AD治療新進展

1、AD治療新進展治療新進展A D發(fā)病機制和谷氨酸假說發(fā)病機制和谷氨酸假說3N神經(jīng)原纏結(jié)炎性斑塊A42生成增加或清除減少彌散斑塊A 40TauPHF-tau改變的激酶/磷酸酶活性神經(jīng)元功能異常和死亡癡呆AD 淀粉樣蛋白瀑布反應(yīng)假說淀粉樣蛋白瀑布反應(yīng)假說 A 42 寡聚和沉積A 沉積沉積細胞外過程細胞內(nèi)過程氧化應(yīng)激慢性炎癥治療治療神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生變化發(fā)生變化4 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)-谷氨酸谷氨酸l谷氨酸是大腦中最主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，尤其是大腦谷氨酸是大腦中最主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，尤其是大腦皮層和海馬錐體神經(jīng)元皮層和海馬錐體神經(jīng)元l谷氨酸參與腦的高級智能活動如記憶和認知谷氨酸參與腦的高級

2、智能活動如記憶和認知l谷氨酸可以通過谷氨酸受體影響大多數(shù)神經(jīng)元和神經(jīng)膠谷氨酸可以通過谷氨酸受體影響大多數(shù)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞。（質(zhì)細胞。（70%70%神經(jīng)元表達谷氨酸受體）神經(jīng)元表達谷氨酸受體）l谷氨酸的過度激活引起神經(jīng)毒性谷氨酸的過度激活引起神經(jīng)毒性HOOCCOOHNH2Kandel ER, et al. Principles of Neural Science. McGraw-Hill 20005谷氨酸谷氨酸- -谷氨酰胺循環(huán)谷氨酰胺循環(huán)谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺NMDA 受體受體谷氨酸能錐體神經(jīng)元谷氨酸能錐體神經(jīng)元高峰高峰低背景噪音低背景噪音星形膠質(zhì)細胞星形膠質(zhì)細胞谷氨酰胺酶谷氨酰胺

3、酶突觸后錐體神經(jīng)元突觸后錐體神經(jīng)元低噪音低噪音信號信號Ca2+VGluTATPVGluT:囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運體（囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運體（vesicular glutamate transporter)6谷氨酸的作用谷氨酸的作用l有利的作用 長時程增強 (LTP), NMDA and AMPA 信號傳導(dǎo) 神經(jīng)保護 (間接作用)l有害的作用 興奮性毒性Kandel ER, et al. Principles of Neural Science. McGraw-Hill 20007AD患者的腦萎縮患者的腦萎縮8AD的谷氨酸的谷氨酸- -谷氨酰胺循環(huán)谷氨酰胺循環(huán)谷氨酸能錐體神經(jīng)元谷氨酸能錐體神經(jīng)元星形膠質(zhì)細

4、胞星形膠質(zhì)細胞突觸后錐體神經(jīng)元突觸后錐體神經(jīng)元ATPVGluT減少減少低峰低峰高背景噪音高背景噪音信號減弱信號減弱Ca2+再攝取蛋白受損，功能減低再攝取蛋白受損，功能減低高噪音高噪音谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺NMDA受體受體 谷氨酸谷氨酸/谷氨酰胺轉(zhuǎn)運體谷氨酰胺轉(zhuǎn)運體谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶Ca2+A 使使NMDA 受體內(nèi)陷受體內(nèi)陷VGluT:囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運體（囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運體（vesicular glutamate transporter)9大腦顳葉皮層的谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白數(shù)量大腦顳葉皮層的谷氨酸轉(zhuǎn)運蛋白數(shù)量沒有明顯減少沒有明顯減少020406080100120GLTGLAST對照對照ADR

5、elative expression (%) 星形膠質(zhì)細胞星形膠質(zhì)細胞Data taken from Beckstrom et al, 1999谷氨酸轉(zhuǎn)運體谷氨酸轉(zhuǎn)運體谷氨酸谷氨酸/門冬氨酸轉(zhuǎn)運體門冬氨酸轉(zhuǎn)運體谷氨酸谷氨酸/谷氨酰胺谷氨酰胺轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運體10谷氨酸的再攝取功能谷氨酸的再攝取功能Values represent mean SD D-aspartate uptake (fmol/mg prot/min)*p0.05; *p0.001 compared to non-AD, Students t-testProcter et al, Acta Neuropath 1994; 88: 5

6、45-552額葉皮層額葉皮層顳葉皮層顳葉皮層AD(n=9)8.4 3.7*7.9 3.4*非非AD(n= 6)14.2 3.623.2 9.9P 值值P0.05P0.00111頂葉皮層的頂葉皮層的VGluT 1&2 和突觸素和突觸素的變化的變化Kirvell, Esiri, Francis, J Neurochem 2006; 98 (3): 939-950ControlADVGluT1VGluT2突觸素突觸素Mean relative intensityGlutaminaseVGluT*12小結(jié)小結(jié)l額、顳葉谷氨酸的重吸收功能降低l有選擇性的VGluT（囊泡膜谷氨酸轉(zhuǎn)運體 ）缺失l海

7、馬的NMDA受體數(shù)目減少- NMDA受體功能降低lA的病理改變和谷氨酸的興奮性毒性作用,降低的信噪比，損傷認知功能l大腦皮層和海馬的信號傳遞功能降低13谷氨酸能錐體神經(jīng)元谷氨酸能錐體神經(jīng)元星形膠質(zhì)細胞星形膠質(zhì)細胞谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶突觸后錐體神經(jīng)元突觸后錐體神經(jīng)元低背景噪音低背景噪音信號改善信號改善Ca2+美金剛治療美金剛治療AD， 重建信噪比重建信噪比ATPVGluT谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺NMDA 受體受體美金剛美金剛 谷氨酸谷氨酸/谷氨酰胺轉(zhuǎn)運體谷氨酰胺轉(zhuǎn)運體高背景噪音高背景噪音Ca2+Ca2+14美金剛可以恢復(fù)美金剛可以恢復(fù)LTPStimulation (100 Hz)Frank

8、iewicz & Parsons 1999Time (mins)02040608080100120140160180% control EPSP amplitudeControl LTP(+)MK-801 fails to restore LTPLack of LTP after Mg2+ removalMemantine restores completely LTP15與其他與其他 NMDA拮抗劑的區(qū)別拮抗劑的區(qū)別-70mV -50mV -20mV Mg2+易倍申易倍申(+)-MK-801生理性Mg2+ 阻斷中親和度拮抗劑易倍申高親和度拮抗劑PCP, (+)-MK-801能量剝奪能

9、量剝奪突觸活性突觸活性靜息狀態(tài)靜息狀態(tài)16易倍申易倍申 ( (美金剛美金剛) )l易倍申是一個中等親和力，易倍申是一個中等親和力，非競爭性的非競爭性的NMDA受體受體拮抗劑拮抗劑l在病理條件下在病理條件下阻斷阻斷NMDA受體受體，但允許生理激活，但允許生理激活 可以恢復(fù) LTP ，使學(xué)習(xí)記憶正常進行 降低背景噪音，改善信噪比 防止Ca2+ 過度內(nèi)流，保護神經(jīng)元l易倍申是目前治療易倍申是目前治療阿爾茨海默病的阿爾茨海默病的一類一類新藥，在新藥，在NMDA 拮抗劑中，拮抗劑中，是目前是目前第一個也是唯一第一個也是唯一的治療中重度的治療中重度AD的藥物的藥物Parsons et al, Neurop

10、harmacology 1999; 38: 735-767; Parsons et al, Neuropharmacology 2007; 53: 699-723易倍申 使中重度使中重度AD患者全面獲益患者全面獲益 治療中度至重度治療中度至重度AD (MMSE 20) 薈萃分析薈萃分析 Evidence-based186個安慰劑對照、持續(xù)個安慰劑對照、持續(xù)6個月、門診個月、門診AD 患者的美金剛患者的美金剛III期臨床試驗期臨床試驗SIBCIBIC-PlusADCS-ADL19NPI403PBO: 201MEM: 20324-week/DB, PBO-controlled in patient

11、s already receiving donepezil514 (10.0)Tariot(MD-02)SIBCIBIC-PlusADCS-ADL19NPI350PBO: 172MEM: 17824-week/DB, PBO-controlled514 (10.1)MD-01(Forest, Clinical trial registry)SIBCIBIC-PlusADCS-ADL19NPI252PBO: 126MEM: 12628-week/DB, PBO-controlled314 (7.7)Reisberg(MRZ-9605)ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL23NPI

12、433PBO: 216MEM: 21724-week/DB, PBO-controlled in patients already receiving donepezil, rivastigmine, or galantamine1022 (16.9)MD-12(Forest, Clinical trial registry)ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL23NPI470PBO: 152MEM: 31824-week/DB, PBO-controlled1123 (18.7)Bakchine(99679)ADAS-CogCIBIC-PlusADCS-ADL23NPI403

13、PBO: 202MEM: 20124-week/DB, PBO-controlled1022 (17.3)Peskind (MD-10)主要療效指標主要療效指標治療患者數(shù)治療患者數(shù) 持續(xù)時間持續(xù)時間/設(shè)計設(shè)計MMSE評分范圍評分范圍 (均值均值)作者作者/研究號研究號19美金剛治療中度至重度美金剛治療中度至重度AD (MMSE 20) 薈萃分析顯示薈萃分析顯示在認知、總體病情、日常功能、精神行為方面均有顯著改善在認知、總體病情、日常功能、精神行為方面均有顯著改善0.030.01-0.12 -0.22, -0.01-0.13 -0.22, -0.03790:670909:811NPIOCLOCF

14、行為行為0.00070.002-0.18 -0.08, -0.28-0.15 -0.06, -0.25791:670933:842ADCS-ADL23/19OC LOCF功能功能0.00010.0001-0.22 -0.11, -0.32-0.20 -0.11, -0.30789:669930:838CIBIC-PlusOC LOCF總體總體0.000010.00001-0.26 -0.16, -0.37-0.28 -0.18, -0.37778:664932:845ADAS-Cog/SIBOC LOCF認知認知P-valueStandardised effect size 95% CINME

15、M:PBO 評分評分主要指標主要指標Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-2720認知指標的薈萃分析認知指標的薈萃分析 ( (MMSE20, OC)MMSE20, OC) MRZ-9605MD-0299679MD-10MD-12MD-01TotalADAS-Cog/SIB, 24/28周周 (OC) 中到重度中到重度 ADp0.00001Favours placeboFavours memantineSMD=standardised mean difference; CI=confidence intervalDementi

16、a and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-2721總體指標的薈萃分析總體指標的薈萃分析 ( (MMSE20,OC)MMSE20,OC) MRZ-9605MD-10MD-01MD-0299679MD-12TotalCIBIC-Plus, 24/28周周 (OC) 中到重度中到重度 ADp0.0001安慰劑優(yōu)勢安慰劑優(yōu)勢美金剛優(yōu)勢美金剛優(yōu)勢SMD=standardised mean difference; 標準化均數(shù)差值CI=confidence interval可信區(qū)間Dementia and Geriatric Cognitive Disor

17、ders 2007；24：20-2722日常功能指標的薈萃分析日常功能指標的薈萃分析 （MMSE20,OCMMSE20,OC）MRZ-9605MD-02MD-10MD-0199679MD-12TotalADCS-ADL23/19, 24/28周周 (OC) 中到重度中到重度 ADp=0.0007安慰劑優(yōu)勢安慰劑優(yōu)勢美金剛優(yōu)勢美金剛優(yōu)勢SMD=standardised mean difference; 標準化均數(shù)差值CI=confidence interval可信區(qū)間Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-2723精神精神行行為

18、為指指標標的的薈薈萃分析萃分析(MMSE 20(MMSE 20, OC, OC) )MD-02MD-01MRZ-9605MD-10MD-12Lu-99679Totalp=0.03NPI, 24/28周周 (OC) 中到重度中到重度 ADSMD=standardised mean difference;標準化均數(shù)差值CI=confidence interval可信區(qū)間安慰劑優(yōu)勢安慰劑優(yōu)勢美金剛優(yōu)勢美金剛優(yōu)勢Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2007；24：20-27246項研究的薈萃分析總結(jié)項研究的薈萃分析總結(jié) (MMSE20)l對中度至重度的

19、對中度至重度的AD患者患者(MMSE 20)來說來說, 統(tǒng)計顯示統(tǒng)計顯示美金剛對美金剛對總體、認知、功能和和行為指標具有顯著指標具有顯著改善作用改善作用易倍申有效控制癡呆癥狀有效控制癡呆癥狀對特殊癥狀的作用更能反映真實的臨床體驗對特殊癥狀的作用更能反映真實的臨床體驗, 使幫助醫(yī)生及照料者鎖定目標治療結(jié)果使幫助醫(yī)生及照料者鎖定目標治療結(jié)果26l癡呆各項的總體評分可以作為評價藥物治療AD的整體利益的指標l但對各單項癥狀治療的評估更能明確一種藥物區(qū)別于其他治療方法的特點以及對AD治療的特殊意義l了解藥物對特殊癥狀的作用能幫助醫(yī)生和照料者在真實的醫(yī)療實踐中更好地鎖定目標達到預(yù)期的治療結(jié)果對治療對治療A

20、D特殊癥狀進行評估的意義特殊癥狀進行評估的意義27最令看護者嚴重困擾的AD癥狀（歐洲五國調(diào)研結(jié)果）最令看護者最令看護者困擾的癥狀困擾的癥狀:行為行為激越激越/攻擊性攻擊性個性改變個性改變易激惹易激惹漫游漫游/坐立不安坐立不安抑郁抑郁日常生活能力日常生活能力淋浴淋浴/洗澡洗澡獨處獨處大小便大小便找物品找物品正常睡眠正常睡眠認知認知記憶記憶/混亂混亂專心專心/關(guān)注關(guān)注定向定向認人認人溝通溝通交談交談?wù)Z言理解語言理解說話說話寫寫/讀讀Georges. Poster at EFNS 2006; Alzheimer Europe, 200628Mecocci et al. Poster presente

21、d at EFNS 2005易倍申突出改善 語言、記憶、定向力等認知癥狀SIB 單項分析單項分析 24/28周周 (OC)惡化惡化改善改善*p0.05; *p0.01; *p0.001* 美金剛美金剛 安慰劑安慰劑三項中度至重度研究的匯總分析三項中度至重度研究的匯總分析29易倍申顯著提高易倍申顯著提高生活自理 能力能力三項中度至重度研究的匯總分析三項中度至重度研究的匯總分析-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10LS Mean Change from Baseline (SE)下降進進食食行走行走上上廁廁所所洗洗澡澡打扮打扮 穿衣穿衣打打電話電話看看電視電視 交交談?wù)勏赐胂赐氚l(fā)現(xiàn)個人

22、發(fā)現(xiàn)個人物品物品 飲飲料料 處處理理垃圾垃圾 外出走外出走動動獨處獨處洗手洗手關(guān)龍頭關(guān)龍頭 關(guān)燈關(guān)燈 開燈開燈與基線相比，與基線相比， 所有患者所有患者ADCS-ADL19 子項目的變化子項目的變化 (LOCF)*美金剛美金剛 20 mg/day 安慰劑安慰劑*p0.05; *p0.01Winblad et al. Poster presented at EFNS 200530Doody et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2004美金剛改善重度美金剛改善重度AD患者的日常功能患者的日常功能(護理中心護理中心) D-test 單項分析（單項分析（9403-Win

23、blad, OC） D-test 單項改善的單項改善的AD患者比率患者比率, p0.05 MMSE 100102030405060美金剛美金剛安慰劑安慰劑能夠吃飯能夠吃飯能夠喝水能夠喝水能夠使用廁所能夠使用廁所能夠站立能夠站立能夠移動能夠移動能夠穿衣能夠穿衣改善比率改善比率 (%)31美金剛治療患者美金剛治療患者28周后周后可可3倍提高倍提高AD患者的獨立患者的獨立性性 Odds Ratio = 3.03 ； 95% CI = 1.38 ，6.66照料者的看護時間每月減照料者的看護時間每月減少少52小時小時Odds Ratio(比值比比值比)：3.03易倍申增強患者的易倍申增強患者的獨立生活能

24、力能力明顯減少照料者看護的時間明顯減少照料者看護的時間P=0.006Rive et al. Int J Geriatr Psychiatry 2004; 19 (5): 458464; Wimo, et al. Pharmacoeconomics 2003; 21 (5): 32734032l易倍申對于中重度易倍申對于中重度AD患者的患者的特殊癥狀特殊癥狀改善包括改善包括 認知：認知：語言、記憶、定向力、應(yīng)用能力和視空間感語言、記憶、定向力、應(yīng)用能力和視空間感 功能：功能：基本能力（自理能力、個人衛(wèi)生）基本能力（自理能力、個人衛(wèi)生） 復(fù)雜活動（交談、看電視、包括愛好）復(fù)雜活動（交談、看電視、包

25、括愛好） 易倍申對易倍申對AD患者認知、功能特殊癥狀患者認知、功能特殊癥狀療效的小結(jié)療效的小結(jié)易倍申 - 管理管理AD的精神行為癥狀的精神行為癥狀34內(nèi)容內(nèi)容lAD患者行為問題的概述患者行為問題的概述l病因病因l藥物治療藥物治療35內(nèi)容內(nèi)容lAD患者行為問題的概述患者行為問題的概述l病因l藥物治療36精神癥狀精神癥狀幻覺妄想錯認情感癥狀情感癥狀抑郁淡漠欣快焦慮脫抑制行為癥狀行為癥狀異常行為易激惹攻擊性激越睡眠紊亂刻板癥口部探索進食紊亂性欲亢進AD的神經(jīng)精神癥狀的神經(jīng)精神癥狀37AD不同階段神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生率不同階段神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生率 1Mega et al, Neurology 1996;

26、 46 (1): 130135; 2Gauthier et al, Int Psychogeriatr 2002; 14 (4): 38940492%85%84%62%54%54%31%31%8%8%淡漠淡漠 激越激越異常行為異常行為 抑郁抑郁焦慮易激惹妄想脫抑制幻覺欣快47% 47% 12%12%24%35% 12%35%12%18%輕度輕度167%45%53%52%49%35%37%22%24%8%中度中度2重度重度1隨著隨著AD病情進展神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生率明顯增高病情進展神經(jīng)精神癥狀的發(fā)生率明顯增高38精神行為癥狀對精神行為癥狀對AD患者照料者的生活有很大影響患者照料者的生活有很大影響精

27、神行為癥狀是AD患者和照料者最難處理的問題l激越/攻擊等行為癥狀是令照料者最苦惱的癥狀，也是把患者送到看護中心決定性因素l30%的AD患者被精神癥狀嚴重嚴重困擾、折磨l精神癥狀的困擾是和AD患者病情的嚴重程度、精神癥狀的發(fā)生率密切相關(guān)l看護者出現(xiàn)抑郁與AD患者的精神癥狀有關(guān)，尤其長期照顧有精神癥狀的患者的看護者更容易出現(xiàn)抑郁Donaldson et al, 1997; Ballard et al, 199939內(nèi)容內(nèi)容lAD患者行為問題的概述患者行為問題的概述l病因病因l藥物治療藥物治療401、基因、基因2、神經(jīng)遞質(zhì)的變化、神經(jīng)遞質(zhì)的變化3、神經(jīng)病理性損害、神經(jīng)病理性損害神經(jīng)精神癥狀的病因神經(jīng)

28、精神癥狀的病因多種病原學(xué)因素多種病原學(xué)因素神經(jīng)生理神經(jīng)生理心理心理發(fā)病前人格發(fā)病前人格對壓力的反應(yīng)對壓力的反應(yīng)環(huán)境改變環(huán)境改變看護者因素看護者因素社會因素社會因素Lawlor BA. Int Psychogeriatr 1996; 8 (Suppl. 3): 259261 1、如如ApoE 等等2、主要神經(jīng)遞主要神經(jīng)遞質(zhì)：質(zhì)： Ach 、谷谷氨酸氨酸3、神經(jīng)纖維纏神經(jīng)纖維纏結(jié)（結(jié)（NFTs）41遺傳因素與遺傳因素與AD病理變化病理變化 從從19871987年至今已發(fā)現(xiàn)年至今已發(fā)現(xiàn)4 4個與個與ADAD基因相關(guān)的染色體，即第基因相關(guān)的染色體，即第2121，1919，1414和和1 1號染色體。號

29、染色體。l 1 1號、號、1414號染色體編碼的蛋白質(zhì)為早老蛋白（號染色體編碼的蛋白質(zhì)為早老蛋白（PS-2PS-2，PS-1PS-1），），它它參與老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，參與老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，l2121號染色體編碼的蛋白質(zhì)為號染色體編碼的蛋白質(zhì)為 淀粉樣前體蛋白（淀粉樣前體蛋白（ APP APP），），它參與它參與老年斑的形成，從而促進老年性癡呆的病理損傷。老年斑的形成，從而促進老年性癡呆的病理損傷。l 1919號染色體編碼的蛋白質(zhì)為載脂蛋白號染色體編碼的蛋白質(zhì)為載脂蛋白E(E(ApoE),ApoE),ApoE4ApoE4可加速可加速 淀粉淀粉樣蛋白的沉積及樣蛋白的沉積及tau

30、tau蛋白過度磷酸化。蛋白過度磷酸化。l1717號染色體編碼的蛋白質(zhì)為號染色體編碼的蛋白質(zhì)為tautau蛋白，其過度磷酸化可導(dǎo)致神經(jīng)纖蛋白，其過度磷酸化可導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成。維纏結(jié)的形成。42神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)對對AD神經(jīng)精神癥狀的影響神經(jīng)精神癥狀的影響l膽堿能系統(tǒng)有精神癥狀的AD患者M（毒蕈堿）受體 數(shù)量增多1乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶的水平降低2l其他神經(jīng)遞質(zhì)對BPSD患者的影響5-HT去甲腎上腺素谷氨酸谷氨酸1Lai et al, Neurology 2001; 57: 805-811;2Minger et al, Neurology 2000; 55: 1460-146743淡漠癥狀與膽堿能系統(tǒng)

31、有關(guān)淡漠癥狀與膽堿能系統(tǒng)有關(guān)l內(nèi)側(cè)前額葉、扣帶皮層前部和前顳葉邊緣區(qū)域的損傷結(jié)果會出現(xiàn)淡漠1l這些區(qū)域的膽堿能神經(jīng)支配和神經(jīng)標記的水平降低2l局部血流量到內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)31Damasio et al, Arch Neurol 1983; 40 (12): 715719; 2Cummings & Kaufer, Neurology 1996; 47 (4): 876883; 3Craig et al, Arch Neurol 1996; 53 (11): 11161120丘腦丘腦44淡漠病人的表現(xiàn)淡漠病人的表現(xiàn)喂喂, 請告訴醫(yī)生快來請告訴醫(yī)生快來,我的丈夫我的丈夫已經(jīng)失去了討論問題的興趣已

32、經(jīng)失去了討論問題的興趣45無激越癥狀患者無激越癥狀患者有激越癥狀患者有激越癥狀患者Tekin et al, Ann Neurol 2001; 49: 355361神經(jīng)纖維纏結(jié)神經(jīng)纖維纏結(jié)（ NFTs）的密度與激越癥狀的有關(guān)的密度與激越癥狀的有關(guān)NFTs密度高密度高46Tekin et al, Annals of Neurology 2001; 49: 355-361神經(jīng)纖維纏結(jié)（神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）的數(shù)量越多與的數(shù)量越多與AD患患者激越癥狀者激越癥狀（NPI評分）評分）越嚴重越嚴重左眶額葉左眶額葉左扣帶左扣帶神經(jīng)纖維纏結(jié)的密度神經(jīng)纖維纏結(jié)的密度NPI 激越評分激越評分47纖維纏結(jié)的形成纖維

33、纏結(jié)的形成: Tau蛋白的過度磷酸化蛋白的過度磷酸化pppppppppppPP2AGSK-3(活性活性)GSK-3(失活失活)PP2A=蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 2A; GSK-3=糖原合成激酶糖原合成激酶-3pppppppppppp48內(nèi)容內(nèi)容lAD患者行為問題的概述患者行為問題的概述l病因病因l藥物治療藥物治療49AD患者神經(jīng)精神癥狀的藥物治療患者神經(jīng)精神癥狀的藥物治療- 針對神經(jīng)遞質(zhì)的變化針對神經(jīng)遞質(zhì)的變化l抗精神藥物治療抗精神藥物治療l抗癡呆藥物治療抗癡呆藥物治療 膽堿酯酶抑制劑 美金剛50AD患者神經(jīng)精神癥狀的藥物治療患者神經(jīng)精神癥狀的藥物治療- 針對神經(jīng)遞質(zhì)的變化針對神經(jīng)遞質(zhì)的變化l抗

34、精神藥物治療抗精神藥物治療l抗癡呆藥物治療抗癡呆藥物治療 膽堿酯酶抑制劑 美金剛51非典型抗精神病藥物的療效非典型抗精神病藥物的療效CATIE-AD 研究設(shè)計研究設(shè)計l一項雙盲、安慰劑對照研究，評價非典型抗精神病藥物對AD精神行為癥狀的療效：421例伴有精神、激越和攻擊性癥狀的門診AD患者l患者隨機分配到 奧氮平 (平均劑量 5.5 mg/天), 喹硫平 (平均劑量 56.5 mg/天), 利培酮 (平均劑量1.0 mg/天) 或安慰劑組l療效評估：1、從研究開始到中止治療時持續(xù)用藥的時間2、從12周開始CGI-C 評分改善的患者比率（總體病情）Schneider LS, et al. New

35、 Engl J Med 2006; 355: 1525153852中止治療的原因中止治療的原因奧氮平奧氮平(N=99)喹硫平喹硫平(N=94)利培酮利培酮(N=84)安慰劑安慰劑(N=139)P 值值 (overall comparison)所有原因所有原因, n (%)79 (80)77 (82)65 (77)118 (85) 50%的患者因副反應(yīng)停止的患者因副反應(yīng)停止試驗時的持續(xù)治療時間試驗時的持續(xù)治療時間* (周周) 8.00.52無療效無療效, 退出治療退出治療n (%)39 (39)50 (53)37 (44) 97 (90) 50%的患者因無臨床療效的患者因無臨床

36、療效而停止試驗時的持續(xù)治療時而停止試驗時的持續(xù)治療時間間* (周周) 9.00.002因不耐受、副反應(yīng)、死亡的因不耐受、副反應(yīng)、死亡的患者比率患者比率, n (%)24 (24)15 (16)15 (18)7 (5)0.001 50%的患者因不耐受、副的患者因不耐受、副反應(yīng)、死亡而停止試驗時的反應(yīng)、死亡而停止試驗時的持續(xù)治療時間持續(xù)治療時間* (周周) 13.729.420.1#0.009非典型抗精神病藥物的療效、副反應(yīng)評價非典型抗精神病藥物的療效、副反應(yīng)評價 CATIE-AD 無效、副反應(yīng)到中止用藥所維持的治療時間無效、副反應(yīng)到中止用藥所維持的治療時間#Could no

37、t be estimated because there were too few events; Hazard ratios are based on proportional-hazards regression model; *KM=KaplanMeier estimateSchneider LS, et al. New Engl J Med 2006; 355: 15251538療療 效效副副 反反 應(yīng)應(yīng)53非典型抗精神病藥物的療效評價非典型抗精神病藥物的療效評價 CATIE-AD CGI-C評分的改善無統(tǒng)計學(xué)差異評分的改善無統(tǒng)計學(xué)差異 （總體病情）（總體病情）051015202530

38、35奧氮平奧氮平喹硫平喹硫平利培酮利培酮安慰劑安慰劑患者患者CGI-C 評分改善比率評分改善比率 (%)32%29%26%21%Schneider LS, et al. New Engl J Med 2006; 355: 15251538 總體總體 P=0.22P=0.05P=0.37P=0.2154非典型抗精神病藥物的療效、安全性小結(jié)非典型抗精神病藥物的療效、安全性小結(jié) CATIE-AD l療效： 因無臨床療效中止用藥的維持治療時間，抗精神病藥組優(yōu)于安慰劑組 (p=0.002) CGI-C評分與安慰劑組比較無統(tǒng)計學(xué)差異 (p=0.22)，總體病情l安全性 因不能耐受的副反應(yīng)而中止用藥的維持治

39、療時間安慰劑組優(yōu)于抗精神病藥 (p=0.009) 因不能耐受的副反應(yīng)或死亡的比率，安慰劑組明顯低于抗精神病藥組 （P=0.001）Schneider LS, et al. New Engl J Med 2006; 355: 1525153855用抗精神藥物用抗精神藥物 (N=17)沒用抗精神藥物沒用抗精神藥物(N=23)PD的年限的年限4.8 SE 1.84.4 SE 0.8年齡年齡78.5 SE 1.878.0 SE 1.1女性女性65%48%MMSE13.6 SE 1.715.3 SE 1.5癡呆的年限癡呆的年限3.2 SE 0.72.8 SE 0.4VH65%71%妄想妄想65%71%額

40、葉的纏結(jié)密度額葉的纏結(jié)密度*0.42 SE 0.23 0.09 SE 0.05*超越內(nèi)嗅帶皮層的超越內(nèi)嗅帶皮層的纏結(jié)密度纏結(jié)密度*5.6 SE 1.6 3.4 SE 0.6*抗精神病藥物對大腦的損害抗精神病藥物對大腦的損害: 神經(jīng)纖維纏結(jié)（神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）的數(shù)量增多的數(shù)量增多Ballard et al. Int J Geriatr Psychiatry 2005; 20: 87287556專業(yè)藥物評價機構(gòu)、專業(yè)藥物評價機構(gòu)、FDA提出警告：提出警告：l17個使用抗精神病藥物治療AD的薈萃分析顯示： 抗精神藥物增加患者的死亡率1.7倍Schneider et al, JAMA 2005

41、；Wang et al, NEJM 2005 l藥物評價機構(gòu)早已出版了關(guān)于非典型抗精神病藥（包括奧氮平、利培酮）治療老年的癡呆患者的精神行為時，會增加其中風的危險和死亡率 2004: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA)2005: US Food and Drug Administration (FDA) 抗精神病藥物增加了抗精神病藥物增加了AD患者的死亡率患者的死亡率反對使用抗精神病藥物治療年齡偏大的癡呆患者反對使用抗精神病藥物治療年齡偏大的癡呆患者57抗精神病藥物治療行為癥狀小結(jié)抗精神病藥物治療行為癥

42、狀小結(jié)l抗精神病藥物對AD的精神行為癥狀有一定療效l但薈萃分析顯示，抗精神病藥物增加了患者中風的危險和死亡率、更加速認知的衰退l病理研究表明，使用抗精神病藥物，患者大腦的神經(jīng)纖維纏結(jié) （NFTs）的密度增加l建議建議： 使用非典型抗精神病藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)抵消了其對精神、激越、攻擊性行為的療效，需要權(quán)衡利弊，慎重抉擇恰當?shù)闹委煼椒ǎ憾唐?、小劑量Schneider LS, et al. New Engl J Med 2006; 355: 1525153858AD患者神經(jīng)精神癥狀的藥物治療患者神經(jīng)精神癥狀的藥物治療l精神藥物治療l抗癡呆藥物治療 膽堿酯酶抑制劑 美金剛59多奈哌齊對多奈哌齊對NPI

43、單項的情感癥狀的有所改善單項的情感癥狀的有所改善 (MMSE 511)Feldman et al, Int J Ger Psych 2005; 20 (6): 559569 改善改善惡化惡化p=0.0348p=0.0380p=0.0116焦慮焦慮欣快欣快淡漠淡漠脫抑制脫抑制易激惹易激惹/不穩(wěn)定不穩(wěn)定異常行為異常行為夜間行為夜間行為食欲食欲/進食進食妄想妄想幻覺幻覺激越激越/攻擊攻擊抑郁抑郁/煩躁不安煩躁不安-2.0-1.5-1.0-0.50.00.51.0相對基線相對基線LS的均值改變的均值改變 24周周 (LOCF)多奈哌齊多奈哌齊 (n=72)安慰劑安慰劑 (n=73)60多奈哌齊對行為癥

44、狀無效：多奈哌齊對行為癥狀無效：NPI評分評分 Winblad et al. Lancet 2006臨床改善臨床改善臨床惡化臨床惡化3個月個月完成病例數(shù)完成病例數(shù)6個月個月完成病例數(shù)完成病例數(shù)多奈哌齊多奈哌齊 (n=109)安慰劑安慰劑 (n=107)相對基線相對基線LS的均值改變的均值改變 多奈哌齊多奈哌齊 安慰劑安慰劑 P=0.0096個月個月修正的意向治療修正的意向治療患者群患者群 ( ITT)61多奈哌齊對激越癥狀無效：多奈哌齊對激越癥狀無效：CMAI評分評分CMAI：Cohen-Mansfield Agitation Inventory - 對激越癥狀評估問卷對激越癥狀評估問卷N E

45、NGL J MED 357;14 Oct.,2007P=0.94CMAI (總分總分) 多奈哌齊多奈哌齊 安慰劑安慰劑 安慰劑安慰劑多奈哌齊多奈哌齊患者數(shù)目患者數(shù)目周周62既往的藥物不能滿足臨床對神經(jīng)精神癥既往的藥物不能滿足臨床對神經(jīng)精神癥狀治療的需要狀治療的需要l易激惹、激越、攻擊癥狀是AD常見的精神行為癥狀lAD患者的行為癥狀會對看護者產(chǎn)生負面影響，而且是把AD患者送到看護中心的重要原因 l對抗精神病藥的質(zhì)疑：安全性、加重神經(jīng)纖維纏結(jié)的病理損害l膽堿酯酶抑制劑只能治療AD初期出現(xiàn)的情感癥狀（淡漠、抑郁、焦慮）63AD患者神經(jīng)精神癥狀的藥物治療患者神經(jīng)精神癥狀的藥物治療l精神藥物治療l抗癡呆

46、藥物治療 膽堿酯酶抑制劑 美金剛美金剛：美金剛：第一個治療中重度第一個治療中重度AD 的的NMDA受體拮抗劑受體拮抗劑能滿足臨床對能滿足臨床對 癥狀治療的需要嗎癥狀治療的需要嗎 ？65美金剛對精神行為癥狀的療效美金剛對精神行為癥狀的療效6個中到重度的個中到重度的AD患者患者RCT研究的匯總分析研究的匯總分析: l美金剛可以有效改善精神行為癥狀 (p=0.01 ，MMSE 20)Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 20073個中到重度個中到重度AD，對在基線時有行為癥狀患者（對在基線時有行為癥狀患者（BDP）RCT研究的匯總分析研究的匯總分析: lB

47、DP (behaviourally disturbed population )l在3個研究入選的患者中，有60%的患者有行為癥狀（BDP）。l美金剛從第12周開始有效改善NPI評分Winblad et al.Poster present at EFNS 2006, 66美金剛對精神行為癥狀的療效美金剛對精神行為癥狀的療效6個中到重度的個中到重度的AD患者患者RCT研究的匯總分析研究的匯總分析: l美金剛可以有效改善精神行為癥狀 (p=0.01 ，MMSE 20)Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 20073個中到重度個中到重度AD，對在基線時有行

48、為癥狀患者（對在基線時有行為癥狀患者（BDP）RCT研究的匯總分析研究的匯總分析: lBDP (behaviourally disturbed population )l在3個研究入選的患者中，有60%的患者有行為癥狀（BDP）。l美金剛從第12周開始有效改善NPI評分Winblad et al.Poster present at EFNS 2006, 67匯總研究顯示美金剛對行為癥狀有顯著療效6個安慰劑對照的III期臨床研究的數(shù)據(jù)匯總（MMSE 20), NPI, 訪談訪談 中重度中重度AD (MMSE 20)Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry

49、2007LS 相對基線的平均變化相對基線的平均變化 ( SE)-2.0-1.5-1.0-0.50.00.51.01.52.02.53.0024681012141618202224262830美金剛美金剛安慰劑安慰劑p=0.001p=0.008p=0.03524/28周周LOCF治療周數(shù)治療周數(shù)改善改善惡化惡化68匯總研究顯示美金剛對妄想、激越/攻擊、易激惹的行為癥狀有顯著療效6個安慰劑對照的III期臨床研究的數(shù)據(jù)匯總（MMSE 20),Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007*p0.01; *p0.001; D Dp=0.10-0.20-0.1

50、00.0000.400.500.60* 易倍申易倍申 20 mg/天天 安慰劑安慰劑24/2824/28周時，與基線相比，周時，與基線相比，LS LS 均值的改變均值的改變 ( (LOCF)LOCF)D D改善改善惡化惡化*NPI 單項分析單項分析 (LOCF)69美金剛對精神行為癥狀的療效美金剛對精神行為癥狀的療效6個中到重度的個中到重度的AD患者患者RCT研究的匯總分析研究的匯總分析: l美金剛可以有效改善精神行為癥狀 (p=0.01 ，MMSE 20)Gauthier et al. Int J Geriatr Psychiatry 20073個中到重度個中到重度AD

51、，對在基線時有行為癥狀患者（對在基線時有行為癥狀患者（BDP）RCT研究的匯總分析研究的匯總分析: lBDP (behaviourally disturbed population )l在3個研究入選的患者中，有60%的患者有行為癥狀（BDP）。l美金剛從第12周開始有效改善NPI評分Winblad et al.Poster present at EFNS 2006, 70 BDP (behaviourally disturbed population )定義定義l中重度AD (3個臨床研究的匯總數(shù)據(jù)) l在基線時用NPI評分l患者具有任意以下三個癥狀之一，且評分1 : 激越/攻擊性 妄想 幻

52、覺l癥狀必須出現(xiàn)在診斷AD之后，或至少持續(xù)時間超過4周。Wilcock et al. Poster at EFNS 200671基線時基線時BDP患者患者 激越/攻擊、妄想、幻覺癥狀的發(fā)生率癥狀的發(fā)生率 患者數(shù)量患者數(shù)量 (%)安慰劑安慰劑(N=287)美金剛美金剛(N=306)總體總體(N=593)激越激越/攻擊攻擊222 (77.3)232 (75.8)454 (76.6)妄想妄想157 (54.7)179 (58.5)336 (56.7)幻覺幻覺84 (29.3)88 (28.8)172 (29.0)Wilcock et al. Poster at EFNS 200672-1.5-1-0

53、.500.511.52相對基線的均值改變相對基線的均值改變NPI 評分評分, 24/28周周, LOCF美金剛有效控制美金剛有效控制BDP患者的患者的激越/攻擊、妄想、幻覺的行為癥狀的行為癥狀 NPI 評分評分 (LOCF)美金剛美金剛安慰劑安慰劑*p0.001*Wilcock et al. Poster at EFNS 200673美金剛同樣可以改善BDP患者的認知、總體病情和日常功能 (LOCF)H. Lundbeck A/S, Data on file認知認知, SIB-8-7-6-5-4-3-2-10TotalpopulationBehaviourallydisturbed4.24.3

54、55.1整體整體, CIBIC-Plus-6-5-4-3-2-10功能功能, ADCS-ADL19TotalpopulationBehaviourallydisturbedTotalpopulationBehaviourallydisturbed相對基線相對基線LS均值的改變均值的改變相對基線相對基線LS均值的改變均值的改變相對基線相對基線LS均值的改變均值的改變美金剛美金剛安慰劑安慰劑*p0.01 vs 安慰劑安慰劑 *p0.001 vs 安慰劑安慰劑*Total population：3個個RCT研究中所有入組病人研究中所有入組病人Behavioural

55、ly disturbed：3個個RCT研究中所有研究中所有BDP病人病人74美金剛有效延緩美金剛有效延緩AD患者出現(xiàn)患者出現(xiàn)激越/攻擊、妄想、幻覺行為癥狀的時間行為癥狀的時間 (LOCF)0510152025303540惡化的患者比率惡化的患者比率 (%)基線時的非基線時的非BDP出現(xiàn)行為癥狀的患者比率明顯低于安慰劑組出現(xiàn)行為癥狀的患者比率明顯低于安慰劑組（ NPI評分）評分）12周周24/28周周美金剛美金剛安慰劑安慰劑p0.05p0.01Wilcock et al. Poster at EFNS 2006不同的藥物對不同的藥物對AD精神行為癥狀精神行為癥狀的療效有很大差異的療效有很大差異7

56、61、基因、基因2、神經(jīng)遞質(zhì)的變化、神經(jīng)遞質(zhì)的變化3、神經(jīng)病理性損害、神經(jīng)病理性損害神經(jīng)精神癥狀的病因神經(jīng)精神癥狀的病因多種病原學(xué)因素多種病原學(xué)因素神經(jīng)生理神經(jīng)生理心理心理發(fā)病前人格發(fā)病前人格對壓力的反應(yīng)對壓力的反應(yīng)環(huán)境改變環(huán)境改變看護者因素看護者因素社會因素社會因素Lawlor BA. Int Psychogeriatr 1996; 8 (Suppl. 3): 259261 1、ApoE 等等2、主要神經(jīng)、主要神經(jīng)遞質(zhì)：遞質(zhì)： Ach 、谷氨酸谷氨酸3、神經(jīng)纖維纏結(jié)神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs） - P-tau 不同藥物對病理不同藥物對病理損害的影響不同損害的影響不同 ?7742Tau 蛋白的磷酸化和去磷酸化蛋白的磷酸化和去磷酸化www. Protein kinases, e.g., GSK3BDestabilised microtubulesPaired helical filamentsPhosphatases e.g., PP2APhosphorylated tau proteinsNFTsADGSK-3 : 糖原合成激酶糖原合成激酶-3PP2A : 蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 2A