淺論良性前列腺增生癥的藥物治療進展

1、淺論良性前列腺增生癥的藥物治療進展         【關(guān)鍵詞】  前列腺增生/ 治療 老年人 藥物療法良性前列腺增生癥（BPH）是老年男性常見病。臨床BPH一旦發(fā)生，常需手術(shù)治療。一個世紀以來，手術(shù)是唯一的治療方法，雖然手術(shù)效果好，病死率不高，但仍給病人帶來不同程度的損害。因此，尋找一種有效而又安全的非手術(shù)治療方法，既能防止疾病的發(fā)展，又能減輕患者的癥狀，則面對唯有手術(shù)而別無選擇的老年患者也將是一個非常值得慶幸的消息。近幾年BPH的藥物治療在臨床上取得較快的進展，現(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外有關(guān)文獻綜述如下。1 

2、; 5-還原酶抑制劑   BPH的發(fā)生必需具備兩個條件：老年；正常功能的睪丸。前列腺為雄激素依賴器官，它的成長、發(fā)育、解剖結(jié)構(gòu)與功能的維持都需睪丸供予適當水平的雄激素。血液中的雄激素以睪酮為主，睪酮經(jīng)5-還原酶作用轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮（DHT），在前列腺組織中以DHT為主。隨著年齡的增加，血液中的睪酮水平下降，而前列腺的DHT維持在正常水平。人體中的5-還原酶分為1型、2型兩種，1型5-還原酶分布于皮膚、肝臟，2型5-還原酶主要分布在附睪、前列腺、精囊和肝臟，應用5-還原酶抑制劑治療BPH是通過一類假兩性畸形遺傳性疾病的研究而得到啟發(fā)的。非那雄胺是2型5-還原酶抑制劑，保列治長期

3、安全有效性研究（PLESS）顯示，非那雄胺治療BPH安全有效1。以往認為2型5-還原酶作用產(chǎn)生的DHT在BPH發(fā)病機制中起主要作用，1型5-還原酶產(chǎn)生的DHT作用很小2，前列腺組織內(nèi)存在1型5-還原酶的mRNA、蛋白質(zhì)和酶活性，前列腺內(nèi)的1型5-還原酶也參與前列腺內(nèi)DHT的產(chǎn)生，1型5-還原酶產(chǎn)生的DHT有可能在BPH的發(fā)生、發(fā)展中起作用。因而如果1型和2型5-還原酶都抑制，可使前列腺組織中的DHT減少受體阻滯劑的主要作用機制是通過阻滯在膀胱頸、前列腺包膜、尿道及腺體平滑肌中受體，降低前列腺和尿道平滑肌的張力及前列腺尿道的壓力，從而解除因BPH引起的膀胱出口梗阻（BOO）的動力學因素，改善梗阻

4、癥狀。受體阻滯劑主要有以下幾類。2.1 非選擇性1受體阻滯劑  酚芐明（phenoxybezamine）為一種1和2受體阻滯劑，阻滯1受體可以使膀胱頸前列腺和前列腺部尿道平滑肌松弛，而不影響膀胱逼尿肌的收縮，從而緩解梗阻，順暢排尿，可使患者的尿頻、尿急、排尿困難癥狀改善，殘余尿量減少。由于其引起血壓降低、鼻塞等不良反應，現(xiàn)在已經(jīng)很少使用。2.2 選擇性1受體阻滯劑2.2.1 哌唑嗪 是選擇性1受體阻滯劑，不僅有較好的療效，且副作用少，多可耐受，偶爾有體位性低血壓，臨床使用廣泛。2.2.2 阿呋唑嗪（alfuzosin） 一種高選擇性受體阻滯劑，在治療劑量時能選擇性

5、阻斷角后位、血管壁的1受體，作為一種緩解尿路刺激癥狀方面用藥已得到應用。有學者研究表明14，阿呋唑嗪能明顯改善BPH患者的梗阻及刺激癥狀，IPSS評分（國際前列腺癥狀評分）有顯著改善，最大尿流率明顯提高，殘留尿量減少（P0.01），起效迅速，不良反應發(fā)生率低且癥狀輕。2.2.3 特拉唑嗪（terazosin） 一種長效、選擇性1受體阻滯劑。其療效與劑量有關(guān)，個體存在差異，應用時藥物首劑應從小劑量開始，逐漸調(diào)整增加。         2.2.4 坦索羅辛 此藥亦是長效1受體阻滯劑，對1受體有高度選

6、擇性，可減少前列腺平滑肌張力，減輕膀胱流出道梗阻的動力因素，增加尿流率，減少殘余尿量，改善IPSS評分和生活質(zhì)量。坦索羅辛與特拉唑嗪的療效相似，而坦索羅辛的副作用輕，復發(fā)率低。2.2.5 萘哌地爾（naftopidil） 是一種1a和1d受體阻滯劑，呂堅偉等15通過8周用藥前后的觀察認為萘哌地爾片50 mg，每晚臨睡前口服，IPSS評分、最大尿流率、生活質(zhì)量、殘余尿量治療前后比較差異有高度顯著性（P0.01），不良反應少。3 前列腺藥物聯(lián)合應用   目前治療BPH的兩大藥物5-還原酶抑制劑和-受體阻滯劑，分別針對構(gòu)成前列腺癥狀的前列腺體積和平滑肌張力這兩個因素，理

7、論上，同時針對多種BPH發(fā)病機制的治療會更有效。因此聯(lián)合應用兩類藥治療BPH能否更好地改善臨床療效受到了廣泛的關(guān)注，并且一直存在爭論。以往的聯(lián)合應用的臨床研究，包括退伍軍人聯(lián)合會良性前列腺增生研究(VA)和歐洲多沙唑嗪及聯(lián)合治療前瞻性研究（PREDICT）等多認為聯(lián)合應用并不比單用-受體阻滯劑的臨床療效更好16。近期由美國國立衛(wèi)生研究所發(fā)起的前列腺癥狀藥物治療（MTOPS）研究，因其設計較完美、觀察時間長受到關(guān)注。MTOPS研究是一項前瞻性、雙盲、隨機、安慰劑對照的多中心大規(guī)模長期研究，有3047例BPH患者參加，分為安慰劑、多沙唑嗪、非那雄胺、多沙唑嗪和非那雄胺聯(lián)合治療4個組，平均隨訪4.5

8、年。研究對年齡、種族、癥狀指數(shù)（AUA-SI）、前列腺體積、移行帶體積、最大尿流率、剩余尿、PSA、并發(fā)癥、手術(shù)干預機會、性功能、生活質(zhì)量等方面進行評價。首先，在聯(lián)合治療方面，通過將近5年的觀察發(fā)現(xiàn)，在減少臨床進展率方面，聯(lián)合治療較單一藥物治療更有效，多沙唑嗪和非那雄胺療效相近。對于需手術(shù)干預的機會，多沙唑嗪組與安慰組差異無顯著性，而非那雄胺和聯(lián)合治療兩組則分別下降64%和67%。由此可見，減少手術(shù)干預機會主要是由于非那雄胺的作用，多沙唑嗪無明顯作用。在副作用方面，聯(lián)合治療組的副作用包括兩個單一藥物治療組的副作用，主要為5-還原酶抑制劑的與性相關(guān)的副作用和-受體阻滯劑的心血管的副作用，且發(fā)生率

9、也相似17。由此可見，聯(lián)合治療比單一治療能更有效地改善癥狀，減少急性尿潴留和手術(shù)干預的機會，抑制BPH的進展；但考慮到聯(lián)合治療的副作用相對較多和較高的費用，此治療對于BPH的進展風險較大的患者更為合適。4 結(jié)語BPH的發(fā)生顯然與雄激素密切相關(guān)，但為什么在老年人雄激素下降的情況下，前列腺反有增生，至今仍缺乏完滿的解釋，睪丸中的非雄激素因子起到什么作用，還待繼續(xù)研究。治療上在-受體阻滯劑方面，許多研究致力于尋找主要分布在下尿路的受體亞型，以提高下尿路的藥理選擇性，如對1a受體有選擇性的坦索羅辛（tamsulosin）。近年來研究發(fā)現(xiàn)181d是脊髓中受體的主要形式，故有可能參與尿頻、尿急等癥狀的產(chǎn)生

10、，而研究顯示坦索羅辛也可以阻斷1d受體亞型，因此坦索羅辛對臨床癥狀的改善較好。另外通過對原有藥物如阿呋唑嗪、多沙唑嗪等進行劑型的改進，保持療效的同時，減少并發(fā)癥。對受體和5-還原酶均有作用的藥物Z-350正在研究，值得進一步關(guān)注?？傊幬镏委烞PH已取得了一定的效果，但由于BPH的發(fā)病原因，至今未能完全闡明，故仍待繼續(xù)研究提高。【參考文獻】  1McConnell JD, Reginald B, Waish P, et al. The effect of finasteride on the risk of acute urinary retention and the need

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