白蛋白納米粒藥物傳遞系統(tǒng)的研究進(jìn)展_季秀峰

1、第 27卷 第 12期 2010年 12月沈 陽 藥 科 大 學(xué) 學(xué) 報 Journa l o f Sheny ang Phar m aceutica lU nive rsit yV o l 127 N o 112D ec . 2010p 1933收稿日期 :2010-08-30作者簡介 :季秀峰 (1986-, 女 (漢族 , 遼寧鐵嶺人 , 碩士研 究生 , E-m ail ltfjx f2006163. com; 鄧意輝 (1964- , 男(漢族 , 湖南花垣人 , 教授 , 主要從事靶向制劑的研究 , T el . E-m ail dds -666163.

2、 com 。文章編號 :1006-2858(2010 12-0968-11白蛋白納米粒藥物傳遞系統(tǒng)的研究進(jìn)展季秀峰 1, 石 莉 2, 鄧意輝1(11沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院 , 遼寧 沈陽 110016; 21遼寧省藥物研究院 , 遼寧 沈陽 110015 摘要 :目的 綜述白蛋白納米粒作為藥物傳遞系統(tǒng)的最新研究 進(jìn)展。 方法 依據(jù)國內(nèi)外 研究文章及專利文獻(xiàn)共 63篇 , 將白蛋白的性質(zhì)及功能、 白蛋白納米粒的制 備工藝、 靶向腫瘤 作用機(jī)理、 上市藥 物及其臨床前和臨床實驗結(jié) 果進(jìn)行了概括。 結(jié)果 白蛋白是一種良好的藥物載體 , 顯示獨(dú)特 的靶向 腫瘤機(jī)理 ; 白蛋白納米粒的制備方法中 二硫鍵

3、 形成法 相對于其 他制備 方法具 有顯著 優(yōu)點(diǎn) , 避免了 很多基于溶劑傳 遞的 傳 統(tǒng)劑 型中 存 在的 潛 在 問題 , 由其 制 備的 上 市藥 物 紫 杉醇 白 蛋白 納 米粒 (A brax ane 具有較好的 臨床療效。 結(jié)論 白蛋 白納米 粒給藥 系統(tǒng) 的研究 有著 重要的 臨床 意義及 發(fā)展前景。關(guān)鍵詞 :白蛋白納米粒 ; 載藥系統(tǒng) ; 制備工藝 ; nab TM -技術(shù) ; 紫杉醇 ; 臨床 結(jié)果中圖分類號 :R 94 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 :A近年來 , 藥物傳遞系統(tǒng)的研究取得了很大進(jìn) 展 , 但是以安全有效的方式傳遞水難溶性藥物仍 然是藥劑學(xué)領(lǐng)域中亟待解決的問題。長期的探索 與研

4、究發(fā)現(xiàn) , 納米粒 (nanoparticles , NP 載體系統(tǒng) 具有改善吸收、 調(diào)節(jié)釋藥速度及一定的靶向性等 特點(diǎn) , 特別是在傳遞水難溶性藥物中展示了獨(dú)特 的優(yōu)勢。由于組成 NP 的各種物質(zhì)對最終制劑的 毒性有很大影響 , 因此制備納米粒時應(yīng)考慮所用 單體、 聚 合物及賦形劑的生物相容性、 毒性等問 題 , 優(yōu)先使用毒性低、 內(nèi)源性或可被生物降解成具 有良好生理相容性的材料 , 如白蛋白、 聚乳酸、 明 膠等 , 其中首選白蛋白。白蛋白為內(nèi)源性物質(zhì) , 并且是一種不具有調(diào) 理作用的蛋白 , 早期的研究發(fā)現(xiàn) , 將其包覆于納米 ?；蛑|(zhì)體表面 , 可降低微粒對巨噬細(xì)胞的親和 力1, 從而

5、延長循環(huán)時 間 , 提高 靶向性。結(jié) 合 了納米粒載體和白蛋白性質(zhì)兩方 面優(yōu)勢應(yīng)運(yùn)而 生的白蛋白 納 米 粒載 藥 系 統(tǒng)近 年 來 受到 廣 泛 關(guān) 注 , 其中由美國 Abrax is B i o Science I nc . 開發(fā)的紫 杉醇人血清白蛋白納米粒注射劑獲得 FDA 批準(zhǔn) 上市2, 成為首個 白蛋 白納米 粒給 藥系 統(tǒng)的 成功案例。作者從白蛋白的基本性質(zhì)出發(fā) , 以白蛋白納 米粒的制備工藝、 作用機(jī)理及上市藥物為主線 , 結(jié) 合國內(nèi)外研究文章及專利文獻(xiàn) , 綜述了白蛋白納米粒及相關(guān)技術(shù)與產(chǎn)品的研究進(jìn)展。1 白蛋白基本性質(zhì)介紹白蛋白作為一種多功能的藥物靶向載體和改 善多肽蛋白類

6、藥物體內(nèi)藥物動力學(xué)性質(zhì)的功能載 體 , 近年來得到很大發(fā)展 , 在藥物的臨床應(yīng)用中扮 演著越來越重要的角色。 111 白蛋白的組成及其理化性質(zhì)白蛋白 (albu m i n 又稱血清蛋白 , 是血漿中含 量最多的蛋白質(zhì) (每升人血清中含 3050g , 約 占其總蛋白質(zhì)量的 55%, 相對分子質(zhì)量約為 665000。人 血 清 白 蛋 白 (hu m an ser um al b u m i n , H SA , 其平均半衰期為 19d, 分子中含 17個二硫 鍵和 1個游離巰基 (-SH , 不含糖組分。 H SA 的前 體 (prepro HSA 在肝臟中合成。當(dāng) prepro HSA 進(jìn)

7、 入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)時 , 18個氨基酸殘基 pre(信號肽 被信號 肽酶切除 , 生成的 pr o H SA 到達(dá)高爾基體 , 6個氨 基酸殘基 pr o 被切除形成成熟的 H SA 3。白蛋白等電點(diǎn)為 417419, 是一種酸性蛋白 質(zhì) , 易溶于水。它在 pH 49內(nèi)都是穩(wěn)定的 , 在體 積分?jǐn)?shù)為 40%乙醇中可以溶解 , 可加熱到 60e 維持 10h 仍然不會對身體有害 4。112 白蛋白的三維結(jié)構(gòu)X 射線衍射結(jié)構(gòu)分析5證明 H SA 的三維結(jié)構(gòu)是由 3個連成一排的柔韌球體 (區(qū)域 組成的一個橢球體 , 其分子中氨基酸之間都以肽 鍵相連接 , 扭曲成團(tuán)狀或蜂窩狀。由于其結(jié)構(gòu)域 和 均有一個由疏

8、水性及荷正電的基團(tuán)所形成 的袋狀結(jié)構(gòu) , 為鑲嵌攜帶疏水性營養(yǎng)物、 維生素、 甾體激素等創(chuàng)造了有利的空間條件 6, 能夠容納 抗癌藥等多種結(jié)構(gòu)的化合物 , 并且白蛋白可通過 非共價鍵與物質(zhì)緊密但可逆地結(jié)合 , 實現(xiàn)所運(yùn)載 物質(zhì)在體內(nèi)的運(yùn)輸和在細(xì)胞表面的釋放 , 是疏水 物質(zhì)的體內(nèi)天然載體。113白蛋白的主要生物學(xué)功能H SA 呈現(xiàn)多種方面的功能與結(jié)合性質(zhì) 7:a 1增加血容量和維持血漿膠體滲透壓 , 調(diào)節(jié)組織與 血管之間水分的動態(tài)平衡 ; b 1作為長鏈脂肪酸的 增溶劑 , 對脂 質(zhì)的新陳代謝至關(guān)重要 ; c 1與很多 分子可逆性結(jié)合并參與其運(yùn)輸 , 如結(jié)合膽紅素及 血紅素的降解產(chǎn)物、 疏水性

9、維生素、 激素 ; 結(jié)合多 種藥物 , 如青霉素類 , 磺胺類 , 吲哚復(fù)合物及地西 泮等 ; 作為血液中金屬離子的運(yùn)輸載體 , 特異性結(jié) 合二價銅和二價鎳離子 , 非特異性結(jié)合二價鈣和 二價鋅離子 ; d 1H SA 降解后的氨基酸為周圍組織 提供營養(yǎng)。H SA 臨床上用作治療休克、 燒傷、 低 白蛋白 血癥、 新生兒高膽紅素血癥 ; 可用于外科手術(shù)或創(chuàng) 傷、 心肺轉(zhuǎn)流術(shù)、 急性呼吸窘迫癥及血液透析術(shù)和 成人呼吸窘迫綜合征 8。114白蛋白在實體瘤和炎癥組織中的聚集特性 在 20世紀(jì)中 期 , Babson 等 9首次報道 了腫 瘤組織會蓄積血漿蛋白并利用它們的降解產(chǎn)物進(jìn) 行增殖。 1986

10、年 , M atsum ura 等 10測定了大鼠腫 瘤對不同大小的血漿蛋白 (相對分子質(zhì)量為 12 150000 的攝取 , 發(fā)現(xiàn)由于實體瘤組織中血管豐 富、 結(jié)構(gòu)完整性差 , 淋巴回流缺失 , 造成大分子類 物質(zhì)和脂質(zhì)顆粒具有選擇性高通透性和滯留性 , 并在之后的研究中提出實體瘤組織的高通透性和 滯 留 效 應(yīng) enhanced per m eab ility and retention (EPR e ffect11。從 1990年開始 , 有大量文獻(xiàn)研 究了放射性標(biāo)記或染料染色的白蛋白在動物腫瘤 中的攝取情況。 M aeda 等 12在臨床前研究中 , 應(yīng) 用染料依文思藍(lán) (偶氮藍(lán) 可以

11、 與白蛋白快速且 緊密結(jié)合的特性 , 將依文思藍(lán)注射入大鼠體內(nèi) , 發(fā) 現(xiàn)皮下增生的腫瘤在數(shù)小時內(nèi)變藍(lán) , 直觀的證明 了腫瘤組織對于白蛋白的攝取 , 并且發(fā)現(xiàn)當(dāng)白蛋 白含量質(zhì)量分?jǐn)?shù)在 3%25%時可在腫瘤組織中 聚集。 1997年 , Steh le 等 13發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中分解 血漿蛋白的行為過度表達(dá) , 從而提出大量增生的 腫瘤組織會蓄積白蛋白 , 并將其作為主要能量及 新生蛋白質(zhì)合成的氮源 , 通過這個天然的生物學(xué) 途徑來為自身的快速生長提供營養(yǎng)和能量。此外 , 由于炎癥組織的毛細(xì)血管通透性大且缺乏淋巴回 流系統(tǒng) , 白蛋白在炎癥組織中也會大量聚集 14。 白蛋白被腫瘤組織及炎癥組織優(yōu)先

12、攝取的特 質(zhì)使其成為抗腫瘤藥物及抗炎藥物傳遞系統(tǒng)的理 想材料。2白蛋白納米粒白蛋白納米粒是以白蛋白作為載體 , 包封或 吸附藥物 , 經(jīng)過固化分離而形成的實心球體。在 藥 劑 學(xué) 領(lǐng) 域 中 一 般 將 納 米 尺 寸 界 定 在 1 1000nm 。早在 20世紀(jì) 70年代已有制備白蛋白納米粒 的相關(guān)報道 , 最 初僅將其作為 診斷劑 4, 經(jīng)過近 40年的發(fā)展 , 白蛋白納米粒已成為一種相對成熟 的藥物傳遞系統(tǒng) , 常被作為藥物及反義寡核苷酸 的載體 15-16, 具有生物相容性良好、 毒性及刺激 性低、 無抗原性等多種優(yōu)點(diǎn)。白蛋白納米粒能夠包裹的藥物有抗腫瘤藥、 抗結(jié)核藥、 降血糖藥、

13、抗菌素、 激素、 支氣管擴(kuò)張劑 等近 100多種 , 并可通過靜脈注射、 肌肉注射、 關(guān) 節(jié)腔內(nèi)注射、 口服、 呼吸系統(tǒng)等多途徑給藥。目前 白蛋白納米粒最引人注目的應(yīng)用還是將其作為抗 腫瘤藥物的載體 , 增加靶向性 , 減小毒副作用 , 提 高療效 17。3白蛋白納米粒制備技術(shù)311去溶劑化法去溶劑化法是通過脫水劑的去溶劑化作用除 去白蛋白的水化膜 , 使白蛋白析出 , 輔以攪拌 , 再 用交聯(lián)劑與白蛋白發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)使之變性 , 從而 穩(wěn)定白蛋白納米粒 , 然后純化除去殘留的交聯(lián)劑 和有機(jī)溶劑。其中交聯(lián)劑多采用戊二醛 ; 脫水劑 多用乙醇或丙酮等 , 采用丙酮為脫水劑的固化溫 度低、 時間短

14、, 可用于包埋溫度敏感的藥物 18。 2000年 , W eber 等 19采用去溶劑化法制備了 人血清 白 蛋白 納 米 粒 (H SA nanopartic les , H SA-NP, 并考察了制備過程中脫水劑和交聯(lián)劑的用 量對其粒徑和表面殘留游離氨基數(shù)量的影響。研 究表明 , 為了得到穩(wěn)定的 H SA-NP , 戊二醛加入的 體積分?jǐn)?shù)至少應(yīng)為 40%, 此結(jié)果與早期 Roser 和 969第 12期 季秀峰等 :白蛋白納米粒藥物傳遞系統(tǒng)的研究進(jìn)展K isse l 的研究結(jié)果相符。 2003年 , Langer 等 20改 善了去溶劑化法的制備工藝 , 采用泵控系統(tǒng)控制 加入乙醇的速度

15、, 采用梯度離心法洗滌納米粒使 其粒徑分布更窄 , 他們還考察了脫水劑的加入速 率、 pH 值、 H SA 溶液離子組成、 蛋白濃 度和粒子 純化條件等因素對于 H SA-NP 制備的影響 , 結(jié)果 顯示 pH 值為粒徑的主要影響因素。之后研究者 們多借鑒 W eber 和 Langer 的經(jīng)驗 , 進(jìn)行白蛋白納 米粒的制備。 2006年 , Ste i n hauser 等 21應(yīng)用泵控 系統(tǒng)調(diào)節(jié)乙醇加入速率為 1mL #m in -1, 通過調(diào)節(jié) 乙醇加入量、 p H 值、 溫度、 戊二醛加入量制備了粒 徑和 zeta 電位均穩(wěn)定的妥珠單抗 (trastuzum ab 修 飾的白蛋白納米粒

16、 , 以實現(xiàn)對人表皮生長因子受 體 2(HER-2 過度表達(dá)細(xì)胞的主動識別靶向 , 奠 定了應(yīng)用妥珠單抗修飾的 H SA-NP 實現(xiàn)腫瘤細(xì)胞 靶向的基礎(chǔ)。312乳化固化法乳化固化法是 指將白蛋白水 溶液和藥 物溶 液 , 加入到含有乳化劑的油相中 , 在一定轉(zhuǎn)速下攪 拌 , 再超聲乳化形成油包水型乳劑。采用熱變性 或化學(xué)交聯(lián)法使白蛋白固化 , 分離后即得白蛋白 納米粒。白蛋白納米粒的創(chuàng)始人 Seheffe l 最初采 用乳化 -熱變性法成功制得人血清白蛋白納米粒 (HSA-NP, 但是粒徑較大且易受操作條件影響。 M ller 等 22于 1996年使用乳化 -化學(xué)交聯(lián)法成 功制備了粒徑 20

17、0nm 的牛血清白蛋白納米粒 (bovine ser um albu m i n nanoparticles , BSA-NP, 將 BSA 水溶液加入到含 5g #L -1羥丙基纖維素的二 氯甲烷 /甲 醇有機(jī)相中 , 超聲乳化后 , 用戊二醛交 聯(lián)固化蛋白 , 再經(jīng)過洗滌、 離心等操作得到粒徑均 勻的 BSA-NP 。 M ller 等同時考察了白蛋白濃度、 水相體積、 乳化時間、 戊二醛加入量及藥物加入濃 度這五個因素對于 BSA-NP 的粒徑、 多分散性及 產(chǎn)率的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn) , 白蛋白濃度和水相體積 的調(diào)整對于形成粒徑 乳腺 U 卵巢 前列腺 結(jié)腸 , 但是 Abraxane 比

18、Taxol 顯示 了更強(qiáng)的抗腫瘤活性 , 且 2者治療的差異性在乳 腺癌和卵巢癌中最明顯 , 在各項抗腫瘤指標(biāo)評估 中 , Abraxane 均優(yōu)于 T axo l 。51412腫瘤內(nèi)部紫杉醇聚集量研究小組對紫杉醇進(jìn)行放射性標(biāo)記 , 研究兩 種劑型的腫瘤內(nèi)部藥物濃度。結(jié)果顯示 , 等劑量 (20m g #kg -1#d -1 時 , Abrax ane 的腫瘤內(nèi)部紫杉 醇聚集量比 Taxo l 高 33%, 吸收 常數(shù) 是后者 的 313倍。說明 白蛋白 載體通 過 H SA-gp60-C aveo -lae -SPARC 內(nèi)源通路增強(qiáng)了 Abraxane 向 腫瘤內(nèi) 部的聚集。51413體外

19、結(jié)合與轉(zhuǎn)運(yùn)研究為了進(jìn)一步解釋這種現(xiàn)象 , 研究小組檢測了 紫杉醇與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合情況。結(jié)果在給予相同 劑量后 , 與 Taxo l 相比 , Abraxane 的紫杉醇內(nèi)皮 結(jié)合量增加了 919倍 , 紫杉醇通過內(nèi)皮細(xì)胞單分 子層的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)量 (滲透率 增加了 412倍。且 Abraxan 的內(nèi)皮細(xì)胞跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)作用可被小窩介導(dǎo) 的胞轉(zhuǎn)作用抑制 劑甲基 -B -環(huán)糊精完全抑 制。 而 C r EL 以劑量依賴的方式抑制紫杉醇與內(nèi)皮細(xì) 胞及白蛋白的結(jié)合 , 在質(zhì)量濃度為 1g #L -1時 , 達(dá) 到完全抑制 , 且此濃度 遠(yuǎn)在相應(yīng)的 Cr EL 臨床使 用濃度 以 下。由 此 說 明 了 Taxo

20、 l 中 由 于 存 在 C r EL , 不能利用 gp60介導(dǎo)的跨細(xì)胞作用 , 致使腫 瘤內(nèi)部紫杉醇聚集量極低。515臨床試驗結(jié)果51511I 期臨床實驗結(jié)果2002年 5月 , 乳腺醫(yī) 學(xué)腫瘤 學(xué)研 發(fā)中心 和 M. D . Anderson 癌 癥 中心 等 協(xié) 同 完成 了 Abrax -ane 的 期臨床試驗 56, 共 19例實體瘤患者接 受治療 , 且全部 患者在 A braxane 給藥 前均未接 受類固醇激素及抗組胺藥的預(yù)治療。 Abraxane 劑量范圍為 135373m g #m -2, 靜脈滴注 30m i n , 每 3周用藥 1次。結(jié)果發(fā)現(xiàn) , 在給藥過程中和用

21、藥當(dāng)天均未出現(xiàn)明顯的過敏反應(yīng)。劑量限制性毒 性主要為骨髓抑制、 外周感覺神經(jīng)毒性、 黏膜炎。 絕大部分毒性反應(yīng)均為 度或 度 , 以最大劑 量 (375m g #m -2 給 藥時 , 2名患 者發(fā) 生 度淺 表 角膜炎 , 但癥 狀均 在短 時間 內(nèi)恢復(fù) 正常。藥 物 的血液學(xué)毒性輕微 , 均為 度或 度 , 且在血 中 不 蓄 積。 Abraxane 的 最 大 耐 受 量 (MTD 為 300m g #m -2, 比 Taxo l (175m g #m -2 高 約 50%。2003年 11月 , 我國 中山大學(xué)腫瘤防 治中心 也開展了 Abraxane 的 期臨床試驗 57, 重點(diǎn)評

22、價了該藥物的臨床耐受性。共 22例患者接受了 至少 1個療程的治療 , 結(jié)果顯示患者能較好的耐 受 Abraxane 的 治療 , 整個過程中未發(fā) 生嚴(yán)重過 敏反應(yīng) , 與之前美國開展的 期臨床試驗結(jié)果基 本相符 , 期臨床推薦劑量為 260m g #m -2, 靜脈 滴注 30m i n , 每 3周一療程。Abraxane 毒性的減小和最大耐受量的增加 , 初步顯示了其在腫瘤治療中的優(yōu)勢。51512期臨床實驗結(jié)果期臨床試驗于 2005年 9月在美國 M. D. Anderson 腫瘤中心及 Lutheran Genera l 腫 瘤中心 完成 58, 目的是評估 Abraxane 在轉(zhuǎn)移性

23、乳腺癌 治療中的療效和毒性。共 63名患者接受治療 , 其 中 39名患者為一線治 療 , 47名 患者接受過前期 化療。在未接受抗過敏藥預(yù)治療的情況下 , 給予 患者 Abraxane 劑量為 300m g #m -2的 30m i n 靜 脈滴注 , 每 3周給藥一次。結(jié)果顯示 , Abraxane 的 總 臨 床 緩 解 率 為 48%, 而 對 于 Taxol , 以 250m g #m -2劑量 , 靜脈注射 3h 時 , 臨床緩解率為 21%24%; 注射 24h 時 , 臨床緩解率為 54% 62%。 Abraxane 的一線和一線以上 (二線藥物 臨床有 效率 (完全或 部分

24、有 效 分 別為 64%和 21%。中位腫瘤進(jìn)展時間為 2616周 , 中位存活期 為 6316周。盡管患者治療前沒有進(jìn)行抗過敏藥 物預(yù)治療 , A braxane 組未發(fā)生嚴(yán)重的超敏反應(yīng)。 與 Taxo l 高劑量相比 , Abraxane 毒性 反應(yīng)顯 著 降低 , 主要 表現(xiàn)為 紫杉 醇類藥 物本 身的 典型 毒 性 , 其中 度中性粒細(xì)胞減少癥為 24%, 度外 周感覺神經(jīng)病變?yōu)?11%, 度 中性粒 細(xì)胞減 少 性發(fā)熱為 5%。常規(guī)眼 科檢查 顯示沒 有嚴(yán)重 的 眼病 (如淺 表角膜炎 發(fā)生 , 提示在 期臨床 中 出現(xiàn)的毒性反 應(yīng)為偶然發(fā)生 , 或者僅 在 MTD 時發(fā)生。期 臨

25、床 試 驗 初 步 證明 , 與 T axo l 相 比 , Abraxane 可以在不使用抗過敏藥物預(yù)治療的情 況下 , 實現(xiàn)更高劑量給藥 , 抗腫瘤活性增強(qiáng)且安全 性增加。對于晚期乳腺癌患者 , 不論既往是否接 受過化療 , 均顯示較好的療效。51513期臨床實驗結(jié)果2005年 11月 , 美國西 北大學(xué)和杜克 大學(xué)等 多家單位 協(xié)作 完 成了 Abraxane 的 期 臨床 試 驗 59, 將 Abraxane 與 Taxo l 對于晚期乳腺癌的 療效和安全性進(jìn)行了比較研究。共選擇 454名轉(zhuǎn) 移性乳腺癌女性患者 , 隨機(jī)分組 , 其中 Abraxane 組 229人 , 以 260mg

26、 #m -2劑量靜脈滴注 , 給藥時 間為 30m i n ; Taxo l 組 225人 , 以 175m g #m -2劑量 靜脈滴注 , 給藥時間為 3h , Abraxane 組不接受預(yù) 處理治療。結(jié)果顯示 , Abraxane 組比 Taxol 組臨 床緩解率顯著提高 (分別為 33%、 19%, 中位腫 瘤進(jìn)展時間更長 (分別為 23周、 1619周 。盡管 沒有 抗 過 敏 藥 物 預(yù) 先 治 療 且 注 射 時 間 縮 短 , Abraxane 組沒有發(fā)生超敏反應(yīng)。而且在比 Tax -ol 組的給藥劑量高 49%的情況下 , Abraxane 組 的 度中性粒細(xì)胞減少癥概率降低

27、 (兩組分別為 9%、 22%; 度中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱極少 ( 2%, 2組數(shù)據(jù)無統(tǒng)計學(xué)差別。 Abraxane 組的 度外 周 感覺 神 經(jīng) 病 變 概 率 較 高 (兩 組 分 別 為 10%、 2%, 但是 這種病變可通過 降低劑量 或停 止給藥使其很快 減輕為 度 或 度而得 到控制 (平均 22d 。期臨床 試驗證 明 , A braxane 與 Taxo l 相 比 , 治療指數(shù)更高 , 無需使用抗過敏藥物預(yù)治療即 可實現(xiàn)短 時間安 全給 藥 , Abraxane 不 含有 毒溶 媒 , 用藥劑量大為增加 , 可在短滴注時間內(nèi)實現(xiàn)更 強(qiáng)的抗腫瘤作用 , 更適于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。

28、6N ab T M -技術(shù)未來的發(fā)展方向 目前 , Abrax ane 正在進(jìn)行轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線 治療中的單獨(dú)應(yīng)用或與其他抗癌藥物如吉西他濱 (ge m citab i n e 、 卡培他濱 (capecitabine 的聯(lián)合應(yīng) 用研究 , 期臨床試驗取得了較好的效果 60-61。 另外 , Abraxane 在非小細(xì)胞肺癌的 期臨床研究 中 , 效果顯著 62, 在卵巢癌 63的治療中 , 也取得 了很好的療效。 Abrax is B ioScience Inc 1以 nab T M -技術(shù)正 在開發(fā) 的產(chǎn) 品有 ABI -008、 ABI -009、 ABI -010、 AB I -011

29、與 AB I -013, 其中 AB I -008、 AB I -009 分別進(jìn)入 期與 期臨床試驗。AB I -008為 nab -多西紫杉醇 (nab -docetaxel, 其平均粒徑為 130nm , 不含吐溫 80與乙醇 , 避免 了基于溶劑增溶的多西 紫杉醇傳統(tǒng)劑型 泰素帝 (Taxotere 的毒性 , 過敏反應(yīng)、 骨髓抑制 作用和 液體潴留現(xiàn)象顯著降低。臨床前研究結(jié)果顯示 , nab -多西紫杉醇在 HCT-116(結(jié)腸 及 PC -3(前列 腺 腫瘤模型中 , 抗癌效果增強(qiáng)且毒性降低 2。 AB I -009為 nab -雷 帕 霉素 (nab -rapa m yc i n

30、, 其平均粒徑為 90nm 。雷帕霉素是一種蛋白激酶 抑制劑 , 可以抑 制促使腫瘤增殖的 mTOR 通路 , 是靶向腫瘤的重要抗癌藥物。由于雷帕霉素水溶 性差 , 目前應(yīng)用的口服制劑生物利用度低且顯示 劑量依賴腸毒性 , 極大限制了其臨床應(yīng)用。 ABI -009在臨床前試驗中顯示出很好的耐受性 , 沒有 傳統(tǒng) 制劑中 常出 現(xiàn)的毒 性及超 敏反應(yīng) 發(fā)生 , 在 MX -1(乳腺 、 H CT-116(結(jié)腸 及 HT29(結(jié)腸 腫 瘤模型中顯示出很好的抗癌效果 2。備注 :最近報道 , Ce l g ene 生物技術(shù)公司以 29億美元收購 Abrax is B ioScience Inc .

31、。7結(jié)束語白蛋白納米粒作為一種藥物載體 , 具有無免 疫原性、 生 物相 容 性 好 等 諸多 優(yōu) 點(diǎn) , 特 別 是 以 nab TM -技術(shù)將藥物與人血清白蛋白結(jié)合而制備的 白蛋白納米粒 , 利用了腫瘤生理學(xué)特征、 白蛋白內(nèi) 源通路及 EPR 效應(yīng) , 具有雙重靶向性 , 大大提高 了藥物的腫瘤分布 ; 同時由于大大減少了基于溶 劑傳遞的常規(guī)劑型中的過敏反應(yīng)及毒性 , 可以避 免預(yù)治療 , 增加了患者的順應(yīng)性。因此 , nab TM -技 術(shù)可很好的提高抗腫瘤藥物抗癌活性 , 尤其適用 于基于溶劑運(yùn)輸?shù)乃y溶性抗腫瘤藥物的體內(nèi)傳 遞。隨著納米技術(shù)日新月異的高速發(fā)展 , 白蛋白 納米粒載體給藥系統(tǒng)必將在抗腫瘤等治療中發(fā)揮 越來越重要的作用 , 其在臨床達(dá)到廣泛應(yīng)用的前 景也指日可待。參考文獻(xiàn) :1TOR C H I L I N V P, BERD IC HEV S KY R, BAR S UKOV A A, e t a. l Coating li po so m es w it h prote i n decreased t he ir cap t ure by m acrophagesJ.FEBS L ett , 1980, 111:184 188.2DES A I N. N ab techno l ogy :A drug de li very p