國產(chǎn)上市藥品。復(fù)方阿米洛利包含阿米洛利2.5mg（保鉀利尿劑）及氫氯噻嗪25mg（排鉀利尿劑），二者合用，有利于提高降壓療效和減少不良反應(yīng)。氨氯地平是長效鈣拮抗劑，多個大試驗提示長期應(yīng)用可減少心血管事件6。我國學者的匯總分析也提示氨氯地平預(yù)防腦卒中作用較強8。替米沙坦為新型強效ATI受體拮抗劑，平穩(wěn)降壓。有研究提示替米莎坦可阻止2型糖尿病的蛋白尿進程9。Sharma 報告氨氯地平+替米沙坦固定復(fù)方制劑較單用氨氯地

24、平能更有效降低高血壓患者的血壓水平，且耐受性好10。國際有些研究提示氨氯地平+ARB聯(lián)合治療高血壓有較好效果和耐受性11,12,13,14。氨氯地平+替米沙坦、或氨氯地平+復(fù)方阿米洛利聯(lián)合治療，除提高降壓療效外，還減少了踝部水腫等不良反應(yīng)。鈣拮抗劑在亞洲高血壓人群（中國、日本等）使用率高達3040。本研究證實以鈣拮抗劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案適用中國高血壓患者的治療。本研究僅報告降壓治療早期階段部分結(jié)果，我們將陸續(xù)分析其它數(shù)據(jù)并予以報告。本研究是首次在國際上采用多中心大樣本隨機對照臨床研究方法，評估以鈣拮抗劑為基礎(chǔ)加ARB的優(yōu)化聯(lián)合降壓治療方案，最終將提出具有中國證據(jù)特點的高血壓綜合治療優(yōu)化方案。

25、結(jié)論：CHIEF研究設(shè)計合理，隨機良好，結(jié)果有可比性。以長效鈣拮抗劑（氨氯地平）為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓治療方案是可行的，有利于盡早降低高血壓患者血壓水平，提高血壓控制率。（鳴謝：蘇州東瑞制藥有限公司免費供應(yīng)了全部研究藥品）參考文獻1. 衛(wèi)生部心血管病防治研究中心。中國心血管病報告2006。中國大百科全書，2007；第一版：北京2. Liu L, Zhang Y, Liu G, et al; FEVER Study Group. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled

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