第四章手性藥物

1、 1234內(nèi)內(nèi) 容容臨床藥物臨床藥物1850種種天然和半天然和半合成藥物合成藥物523種種化學(xué)合成化學(xué)合成藥物藥物1327種種非手性非手性6種種手性手性517種種非手性非手性799種種手性手性528種種以單個(gè)對(duì)映體以單個(gè)對(duì)映體給藥給藥509種種以外消旋體以外消旋體給藥給藥8種種以單個(gè)對(duì)映體以單個(gè)對(duì)映體給藥給藥61種種以外消旋體以外消旋體給藥給藥467種種v 在分子水平上，生物系統(tǒng)是由生物大分子組成的手性環(huán)境。在分子水平上，生物系統(tǒng)是由生物大分子組成的手性環(huán)境。v 手性藥物對(duì)映體進(jìn)入生物體內(nèi)，將被手性環(huán)境作為不同的手性藥物對(duì)映體進(jìn)入生物體內(nèi)，將被手性環(huán)境作為不同的分子加以識(shí)別匹配。對(duì)映體在藥效學(xué)

2、、藥物動(dòng)力學(xué)、毒理分子加以識(shí)別匹配。對(duì)映體在藥效學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)等方面均存在立體選擇性。學(xué)等方面均存在立體選擇性。v 各國(guó)藥政部門(mén)規(guī)定在申報(bào)具手性的新藥時(shí)，需同時(shí)呈報(bào)各各國(guó)藥政部門(mén)規(guī)定在申報(bào)具手性的新藥時(shí)，需同時(shí)呈報(bào)各對(duì)映體的藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)資料。如果兩對(duì)映對(duì)映體的藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)資料。如果兩對(duì)映體并存對(duì)藥物的藥效與毒性無(wú)明顯影響，才可考慮應(yīng)用消體并存對(duì)藥物的藥效與毒性無(wú)明顯影響，才可考慮應(yīng)用消旋體，否則必須應(yīng)用單一的手性化合物。旋體，否則必須應(yīng)用單一的手性化合物。v我國(guó)藥品管理法也已經(jīng)明確規(guī)定，對(duì)手性藥物必須我國(guó)藥品管理法也已經(jīng)明確規(guī)定，對(duì)手性藥物必須研究光學(xué)活性純

3、凈異構(gòu)體的藥代、藥效和毒理學(xué)性研究光學(xué)活性純凈異構(gòu)體的藥代、藥效和毒理學(xué)性質(zhì)，擇優(yōu)進(jìn)行臨床研究和批準(zhǔn)上市。只停留在消旋質(zhì)，擇優(yōu)進(jìn)行臨床研究和批準(zhǔn)上市。只停留在消旋體藥物的研究與開(kāi)發(fā)水平上，已不符合國(guó)際與國(guó)內(nèi)體藥物的研究與開(kāi)發(fā)水平上，已不符合國(guó)際與國(guó)內(nèi)藥品法規(guī)的要求。藥品法規(guī)的要求。v近數(shù)十年來(lái)發(fā)現(xiàn)了許多特異性的催化劑，使不對(duì)稱近數(shù)十年來(lái)發(fā)現(xiàn)了許多特異性的催化劑，使不對(duì)稱有機(jī)合成蓬勃發(fā)展，能選擇性地導(dǎo)向一種對(duì)映體的有機(jī)合成蓬勃發(fā)展，能選擇性地導(dǎo)向一種對(duì)映體的產(chǎn)生；另外，隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的進(jìn)步，手性分離產(chǎn)生；另外，隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的進(jìn)步，手性分離方法也不斷涌現(xiàn)，技術(shù)上使供應(yīng)單一手性藥物成為方法也不

4、斷涌現(xiàn)，技術(shù)上使供應(yīng)單一手性藥物成為可能?？赡?。第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述1由于由于D/LD/L構(gòu)型表示法與表示旋光方向的構(gòu)型表示法與表示旋光方向的d d和和l l容易混淆，容易混淆，且意義不甚明確，目前多限于糖和氨基酸的立體化且意義不甚明確，目前多限于糖和氨基酸的立體化學(xué)命名。學(xué)命名。CHOCH2OHHOH(+)D-glyceraldehydeCHOCH2OHHHO(-)L-glyceraldehyde對(duì)映體在對(duì)稱的環(huán)境中，物理化學(xué)性質(zhì)完全相對(duì)映體在對(duì)稱的環(huán)境中，物理化學(xué)性質(zhì)完全相同；但在非對(duì)稱的環(huán)境中，例如在偏振光中，同；但在非對(duì)稱的環(huán)境中，例如在偏振光中，對(duì)映體對(duì)偏振光面旋轉(zhuǎn)方向相反；在生

5、物系統(tǒng)對(duì)映體對(duì)偏振光面旋轉(zhuǎn)方向相反；在生物系統(tǒng)中與酶或受體相互作用時(shí)，由于蛋白質(zhì)分子的中與酶或受體相互作用時(shí)，由于蛋白質(zhì)分子的非對(duì)稱性，與對(duì)映體的識(shí)別方向和結(jié)合位點(diǎn)不非對(duì)稱性，與對(duì)映體的識(shí)別方向和結(jié)合位點(diǎn)不同，導(dǎo)致生物活性的差異。同，導(dǎo)致生物活性的差異。非對(duì)映體之間，彼此屬于不同結(jié)構(gòu)的化合物，非對(duì)映體之間，彼此屬于不同結(jié)構(gòu)的化合物，所以物理化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)均不相同。所以物理化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)均不相同。1850六、手性藥物與生物活性之間的關(guān)系六、手性藥物與生物活性之間的關(guān)系1 1、手性藥物與受體、手性藥物與受體2 2、手性藥物與生物活性之間的關(guān)系、手性藥物與生物活性之間的關(guān)系阿替洛爾阿替洛爾 （E

6、R:12）普萘洛爾普萘洛爾 (ER:130)美托洛爾美托洛爾 （ER:270）均以外消旋體給藥均以外消旋體給藥受體拮抗劑受體拮抗劑（二）兩個(gè)異構(gòu)體有完全相反的藥理作用（二）兩個(gè)異構(gòu)體有完全相反的藥理作用（三）一個(gè)異構(gòu)體有毒或有嚴(yán)重的副作用（三）一個(gè)異構(gòu)體有毒或有嚴(yán)重的副作用（四）兩個(gè)異構(gòu)體存在不同的性質(zhì)的活性，可開(kāi)發(fā)成兩個(gè)藥（四）兩個(gè)異構(gòu)體存在不同的性質(zhì)的活性，可開(kāi)發(fā)成兩個(gè)藥（五）兩個(gè)異構(gòu)體活性不同，合并用藥有利（五）兩個(gè)異構(gòu)體活性不同，合并用藥有利茚達(dá)立酮茚達(dá)立酮1234內(nèi)內(nèi) 容容第二節(jié)第二節(jié) 外消旋體混合物外消旋體混合物外消旋體化合物外消旋體化合物外銷(xiāo)旋固溶體外銷(xiāo)旋固溶體具有一定光學(xué)純度的

7、立體異構(gòu)體的純化具有一定光學(xué)純度的立體異構(gòu)體的純化分離精制其它方法得到的具有一定分離精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即兩種對(duì)值的混合物。即兩種對(duì)映體的含量不等。映體的含量不等。MSSRR外消旋化合物外消旋化合物外消旋混合物外消旋混合物TTP107MM對(duì)外消旋混合物，總是可以結(jié)晶得到兩個(gè)對(duì)映體。對(duì)外消旋混合物，總是可以結(jié)晶得到兩個(gè)對(duì)映體。對(duì)外消旋化合物，則對(duì)起始組成有要求。當(dāng)兩個(gè)對(duì)映體組成在深紅對(duì)外消旋化合物，則對(duì)起始組成有要求。當(dāng)兩個(gè)對(duì)映體組成在深紅色線區(qū)域內(nèi)時(shí)，無(wú)法純化，因?yàn)樵诋?dāng)組成處于該區(qū)域時(shí)，不同構(gòu)型色線區(qū)域內(nèi)時(shí)，無(wú)法純化，因?yàn)樵诋?dāng)組成處于該區(qū)域時(shí)，不同構(gòu)型的分子間作用力將的分

8、子間作用力將大于大于同種構(gòu)型分子間的作用力，結(jié)晶只能得到等同種構(gòu)型分子間的作用力，結(jié)晶只能得到等量共存的外消旋體。而在藍(lán)色線區(qū)域時(shí)，因同種構(gòu)型的分子間作用量共存的外消旋體。而在藍(lán)色線區(qū)域時(shí)，因同種構(gòu)型的分子間作用力力大于大于不同構(gòu)型的分子間作用力，故結(jié)晶可得到某種純的對(duì)映體。不同構(gòu)型的分子間作用力，故結(jié)晶可得到某種純的對(duì)映體。非對(duì)映體結(jié)晶法非對(duì)映體結(jié)晶法(dl)-A + (l)-B (d)-A-(l)-B + (l)-A-(l)-Bn鹽鹽p鹽鹽溶解度差異變大溶解度差異變大(d)-A-(l)-B(l)-A-(l)B結(jié)晶結(jié)晶離解離解(l)-B(d)-A(l)-B(l)-A外消旋酸與光學(xué)純的堿；外消

9、旋酸與光學(xué)純的堿；外消旋堿與光學(xué)純的酸外消旋堿與光學(xué)純的酸形成非對(duì)映體鹽，物理形成非對(duì)映體鹽，物理化學(xué)性質(zhì)差異增大，可化學(xué)性質(zhì)差異增大，可方便分離得到兩種鹽，方便分離得到兩種鹽，然后解離脫掉然后解離脫掉。P108112拆分劑的種類拆分劑的種類(D,L)-PG(+)-CAS+(L)-PG-(+)-CAS(D)-PG-(+)-CAS(D)-PG(+)-CAS(L)-PG(+)-CASracemizationOH-OH-(D,L)-苯甘氨酸兩個(gè)對(duì)映體分別與苯甘氨酸兩個(gè)對(duì)映體分別與(+)-樟腦磺酸形成兩個(gè)非對(duì)映體鹽，樟腦磺酸形成兩個(gè)非對(duì)映體鹽，結(jié)晶分離出兩個(gè)非對(duì)映體鹽后，分別水解回收再利用樟腦磺酸，與

10、結(jié)晶分離出兩個(gè)非對(duì)映體鹽后，分別水解回收再利用樟腦磺酸，與此同時(shí)分別得到苯甘氨酸的兩個(gè)對(duì)映體，其中此同時(shí)分別得到苯甘氨酸的兩個(gè)對(duì)映體，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化苯甘氨酸外消旋化后再行拆分。后再行拆分。苯甘氨酸苯甘氨酸(+)-樟腦磺酸樟腦磺酸p111非對(duì)映體鹽例例 3 3三、色譜拆分法三、色譜拆分法色譜拆分法色譜拆分法氣相色譜法氣相色譜法液相色譜法液相色譜法超臨界色譜法超臨界色譜法毛細(xì)管電泳法毛細(xì)管電泳法手性試劑衍生法手性試劑衍生法直接色譜拆分法直接色譜拆分法手性流動(dòng)相添加劑法手性流動(dòng)相添加劑法手性固定相法手性固定相法P118119手性固定相手性固定相(chiral stationary ph

11、ase)法法Chiral Stationary Phase兩對(duì)映體與手性固定相的作用強(qiáng)兩對(duì)映體與手性固定相的作用強(qiáng)度不同，據(jù)此得以分離兩對(duì)映體。度不同，據(jù)此得以分離兩對(duì)映體。Pulse FeedMobile Phase目前已開(kāi)發(fā)和應(yīng)用的目前已開(kāi)發(fā)和應(yīng)用的CSPs1.蛋白質(zhì)類鍵合相；蛋白質(zhì)類鍵合相；2.多糖衍生化手性固定相；多糖衍生化手性固定相；3.Pirkle刷型手性固定相；刷型手性固定相；4.環(huán)糊精手性固定相；環(huán)糊精手性固定相；5.配位基交換型手性固定相；配位基交換型手性固定相；6.手性分子烙印固定相；手性分子烙印固定相； 手性溶質(zhì)在手性固定相提供的不對(duì)稱環(huán)境中，由于空間構(gòu)手性溶質(zhì)在手性固定

12、相提供的不對(duì)稱環(huán)境中，由于空間構(gòu)型不同，其與固定相的活性吸附點(diǎn)之間的相互作用強(qiáng)度存在差型不同，其與固定相的活性吸附點(diǎn)之間的相互作用強(qiáng)度存在差異，據(jù)此實(shí)現(xiàn)手性溶質(zhì)的分離。異，據(jù)此實(shí)現(xiàn)手性溶質(zhì)的分離。手性識(shí)別機(jī)理（手性識(shí)別機(jī)理（2）-手性空穴與包容手性空穴與包容操作不連續(xù)操作不連續(xù)固定相利用率低，產(chǎn)率較難提高固定相利用率低，產(chǎn)率較難提高流動(dòng)相消耗大，產(chǎn)品高度稀釋，蒸發(fā)回收能耗高流動(dòng)相消耗大，產(chǎn)品高度稀釋，蒸發(fā)回收能耗高手性固定相法的優(yōu)缺點(diǎn)手性固定相法的優(yōu)缺點(diǎn)拆分范圍廣，如多糖衍生化手性固定相，可拆分拆分范圍廣，如多糖衍生化手性固定相，可拆分90%的手性物質(zhì)。的手性物質(zhì)?？蓪?shí)現(xiàn)大量制備，開(kāi)發(fā)速度快。

13、可實(shí)現(xiàn)大量制備，開(kāi)發(fā)速度快。移動(dòng)床移動(dòng)床(moving bed)色譜法色譜法a)普通色譜：不能連續(xù)操作，否則后出發(fā)的兔子總會(huì)追上先出發(fā)的烏龜。b)如果跑帶向后移動(dòng)的速率界于龜兔移動(dòng)速率之間，則烏龜會(huì)隨跑帶向后移動(dòng)，而兔子則仍向前運(yùn)動(dòng)，故可連續(xù)將龜兔放入跑帶。龜兔賽跑的思想應(yīng)用于色譜分離即為移動(dòng)龜兔賽跑的思想應(yīng)用于色譜分離即為移動(dòng)床：吸附劑（或稱固定相）從上往下移動(dòng)，床：吸附劑（或稱固定相）從上往下移動(dòng)，而流動(dòng)相從下向上移動(dòng)。從而強(qiáng)保留組分而流動(dòng)相從下向上移動(dòng)。從而強(qiáng)保留組分隨固定相逐漸下移，而弱保留組分則隨流隨固定相逐漸下移，而弱保留組分則隨流動(dòng)相逐漸上移。動(dòng)相逐漸上移。這時(shí)可實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)，與

14、普通的色譜操作這時(shí)可實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)，與普通的色譜操作相比：產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，流動(dòng)相消耗小，產(chǎn)相比：產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，流動(dòng)相消耗小，產(chǎn)品濃度高，產(chǎn)率提高。品濃度高，產(chǎn)率提高。但要移動(dòng)固定相顆粒，操作困難，固定相但要移動(dòng)固定相顆粒，操作困難，固定相亦易破碎。亦易破碎。移動(dòng)床色譜移動(dòng)床色譜(Moving bed chromatography)模擬移動(dòng)床色譜模擬移動(dòng)床色譜(Simulated moving bed chromatography)色譜柱不動(dòng)，原料液入口、洗脫液入口、萃取液（含強(qiáng)吸附組分）和萃色譜柱不動(dòng)，原料液入口、洗脫液入口、萃取液（含強(qiáng)吸附組分）和萃余液（含弱吸附組分）出口等四個(gè)進(jìn)出口位置余液（

15、含弱吸附組分）出口等四個(gè)進(jìn)出口位置周期性沿流動(dòng)相方向依次周期性沿流動(dòng)相方向依次同時(shí)前移至下一根柱子出口同時(shí)前移至下一根柱子出口，以四個(gè)進(jìn)出口位置為參照物，則相當(dāng)于色，以四個(gè)進(jìn)出口位置為參照物，則相當(dāng)于色譜柱（即固定相）相對(duì)于流動(dòng)相后移，達(dá)到與移動(dòng)床相同的效果：譜柱（即固定相）相對(duì)于流動(dòng)相后移，達(dá)到與移動(dòng)床相同的效果：操作操作連續(xù)，同時(shí)也克服了固定相真正移動(dòng)的缺點(diǎn)。連續(xù)，同時(shí)也克服了固定相真正移動(dòng)的缺點(diǎn)。街頭的霓虹燈看上去是燈在移動(dòng)，但實(shí)際上只是燈的顏色在變化，燈并街頭的霓虹燈看上去是燈在移動(dòng)，但實(shí)際上只是燈的顏色在變化，燈并未移動(dòng)。未移動(dòng)。其它拆分新技術(shù)其它拆分新技術(shù)超臨界色譜法超臨界色譜法P

16、119120流動(dòng)相為超臨界流體為色譜方法為流動(dòng)相為超臨界流體為色譜方法為超臨界色譜。超臨界色譜。所謂超臨界流體（所謂超臨界流體（Supercritical Supercritical FluidFluid，SCFSCF）是指超過(guò)臨界壓力和）是指超過(guò)臨界壓力和臨界溫度的流體，這種流體兼具氣臨界溫度的流體，這種流體兼具氣體與液體的性質(zhì)。體與液體的性質(zhì)。 1 1）粘度小，擴(kuò)散系數(shù)大、密度高。）粘度小，擴(kuò)散系數(shù)大、密度高。2 2）比液體的擴(kuò)散傳質(zhì)速率大，比氣）比液體的擴(kuò)散傳質(zhì)速率大，比氣體具有較大的溶解能力。體具有較大的溶解能力。 一些可用作超臨界流體的物質(zhì)一些可用作超臨界流體的物質(zhì) 超臨界色譜裝置超

17、臨界色譜裝置1）擴(kuò)散系數(shù)、傳質(zhì)速率以及最佳線速度均高于）擴(kuò)散系數(shù)、傳質(zhì)速率以及最佳線速度均高于HPLC；2）分離溫度低于）分離溫度低于GC，選擇性高于，選擇性高于GC；3）后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品回收方便。）后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品回收方便。p120R PkRS QkSR，P，S，QR，S兩對(duì)映體與同一物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，生成兩對(duì)映體與同一物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，生成P和和Q，但兩個(gè)，但兩個(gè)反應(yīng)速率相差懸殊，以致其中一個(gè)對(duì)映體反應(yīng)速率相差懸殊，以致其中一個(gè)對(duì)映體絕大部分絕大部分被反應(yīng)消耗，被反應(yīng)消耗，而另一個(gè)對(duì)映體則而另一個(gè)對(duì)映體則絕大部分絕大部分未被反應(yīng)消耗。從而將分離難度大未被反應(yīng)消耗。從而將分離難度大的（的（R

18、，S）分離轉(zhuǎn)化為分離難度小的（）分離轉(zhuǎn)化為分離難度小的（P，S）分離）分離P115PS分離分離RkRkS四、動(dòng)力學(xué)拆分技術(shù)四、動(dòng)力學(xué)拆分技術(shù)例如例如,R,R異構(gòu)體反應(yīng)速度很快，異構(gòu)體反應(yīng)速度很快，(k(kR RkkS S) )，最初，最初R R和和S S各占各占50%50%，動(dòng)力學(xué)拆分的結(jié)果是：，動(dòng)力學(xué)拆分的結(jié)果是：1 1）50%S的起始原料的起始原料2 2）50%的產(chǎn)物的產(chǎn)物P PRNHACCOOHRCOOHHNH2RCOOHHNHACL-acylase+*生物催化的動(dòng)力學(xué)拆分生物催化的動(dòng)力學(xué)拆分OSO3NaOMeMeMeMeMeCOOHHMeOSO3NaOMeMeMeH(R)(S)+Aspe