藥理課件9鎮(zhèn)靜催眠

1、201455Chapter 13Anxiolytics & Hypnotics抗焦慮藥和藥2014年5月失眠 (insomnia) ¨屬于癥狀而非疾病; ¨睡眠質(zhì)量下降失眠: 按病程長(zhǎng)短= 暫時(shí)性失眠; 短期失眠; 慢性失眠按病因= 原發(fā)性失眠癥; 繼發(fā)性失眠癥睡眠呼吸暫停綜合征環(huán)境因素強(qiáng)光、噪聲因素生活習(xí)慣因素睡前飲咖啡、阿托品軀體因素咳嗽、疼痛精神疾病 焦慮癥、抑郁癥精神心理因素 焦慮、緊張§1 IntroductionMr. AnxietyAnxiety is the sense of threat that danger and bad event

2、s is coAnxiety can be thought of as consisting of anxious thinking plus nervous tensionAnxious moods may begin with a worry or pay feeling and last for hours or even daysanxiety disorders廣泛性焦慮（GAD） 社交焦慮（SP）驚恐（PD）強(qiáng)迫（OCD）創(chuàng)傷后應(yīng)激（PTSD）, 1) Medicala) Respiratoryb) Endocrinec) Cardiovasculard) Metabolice)

3、Neurologic2) Drug-Inducede, Ephedrine, L-DopaCauses of AnxietyAnxiolytics (抗焦慮藥）：the medicine for relief anxiety, tense and dSedatives（藥）：the medicine for reducing activity or excitement and making some degree of drowsinesshypnotics （ 藥） the drugs used to induce drowsiness or sleep or to reduce psyc

4、hological excitement or anxietyNormalÊRelief from Anxiety ÊSEDATION(Drowsiness/decrease reaction time)ÊHYPNOSISÊTherapeutic doseConfusion, Delirium (譫妄), Ataxia (共濟(jì)失調(diào))ÊSurgical AnesthesiaÊDepression of respiratory and vasomotor centerin the brainstem COMAÊDEATHResp

5、iratory DepressionBARBSComaBDZsAtaxiaHypnosisSedationETOHAnxiolyticDOSE89Respiratory DepressionBARBSComaBDZsAtaxiaHypnosisSedationAnxiolyticDOSEABOUT SLEE8Physiological sleep & pharmacological sleep1. non rapid eye movement, NREM2. rapid eye movement sleep, REMSleep cycleNREM眼球不作轉(zhuǎn)動(dòng), 呼吸平穩(wěn)，心率，BP，代

6、謝，全身肌肉松弛與肌肉組織休整，恢復(fù)體力疲勞有關(guān)REM：眼動(dòng)活躍、多夢(mèng)、呼吸快、心率快、血壓高、骨骼肌極度松弛與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、記憶、恢復(fù)腦力疲勞有關(guān)Blue Bars: REMPharmacological sleep藥縮短REM,使 NREM/REM交替數(shù)增多， 總睡眠時(shí)延長(zhǎng)長(zhǎng)期用藥停藥后出現(xiàn)“反跳” (bounce)現(xiàn)象，REM 頻率增加，時(shí)間延長(zhǎng)，患者主訴多夢(mèng)、惡夢(mèng)，無(wú)法停 藥， (abuse)，產(chǎn)生依賴和成癮(addiction)Several conceptions1. Drug abuse（）指長(zhǎng)期使用過(guò)量具有依賴性潛力的，這種用藥與公認(rèn)的醫(yī)療實(shí)踐需要無(wú)關(guān)，導(dǎo)致成癮性及出現(xiàn)精神混亂

7、和其它異常行為2. Drug dependence（依賴性）指長(zhǎng)期與機(jī)體相互作用，使機(jī)體在生理機(jī)能、生化過(guò)程、形態(tài)學(xué)上發(fā)生特異性、代償性和適應(yīng)性改變，停藥可導(dǎo)致機(jī)體不適和/或心理渴求的欣，并在精神上驅(qū)使用藥者有連續(xù)用藥的欲望和強(qiáng)迫性用藥行為與身體依賴性不同之處在于斷藥后不出現(xiàn)戒斷癥狀(1) physical dependence (身體依賴性 )亦稱生理依賴和成癮性，是由于反復(fù)用藥造成的一種適應(yīng)狀態(tài)，當(dāng)中斷用藥后會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的身體損害， 即戒斷癥狀（withdrawal syndrome）(2) psychic dependence (精神依賴性)亦稱心理依賴性和習(xí)慣性?？僧a(chǎn)生愉快、滿足3. d

8、rug tolerance（耐受性）反復(fù)用藥，機(jī)體對(duì)該藥的反應(yīng)減弱，藥效降低，為獲達(dá)原來(lái)相等的藥效，必須加強(qiáng)用藥劑量的現(xiàn)象多數(shù)依賴性在反復(fù)用藥過(guò)程中對(duì)效應(yīng)產(chǎn)生耐受性 § 2 Benzodiazepines,BDZDiazepam（t1/2：3060h）Triazolam（t1/2：23h）Nitrazepam 硝（t1/2：68h）Lorazepam泮Alprazolam 阿普Nordiazepam 去甲Halazepam泮R1R2N C Clonazepam 氯硝R7C R3Oxazepam 奧泮C N R4Prazepam泮R2Estazolam 艾司 苯二氮類Pharmacok

9、inetics of Benzodiazepines absorbed well from GI tract some also given parenterally（胃腸外，非經(jīng)口的） distributed widely all metabolized in liver, excreted primarily in urine氯氮代謝/排泄去甲氯氮地 泮去甲 氟奧泮去烷基氟結(jié)合物-羥化代謝物泮腎排出Effects of Benzodiazepines Relief of anxiety and tension Sedativehypnotic or sleep inducement eff

10、ects onvulsant activity Skeletal muscle relaxation用于: 以焦慮為主的神經(jīng)官能癥。失眠、心悸和胃腸功能紊亂疲倦、系統(tǒng)中海馬和杏仁核神經(jīng)元電活動(dòng)的發(fā)放和傳遞Effects and clinical usages1. Anxiolytic effects 抗焦慮作用通過(guò)與邊緣系統(tǒng)BDZ受體結(jié)合而實(shí)現(xiàn)邊緣系統(tǒng)調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)。低劑量可抑制邊緣焦慮模型大鼠獎(jiǎng)懲實(shí)驗(yàn)（test）大白鼠、燈光、竹桿、 、電柵板 條件反射：閃光 踩桿（獎(jiǎng)賞） 破壞條件反射：閃光 踩桿 電擊足部（懲罰） 閃光 （焦慮） 小劑量：閃光 踩桿抗焦慮2. Sedative-hypnoti

11、c effects作用縮短入睡潛伏期，減少次數(shù)，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間。NREM與REM交替次數(shù)增多，對(duì)REM縮 短不明顯用于:失眠癥、麻醉前給藥、小兒夜驚、夜游癥iv 可使記憶暫時(shí)缺失，用于心臟電擊復(fù)律前給藥（因電擊時(shí)會(huì)出現(xiàn)好多記憶）CHARACTERS COMPARED WITH BARBITURATES 治療指數(shù)高 增加劑量亦無(wú)麻醉作用 反跳現(xiàn)象輕;夜驚、夜游癥少 無(wú)肝藥酶誘導(dǎo)作用 依賴性輕3.onvulsant andepileptic effects抗驚厥,抗癲癇作用小劑量即能有效對(duì)抗戊四氮，印防己毒素引起的驚厥。抑制癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散用于: 輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥、驚厥等對(duì)癲

12、癇大發(fā)作，癲癇持續(xù)狀態(tài)有效4. Skeletal muscle relaxation 肌松作用緩解動(dòng)物去大腦僵直，減輕因大腦損傷所致的肌僵直機(jī)理：抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)對(duì)脊髓神經(jīng)元的易化作用，較大劑量增強(qiáng)脊髓神經(jīng)元突觸前抑制，抑制多突觸反射，引起肌松用于: 腦意外、脊髓損傷等所致肌強(qiáng)直；局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)窺鏡檢查所致肌痙攣 分布: 皮層（最多） 、邊緣系統(tǒng)、中腦（次之）、腦干、脊髓（最少)。 相似于氨基丁酸（GABA）亞型受體GABAA的分布 與配體-門控性Cl通道 (ligand-gated Cl- channel)有關(guān) Cl¯通道周圍含有5個(gè)結(jié)合位點(diǎn) (GABA, BD

13、Z,妥類,印防己毒素，神經(jīng)甾體化合物)苯二氮受體barbiturateGADGABA-ClglutamateglucoseGABAergic SYNAPSE 的作用機(jī)制BDZBDZ受體GABA受體調(diào)控蛋白變構(gòu)GABA激活GABAA受體GABA與受體親和力增強(qiáng)增加Cl-通道開(kāi)放頻度Cl-內(nèi)流細(xì)胞超極化（出處：不詳）Untoward effects劑量無(wú)毒，偶有頭暈，思想不集中，嗜睡1. 中樞毒性：共濟(jì)失調(diào)（步態(tài)不向，動(dòng)作不協(xié)調(diào)）。反應(yīng)與血藥濃度有關(guān)2. 其他：偶有核黃疸，粒細(xì)胞降低，唾液、分泌增加，致畸（兔唇）長(zhǎng)期大劑量：耐受性、依賴性孕婦、哺乳婦忌用急性：、呼吸抑制Homologous ser

14、ies drugs 同類氟（flurazepam） 長(zhǎng)效特點(diǎn)：與活性，作用持久相似，作用較強(qiáng)。代謝物有硝（nitrazepam） 中短效特點(diǎn)：口服吸收好，30分起效，維持睡眠6-8小時(shí)； 醒后無(wú)明顯后遺效應(yīng);兼抗癲癇作用艾司（estazolam，舒樂(lè)安定) 短效特點(diǎn)：吸收快，口服后20-60分鐘入睡，維持5-8小時(shí);副作用??；兼抗癲癇、抗驚厥作用氟（flumazenil）BDZ受體阻斷藥。化學(xué)結(jié)構(gòu)與苯二氮類相似，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合BDZ受體而拮抗苯二氮類藥作用本身無(wú)藥理作用，單用無(wú)效有BDZ 時(shí)，能拮抗BDZ所有效應(yīng)， 立即生效，1min達(dá)峰臨床應(yīng)用 麻醉后拮抗苯二氮類殘余作用，促手術(shù)清醒 用于苯二氮

15、類藥過(guò)量的和。對(duì)可疑為的，可用此藥鑒別，若有效，可確定是苯二氮類 對(duì)ICU中長(zhǎng)時(shí)間用苯二氮類 躁動(dòng)、施行機(jī)械通氣的患者，如果要求恢復(fù)意識(shí)，停用機(jī)械 通氣，可用此藥拮抗§3 New Hypnotics &New Anxiolytics20世紀(jì)90年代以來(lái)，陸續(xù)開(kāi)發(fā)出了新型的非苯二氮類 藥，如佐匹克?。╖opiclone）、唑吡坦（Zolpidem）等，作用專一，基本不用療恐懼癥特點(diǎn)：作用較強(qiáng)。失眠者服用睡快， 睡眠時(shí)間長(zhǎng),增加深睡眠，睡眠質(zhì)量高，醒后舒適。無(wú)肌松作用,不影響駕駛技能。常規(guī)劑量不產(chǎn)生耐受性。停藥后無(wú)“反跳”現(xiàn)象酮（buspirone）1.緩解焦慮，無(wú)、抗驚厥和中樞

16、性肌松作用2.5-HT1A受體部分激動(dòng)劑，激動(dòng)突觸前5- HT1A受體，反饋性抑制5-HT3. 給藥后一周發(fā)揮抗焦慮作用4. 臨床用療廣泛性焦慮，對(duì)恐懼癥無(wú)效但心悸、神經(jīng)過(guò)敏、胃腸功能紊亂、知覺(jué)異常等較BDZ類常見(jiàn)§4Barbiturates妥類 構(gòu)效圖 Barbiturates Phenobarbital Pentobarbital 戊 Amobarbital 異戊比妥妥妥 Mephobarbital 甲苯比妥 Secobarbital 司可 Aprobarbital 阿普比妥 Thiopentone 硫噴妥“barbital” always in the name妥妥體溫類降深度

17、及及呼吸血壓下降、竭：一次誤服用10倍度量呼吸抑制靜表現(xiàn)： 直接死因：,用量過(guò)大或注射過(guò)快吸氧，進(jìn)行人工呼吸，呼吸機(jī)維持，切開(kāi)中樞興奮藥（二甲用碳酸氫鈉等堿性、貝美格等）排泄 維持血壓和呼吸 應(yīng)用37Pharmacokinetics of Barbiturates Rapid absorption following oral administration Rapid onset of central effects Extensively metabolized in liver, however, there are no active metabolites Phenobarbital

18、is excreted unchanged. Its excretion can be increased by alkalinization of the urine In the elderly and in those with limited hepatic function, dosages should be reduced. Phenobarbital cause autometabolism by induction of liver enzymes.Pharmacology Effects of Barbituates daytime sedation (short periods only) hypnotic effects preop sedation and anesthesia relief of anxiety onvulsant andepileptic effectsMechanisms of action1. 與GABAA受體和Cl¯通道復(fù)合物上的某些結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，延長(zhǎng)Cl¯通道平均開(kāi)放時(shí)間2. 抑制谷氨酸受體, 減弱谷氨酸介導(dǎo)的除極作用3. 抑制電位依賴性Ca2通