我國(guó)抗生素新制劑發(fā)展趨勢(shì)

1、我國(guó)抗生素新制劑發(fā)展趨勢(shì)2002年全球抗生素銷售額為260億美元，隨著各國(guó)衛(wèi)生預(yù)防事業(yè)的發(fā)展，該市正以2.4%的年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，預(yù)測(cè)至2009年接近310億美元。推動(dòng)此市場(chǎng)的因素是人口老齡化、世界傳染病率上升、免疫妥協(xié)患者增多（主要是HIV患者，需長(zhǎng)期使用抗生素治療）和細(xì)菌的耐藥性增加。該市增長(zhǎng)的其它因素還有：一些暢銷藥品專利到期和通用名藥品的市場(chǎng)激烈競(jìng)爭(zhēng)。我國(guó)抗感染藥年銷售額超過(guò)200億元人民幣，已連續(xù)多年銷售額排名第一，約占全國(guó)藥品總銷售額的30%，全國(guó)生產(chǎn)各種抗生素制劑的企業(yè)達(dá)1000多家，產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)也異常激烈。關(guān)注國(guó)外抗生素新制劑發(fā)展動(dòng)向，有助于促進(jìn)國(guó)內(nèi)新產(chǎn)品的研發(fā)和企業(yè)在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力方面的

2、提高?？股刂苿┑陌l(fā)展趨勢(shì)是提高療效、方便用藥、減少服用次數(shù)和單劑用藥。最近國(guó)外新上市的抗生素新制劑有口服控釋制劑、咀嚼片、口服分散片、小兒口服混懸劑、口服復(fù)方制劑、外用泡沫劑、陰道乳膏、眼用乳劑、復(fù)方眼用混懸劑和復(fù)方滴耳液等。1口服制劑1.1 控釋制劑抗生素口服控釋制劑發(fā)展趨勢(shì)是一日1次和有的抗生素單劑使用，藉此方便患者服藥、提高療效和減少細(xì)菌耐藥性。1.1.1 一日1次的頭孢氨芐控釋片印度盧頻（Lupin）公司在國(guó)內(nèi)上市了一日1次的頭孢氨芐口服控釋片（商品名：Ceff-ER750mg,用于治療呼吸道、尿路、皮膚和軟組織感染。它是盧頻公司的頭抱類藥物中的首個(gè)新釋藥系統(tǒng)制劑，該公司稱在服務(wù)方便

3、方面是目前一日3次普通制劑的一個(gè)“大飛躍”。1.1.2 一日1次的環(huán)丙沙星控釋片拜耳制藥公司一日1次的環(huán)丙沙星控釋片（商品名：CiproXR），用于治療并發(fā)性尿路感染和急性非并發(fā)性腎盂腎炎或腎臟感染。新制劑可一日1次1000mg用于714日。CiproXR一日1次給藥可改善患者的順應(yīng)性，有助于減少尿路感染的復(fù)發(fā)和耐藥性感染。CiproXR系一特制片劑，僅一日1次即可殺滅造成尿路感染的某些細(xì)菌?；钚猿煞汁h(huán)丙沙星儲(chǔ)于雙層骨架型片劑內(nèi)，以兩種不同的釋藥機(jī)制釋藥。第一層快速釋出環(huán)丙沙星，迅速分布于血清和組織；第二層緩釋出環(huán)丙沙星，維持24小時(shí)內(nèi)尿中所需的治療藥物濃度。1.1.3 單劑阿齊霉素口服控釋混

4、懸劑輝瑞公司的單劑阿齊霉素口服控釋混懸劑（商品名：ZmaR,用于治療成人輕至中度急性細(xì)菌性鼻竇炎和社區(qū)感染的肺炎。本品采用微球制備技術(shù)制成，治療時(shí)完全釋出阿齊霉素2g。給藥后最初24小時(shí)，藥物進(jìn)入組織的量是阿齊霉素普通速釋制劑的3倍。Zmax創(chuàng)新的微球制備技術(shù)使藥物在小腸釋出而不是胃部，可減少藥物的不良反應(yīng)。此外，藥物對(duì)組織的滲透性大，半衰期長(zhǎng)使得在整個(gè)治療過(guò)程可以僅一次給藥。由此，改善順應(yīng)性并使抗生素產(chǎn)生需藥性的可能減至最小程度。1.2 咀嚼片蘭巴克斯制藥（RanbaxyPharmaceuticals）公司的頭孢克洛咀嚼片（商品名：Raniclor）,劑量規(guī)格有：125mg187mg250m

5、g和375mg測(cè)試表明該產(chǎn)品各規(guī)格分別與禮來(lái)公司對(duì)應(yīng)劑量的頭抱克洛口服液125mg187mg250mg和375mg對(duì)照品呈生物利用等效性和相同的療效。1.3 口服分散片蘭巴克斯制藥公司的頭抱氨葦口服分散片125m酢口250mg（商品名：PanixineDisperDose）由蘭巴克斯品牌產(chǎn)品分公司銷售。測(cè)試表明PanixineDisperDose125mg和250mg分散片，其療效與頭抱國(guó)際（CephIntenational）公司相應(yīng)劑量的Keflex（頭抱氨葦口服混懸劑125mg/5ml,250mg/5ml）相同。因PanixineDisperDose為一片劑，不需低溫儲(chǔ)存，攜帶方便。而且通

6、過(guò)加水可成為口服溶液，尤其適用于不能吞咽固體制劑的病人，同時(shí)又較口服混懸劑有優(yōu)勢(shì)。1.4 小兒頭孢地尼新口服混懸劑雅培公司的小兒頭抱地尼新口服混懸劑（商品名：OmnicefOS,供6個(gè)月至12歲兒童使用。較濃的制劑（250mg/5ml）,使父母可以每劑較小的體積喂患兒服藥。譬如,體重18kg的兒童只需1湯匙OmnicefOS250mg/5ml。臨床研究證明，OmnicefOS口服混懸劑可有效地治療耳、鼻竇、喉和皮膚等的輕至中度細(xì)菌感染。對(duì)于需服抗生素液體制劑的兒童來(lái)說(shuō)，此新制劑可減少服藥液體總量。并且有許多特點(diǎn)：吸收不受食物影響，不需低溫儲(chǔ)存，草莓香味令人喜歡。1.5 復(fù)方制劑阿克斯凱制藥（A

7、xcanPharma）公司治療幽門螺旋桿菌的三聯(lián)復(fù)方膠囊（商品名：Helicide），用于根除已被人們認(rèn)為是造成胃酸過(guò)多和十二指腸潰瘍的幽門螺旋桿菌。擁有專利的產(chǎn)品每粒膠囊含檸檬酸二鉀鉍40mg，甲硝唑125mg，鹽酸四環(huán)素125mg，可與質(zhì)子泵抑制劑合用。Helicide可非常有效地根除耐甲硝唑幽門螺旋桿菌，而目前根除幽門螺旋桿菌處方量最大的奧美拉哇、阿莫西林和克拉霉素（OAC合用治療方案不能有效治療耐克拉霉素的幽門螺旋桿菌。而Helicide不是以克拉霉素為用藥基礎(chǔ)，所以既可有效地用于感染耐甲硝唑幽門螺旋桿菌的患者，還可有效地用于感染耐克拉霉素幽門螺旋桿菌的患者。1.6 新給藥方案2005

8、年8月，美國(guó)FDAB準(zhǔn)左氧氟沙星片（商品名：Levaqin）750mg/d,5日治療急性細(xì)菌性鼻竇炎。此給藥方案制劑以方便給藥的Leva-pak包裝，是治療細(xì)菌性鼻竇炎首個(gè)和迄今唯一一個(gè)短期給藥方案的氟喹酮類藥。此次批準(zhǔn)是基于其短期療程的療效與左氧沙星500mg/d，10日日常規(guī)療程臨床療效相同結(jié)果的基礎(chǔ)上的。2注射劑2.1 新廣譜抗生素注射劑2005年6月，美國(guó)FDA比準(zhǔn)惠氏制藥公司的新廣譜抗生素替吉環(huán)素(tigecycline)50mge射劑(商品名：Tigacil)上市，用于治療成人腹內(nèi)感染和復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染。本品是首個(gè)包括對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有活性的廣譜抗生素。本品可單

9、一用藥治療各種醫(yī)院和社區(qū)引起的腹內(nèi)感染和復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染，包括并發(fā)性闌尾炎、燒傷感染、腹內(nèi)化膿、深部軟組織感染和感染的潰瘍。因此對(duì)某些尚未認(rèn)識(shí)存在的特異細(xì)菌可采用此廣譜新抗生素進(jìn)行治療。此外，對(duì)腎功能損傷患者本品不需調(diào)節(jié)劑量。而且可方便地12小時(shí)給藥1次。替吉環(huán)素是新型甘氨?；h(huán)素類抗生素中第一個(gè)上市的品種，全新的抗菌作用機(jī)制有效地克服了細(xì)菌的耐藥性。Tigacil遞交的新藥申請(qǐng)文件中包括治療腹內(nèi)感染和復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染的安全性和有效性4項(xiàng)關(guān)鍵的田期臨床研究結(jié)果。遞交的文件還包括顯示本品抗革蘭陰性和陽(yáng)性、厭氧菌和某些耐藥致病菌的體外試驗(yàn)活性的資料。在單一使用本品對(duì)復(fù)雜性皮膚和

10、皮膚軟組織感染的臨床治愈率可與萬(wàn)吉霉素氨曲南聯(lián)合用藥相媲美。單一使用本品對(duì)腹內(nèi)感染的臨床治愈率可與亞胺培南/西司他丁聯(lián)合用藥相媲美。2.2 伏立康唑靜脈注射新制劑輝瑞（日本）公司的抗真菌藥伏立康唑靜脈注射新制劑（商品名：Vfend）采用輔料Captisol（多陰離子B-環(huán)糊精）制成。1993年，輝瑞公司從CyDex公司獲取了Captisol技術(shù)，用于制備抗真菌藥和該公司自已的其它新藥制劑。Captisol技術(shù)可改善藥物的溶解度、穩(wěn)定性和生物利用度，由此達(dá)到提高藥物療效和安全性的目的。此技術(shù)是將輔料與難溶性藥物形成絡(luò)合物使其水溶性增加。當(dāng)注射時(shí)助于載藥進(jìn)入患者血流中，而后藥物與輔料解離，使其發(fā)揮

11、所需的藥物作用。對(duì)曲霉病患者進(jìn)行的最大展望性臨床比較研究結(jié)果顯示，使用Vfend治療12周，有效率為53%兩性霉素B對(duì)照組為32%Vfend治療組存活率為71%兩性霉素B組為58%3輸液劑3.1鹽酸莫昔沙星輸液2005年7月，歐洲批準(zhǔn)德國(guó)拜耳保健公司的鹽酸莫昔沙星輸液（商品名：AveloxIV）治療復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染。本品以使用方便、無(wú)膠乳的250ml柔軟塑袋包裝，含莫昔沙星400mg和0.80%氯化鈉的無(wú)菌、無(wú)防腐劑水溶液，pH值為4.14.6。嚴(yán)重的復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染會(huì)造成死亡，本品的批準(zhǔn)給患者帶來(lái)了福音。治療這些感染通常聯(lián)合使用抗生素，且需每日多次給藥，因本品可一日1次單

12、一用藥治療，為患者提供了方便、有效的治療方法。本品的批準(zhǔn)是基于國(guó)際臨床研究的結(jié)果，其顯示患者使用本品后的臨床總有效率達(dá)80%以上。3.1頭孢曲松輸液（新包裝）百特保健公司的頭孢曲松輸液（新包裝），用于各種急性感染。單劑塑袋內(nèi)裝凍干藥粉、易預(yù)混合成1g/50ml和2g/50ml的溶液。本品方便醫(yī)護(hù)人員對(duì)患者治療，減少人工配藥時(shí)可能引起的差錯(cuò)。本品采用了百特公司的Galaxy專利生產(chǎn)工藝：治療藥的混合、藥液三次過(guò)濾，在無(wú)菌環(huán)境中填充入柔軟的塑袋內(nèi)，成品為凍干藥物的靜脈輸液。4外用制劑4.1克林霉素泡沫劑痤瘡類局部處方藥品是美國(guó)皮膚科藥品市場(chǎng)最大的部分之一，據(jù)估計(jì)每年銷售額逾12億美元。約1700萬(wàn)

13、美國(guó)人罹患痤瘡，每年就診數(shù)約550萬(wàn)例。克林霉素是治療痤瘡最常用的外用抗生素，約占到痤瘡局部治療藥市場(chǎng)的1/3?？祪?nèi)替克斯（Connetics）公司的1%克林霉素泡沫劑（商品名：Evoclin，原名：Actiza）是該公司欲搶占座瘡藥品市場(chǎng)的首個(gè)獲準(zhǔn)上市的產(chǎn)品，采用其VersaFoam載體專利技術(shù)制成，規(guī)格有50g/管和100g/管。本品優(yōu)點(diǎn)：一日1次，用藥后殘留物少，與皮膚接觸后藥物溶出快，使用方便。4.21%環(huán)吡酮洗發(fā)劑梅迪西斯（Medicis）公司的1%環(huán)口比酮洗發(fā)劑（商品名：LoproxShampoO是美國(guó)首個(gè)批準(zhǔn)用于治療頭皮脂溢性皮炎和迄今唯一的處方用抗真菌洗發(fā)劑，120ml瓶裝供應(yīng)

14、。LoproxShampoo將有3年的產(chǎn)品專賣權(quán)，且已申請(qǐng)專利。若專利批準(zhǔn)，可顯著延長(zhǎng)此產(chǎn)品的專賣權(quán)。5 陰道乳膏KV制藥公司的2嘛酸克林霉素陰道乳膏（商品名：Clindesse）,單劑處方用藥治療細(xì)菌性陰道病（BS。本品采用KV制藥公司的VagiSite生物粘附專利釋藥技術(shù)制備，是首個(gè)批準(zhǔn)的單劑治療最常見(jiàn)的陰道炎細(xì)菌性陰道病的產(chǎn)品。臨床研究顯示，本品單劑可有效地治療BV,療效可與同一藥物陰道乳膏（商品名：Cleocin）用藥7日相媲美。目前，批準(zhǔn)治療BV上市的其它產(chǎn)品一般需310日療程。Clindesse的治療方法對(duì)BV患者是重大的革新。臨床研究結(jié)果支持此產(chǎn)品的批準(zhǔn)，對(duì)Clindesse治療

15、方案順應(yīng)性的患者達(dá)95%，對(duì)照組Cleocin陰道乳膏用藥7日的順應(yīng)性患者為65%。據(jù)估計(jì)，美國(guó)治療細(xì)菌性陰道病產(chǎn)品的年銷售額達(dá)1.38億美元。6 眼用制劑6.1 1.5%左氧氟沙星滴眼液日本參天（Santen）公司的1.5%左氧氟沙星滴眼液（商品名：Iquix）,用于治療細(xì)菌性角膜潰瘍。Iquix系一含有1.5%左氧氟沙星滴眼液，強(qiáng)效氟喹酮類藥物具有廣譜抗革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性致病菌的活性。左氧氟沙星在中性pH值時(shí)溶解度大，可制成1.5%左滴眼液，溶液濃度是市場(chǎng)上其它氟喹酮類眼用制劑的3倍。本品不含任何防腐劑。在兩項(xiàng)多中心隨機(jī)雙首對(duì)照研究中，Iquix臨床治愈率達(dá)73%和87%。6.2 加替沙星

16、滴眼液阿勒干（Allergan）公司的加替沙星滴眼液（商品名：Zymar）,用于治療細(xì)菌性結(jié)膜炎。本品含有的加替沙星極易水溶，也是一種強(qiáng)效氟喹酮類抗生素，可有效地對(duì)組織滲透，MIC90s值小，抗菌譜廣。Zymar具有獨(dú)特的作用機(jī)制，發(fā)生耐藥性慢。該分子結(jié)構(gòu)含有賦予其雙重作用機(jī)制的8-甲氧基：增強(qiáng)對(duì)DNAM旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV的抑制。其批準(zhǔn)上市是基于兩項(xiàng)總共24例細(xì)菌性結(jié)膜炎患者的多中心隨機(jī)雙肓對(duì)照的田期臨床研究結(jié)果。在一項(xiàng)研究中，用加替沙星治療5日的結(jié)果可與第三代氟喹酮類抗生素0.3%氧氟沙星滴眼液（商品名：Ocuflox）相媲美。關(guān)鍵數(shù)據(jù)顯示，加替沙星滴眼液的治愈率顯著高于對(duì)照組。在設(shè)安慰劑

17、組的研究中，使用加替沙星的患者臨床治愈率較氧氟沙星滴眼液對(duì)照組高33%。此外，統(tǒng)計(jì)顯示加替沙星滴眼液對(duì)致病菌根治率為92%，對(duì)照組為72%。6.3 莫昔沙星滴眼液阿爾康（Alcon）公司的莫昔沙星滴眼液（商品名：Vigamox）,用于治療細(xì)菌性結(jié)膜炎。本品含第四代強(qiáng)效氟喹酮類抗生素莫昔沙星，可有效地治療成人和1歲以上的兒童細(xì)菌性結(jié)膜炎。除了其治療優(yōu)點(diǎn)外，由于莫昔沙星內(nèi)在的抗菌活性，配制滴眼液時(shí)不需添加防腐劑苯扎氯錢，故Vigamox滴眼液易配制。而且，具溶液pH值接近中性，對(duì)眼刺激性小，這對(duì)兒童治療尤為重要。Vigamox滴眼液可非常好地滲入眼組織發(fā)揮療效。阿爾康公司在多達(dá)1400例患者的三項(xiàng)

18、重要臨床研究中對(duì)Vigamox滴眼液進(jìn)行了廣泛的研究，證明其安全有效。6.4 環(huán)孢素眼用乳劑阿勒干公司上市的0.05%環(huán)孢素眼用乳劑，商品名：Restasis。此具有消炎作用的局部免疫調(diào)節(jié)劑適用于因干燥性角結(jié)膜炎引起的眼內(nèi)炎癥抑制淚液產(chǎn)生，增加患者的淚液產(chǎn)生。6個(gè)4項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究的對(duì)象包括約1200例中度至嚴(yán)重干燥性角膜炎患者。月后，因眼內(nèi)炎癥抑制淚液產(chǎn)生的患者用環(huán)孢素眼用乳劑較無(wú)藥對(duì)照品顯著提高席默(Schirmer)潤(rùn)濕值。6.5 復(fù)方依碳酸氯替潑諾/妥布霉素眼用混懸劑博士倫(BauschLomb)公司的復(fù)方5%依碳酸氯替潑諾/0.3%妥布霉素眼用混懸劑(商品名：Zylet)，用于治療眼內(nèi)皮質(zhì)腎上腺素激素類藥敏感性的炎癥、眼睛表面細(xì)菌感染或預(yù)防有感染的危險(xiǎn)。此處方滴眼液有3種包裝規(guī)格：2.5m、l5ml、10ml。Zylet中的皮質(zhì)甾體激素分氯替潑諾是博士倫公司局部專用專利甾體藥物，首次與妥布霉素合用成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)后者間隔15年之后又批準(zhǔn)的首個(gè)新穎的復(fù)方皮質(zhì)