學(xué)習(xí)與記憶的分子基礎(chǔ)(共10頁)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上第八章  學(xué)習(xí)與記憶的分子基礎(chǔ)      大腦的學(xué)習(xí)記憶部位主要是大腦皮質(zhì)聯(lián)合區(qū)、海馬及臨近結(jié)構(gòu)、丘腦、下丘腦等腦區(qū)，記憶的主要單位是神經(jīng)系統(tǒng)的突觸部位。    第一節(jié) 學(xué)習(xí)記憶中LTP發(fā)生的精微區(qū)域    在學(xué)習(xí)記憶信息加工儲存過程中，來自不同感受器的信息，通過各自的信息通道存儲在腦的不同部位，從而形成不同的記憶形式，如瞬時(shí)記憶、短時(shí)記憶、長時(shí)記憶等。    瞬時(shí)記憶是在感覺信息從感受器到達(dá)相應(yīng)腦皮質(zhì)區(qū)之間流動(dòng)過程中形

2、成的，主要是把刺激信號轉(zhuǎn)化成電信號。    到達(dá)大腦皮質(zhì)后，如果繼續(xù)活動(dòng)，就會轉(zhuǎn)化成工作記憶，記錄在相應(yīng)腦區(qū)；如果需要繼續(xù)加工，則通過該區(qū)的皮質(zhì)向額葉傳遞，在此過程中，也可以產(chǎn)生一定的運(yùn)動(dòng)效應(yīng)，經(jīng)過額葉加工后，還可以進(jìn)一步輸出運(yùn)動(dòng)信息或者進(jìn)行更深入的加工形成長時(shí)記憶。    要產(chǎn)生長時(shí)記憶，則邊緣系統(tǒng)(limbic system)的作用是很關(guān)鍵的。邊緣系統(tǒng)包括海馬(hippocampus，在顳葉)、杏仁核(Amygdala ,在顳葉)和邊緣皮質(zhì)(limbic cortex，和腦干結(jié)合)。    

3、 1.1 海馬區(qū)域     在與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的腦區(qū)中，海馬結(jié)構(gòu)的作用顯得特別突出，尤其在短時(shí)記憶過渡到長時(shí)記憶的過程中起著重要作用，人們就是通過對海馬結(jié)構(gòu)與功能的研究，才發(fā)現(xiàn)了LTP現(xiàn)象的。    海馬的不同區(qū)域參與不同類型的學(xué)習(xí)和記憶，海馬CA3區(qū)可能與長時(shí)記憶有關(guān)，CAl區(qū)可能與分辨學(xué)習(xí)有關(guān)。其信息途徑：齒狀回是海馬的傳入門戶，主要有顆粒細(xì)胞；它接受內(nèi)嗅區(qū)的傳入纖維，發(fā)出苔醉纖維（圖中是苔狀纖維）到CA3區(qū)，其軸突又組成了海馬的傳出纖維與CAI區(qū)錐體細(xì)胞形成突觸，CAI區(qū)發(fā)出的纖維又回到內(nèi)嗅區(qū)，形成一個(gè)連續(xù)的四級神經(jīng)元突

4、觸聯(lián)系環(huán)路，又叫三突觸回路，它與長時(shí)記憶功能及LTP的形成有關(guān)。    在海馬結(jié)構(gòu)的三突觸回路中，Glu是主要的神經(jīng)遞質(zhì)，Glu在海馬內(nèi)主要有2種受體，即NMDA和非NMDA，而Glu與它們的相互作用，正是LTP形成并保持的分子機(jī)制。     1.2 松仁核     褪黑素（melatonin,MLT）是杏仁核合成和分泌的一種吲哚類神經(jīng)激素，褪黑素對持續(xù)光照或藥物引起的學(xué)習(xí)記憶障礙有改善作用。褪黑素可縮短大鼠嗅覺群體記憶的識別時(shí)間，據(jù)此認(rèn)為褪黑素對學(xué)習(xí)記憶有增強(qiáng)作用。杏仁核源性褪黑素具

5、有提高大鼠在Morris水迷宮的記憶能力。去杏仁核使體內(nèi)褪黑素減少，可導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能及SVZ神經(jīng)干細(xì)胞增殖能力出現(xiàn)相似的明顯下降趨勢，褪黑素替代治療后可使上述指標(biāo)出現(xiàn)相似的明顯升高趨勢并接近正常水平。提示褪黑素可能通過作用于局部神經(jīng)干細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞上的相應(yīng)受體的機(jī)制來促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖，進(jìn)而提高學(xué)習(xí)記憶能力。    杏仁核中與學(xué)習(xí)記憶和LTP現(xiàn)象直接相關(guān)的分子除了上述的褪黑素（melatonin,MLT）外，尚有MAPK、PI-3 kinase、Akt、PTEN和Calcineurin等。杏仁核中PI-3 kinase 、MAPK與Akt的磷酸化水平上升，

6、有利于腦的長時(shí)記憶以及LTP現(xiàn)象的產(chǎn)生；PTEN是一種同時(shí)具有蛋白去磷酸酶與脂質(zhì)去磷酸酶雙重作用的蛋白質(zhì)，它會去磷酸化PI-3 kinase產(chǎn)物phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate (PIP3)的D3位置，而負(fù)向調(diào)控了PI-3 kinase路徑的進(jìn)行；蛋白磷酸酶Calcineurin（CN）是導(dǎo)致Akt磷酸化降低的原因，因而也可以負(fù)調(diào)節(jié)杏仁核在學(xué)習(xí)記憶中的作用。    另外，杏仁核還是情緒方面的總管；事實(shí)上杏仁核與所有強(qiáng)烈的情感有關(guān)?？梢娙四X有兩套記憶系統(tǒng)，一套記憶一般事物，一套記憶具情緒意涵的事物。也就是說，與情緒相關(guān)的

7、學(xué)習(xí)記憶反應(yīng)是屬于杏仁核區(qū)的神經(jīng)所進(jìn)行的。     1.3 前額葉（老年記憶障礙）     額葉是大腦發(fā)育中最高級的部分，它包括初級運(yùn)動(dòng)區(qū)、前運(yùn)動(dòng)區(qū)和前額葉(prefrontal corte,PF)，其中PF與認(rèn)知功能關(guān)系密切。PF與大腦其它區(qū)域有著密切關(guān)系。PF和所有的感覺區(qū)都有往返的纖維聯(lián)系，其眶后部和腹內(nèi)側(cè)部有投射到海馬旁回和海馬前下腳的纖維，組成了內(nèi)側(cè)顳葉-間腦系統(tǒng)的一部分；PF與紋狀體、杏仁核、顳葉、枕葉和頂葉等腦區(qū)的聯(lián)系也很密切，因此，PF與多種感覺信息的加工、記憶、思維及情緒等腦的高級功能有關(guān)。

8、60;    第二節(jié) LTP、LTD與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系    長時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation， LTP)是當(dāng)以一個(gè)或幾個(gè)頻率為1020Hz，串長為1015S或頻率為100Hz，串長為34S的電刺激為條件刺激時(shí)，繼后的單個(gè)刺激，在海馬的齒狀回中，會引起群峰電位和群體興奮性突觸后電位的振幅增大，群體峰電位的潛伏期縮短，并且這種易化現(xiàn)象可持續(xù)10小時(shí)以上，于是將這種現(xiàn)象稱LTP；即LTP是指給突觸前纖維一個(gè)短暫的高頻刺激后，突觸傳遞效率和強(qiáng)度增加幾倍且能持續(xù)數(shù)小時(shí)至幾天保持這種增強(qiáng)的現(xiàn)象。  &#

9、160; LTP的形成和維持是突觸前和突觸后機(jī)制聯(lián)合作用產(chǎn)生的，并且以突觸后機(jī)制為主。關(guān)于LTP形成的突觸后機(jī)制與N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)受體,及該受體激活后的細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)密切相關(guān)。近年來研究表明，-氨基羥甲基惡唑丙酸(AMPA)受體在LTP的表達(dá)中也發(fā)揮重要作用。另外，代謝型谷氨酸受體(mGluRs)可以與G蛋白偶聯(lián)，通過細(xì)胞內(nèi)多種信使系統(tǒng)介導(dǎo)慢突觸傳遞，在LTP的誘發(fā)中起重要的調(diào)節(jié)作用。而且， LTP的形成和維持還需逆行信使的參與。    LTP有三個(gè)基本特征：協(xié)同性（Cooperativity）：誘導(dǎo)LTP需要很多纖維同時(shí)被激活；聯(lián)合性（Asso

10、ciativity ）：有關(guān)的纖維和突觸后神經(jīng)元需要以聯(lián)合的形式一起活動(dòng)；特異性（Input-Specificity）：所誘導(dǎo)的LTP對被激活的通路是特異的，在其他通路上不產(chǎn)生LTP。    按LTP的時(shí)程分PTP，強(qiáng)直后增強(qiáng)，一般5分鐘后衰減；STP，短時(shí)程增強(qiáng)，持續(xù)半小時(shí)左右；，LTP長時(shí)程增強(qiáng)，持續(xù)一小時(shí)以上。    與LTP相對應(yīng)的是LTD(long-term depression)，它指的是突觸傳遞效率的長時(shí)程降低，對單個(gè)刺激不敏感的現(xiàn)象。    從神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)的原則來看，要組成一個(gè)能學(xué)習(xí)的神經(jīng)

11、網(wǎng)絡(luò)，LTP和LTD都是必不可少的。活動(dòng)依賴性的LTD有兩種不同的形式：異突觸壓抑和同突觸抑制。異突觸LTD是指由于其他強(qiáng)的輸入的激活，使細(xì)胞上其他未激活的輸入系統(tǒng)受到壓抑，在海馬和新皮層均能誘導(dǎo)產(chǎn)生異突觸型的長時(shí)程壓抑效應(yīng)；而同突觸LTD則是在同一通路上產(chǎn)生壓抑。     第三節(jié) CaMKII與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系     1971年，Giacobini提出了突觸可塑性學(xué)說，認(rèn)為突觸不是靜止的、固定的結(jié)構(gòu)，甚至在發(fā)育成熟的神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，突觸都能發(fā)生適應(yīng)性變化。后來大量實(shí)驗(yàn)證明：在學(xué)習(xí)和記憶過程中，腦內(nèi)突觸的結(jié)構(gòu)和數(shù)量都有

12、變化。例如：發(fā)現(xiàn)迷宮訓(xùn)練后的成年大鼠枕部皮層椎狀細(xì)胞上有更多的突觸生成。于是，人們推測：突觸是記憶的貯存部位。    對于記憶的分子機(jī)制，Lisman提出假設(shè)：突觸部位有一群激酶分子，在學(xué)習(xí)時(shí)通過磷酸化而被激活，活化的激酶分子再催化自身磷酸化，從而使激酶分子在學(xué)習(xí)結(jié)束后很久仍能保持活化狀態(tài)。    后來發(fā)現(xiàn)，CaMK具有這一特性，即 Ca 內(nèi)流引起 CaMK磷酸化而被激活，活化的CaMK自身磷酸化。因此，即使腦內(nèi)Ca 下降后，CaMK仍能保持活化狀態(tài)。于是，人們推測 CaMK可能是記憶的分子基礎(chǔ)之一。   

13、;  3.1  在LTP誘導(dǎo)過程中，CaMK的活化     在海馬腦片誘導(dǎo)LTP，然后在體外無Ca 情況下檢測CaMK酶活性，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)LTP后CaMK活性增加，并且可以持續(xù)至少一小時(shí)以上。誘導(dǎo)LTP，CaMK自身磷酸化增加。     3.2  誘導(dǎo)LTP，必須有CaMK參與     敲除小鼠的CaMK亞基的基因，發(fā)現(xiàn)海馬和新皮層的細(xì)胞形態(tài)、體重和電壓依賴性NMDA受體通道功能都正常，但海馬腦片上不能誘導(dǎo)出LTP。   

14、;  3.3  CaMK參與LTP的誘導(dǎo)和維持的分子機(jī)制     自身磷酸化后的CaMK移向突觸后致密物(PSDS)，并聚集在那里，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，活化的 CaMK結(jié)合于NMDA的NR2B亞基上，CaMK自身磷酸化后與 NMDA和NR2B的親和力增加。Leonard等研究表明，因?yàn)镹MDA而活化的CaMK與NMDA受體NR1和NR2B亞基結(jié)合，就使得CaMK不僅可以靠近NMDA，也能靠近AMPA受體，從而使后者磷酸化。    一個(gè)模型：神經(jīng)沖動(dòng)引起谷氨酸受體(NMDA受體, AMPA受體)活化，進(jìn)而使與谷

15、氨酸受體偶聯(lián)的Ca 離子通道開放，Ca 離子進(jìn)入胞內(nèi)，胞內(nèi)Ca 離子濃度增加，從而激活 CaMK。CaMK自身磷酸化變?yōu)椴灰蕾嘋a 離子的活化狀態(tài)?；罨腃aMK起以下作用：活化的CaMK磷酸化gK  (Ca )或其他離子通道，從而改變神經(jīng)元的興奮性，這可能是LTP的基礎(chǔ)；活化的CaMK移向谷氨酸受體，對受體進(jìn)行磷酸化，從而進(jìn)一步活化谷氨酸受體或者使其失活，以調(diào)節(jié)這一過程處于最適水平；活化的CaMK磷酸化中間纖維等成分，從而改變神經(jīng)元的形態(tài)，突觸的數(shù)量及結(jié)構(gòu)。     第四節(jié) LTP與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的受體   

16、60; 4.1  NMDA受體及其在LTP中的作用     4.1.1  NMDA受體(NMDAR)的特征    現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)NMDAR至少存在7個(gè)亞單位，即1種NR1亞單位、4種NR2亞單位(NR2A、NR2B、NR2C和NR2D)以及2種NR3亞單位 (NR3A和NR3B)。    NR 1廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以海馬、大腦皮質(zhì)、小腦最豐富。    對不同年齡組海馬腦片的電頻刺激后，檢測NR1表達(dá)發(fā)現(xiàn)在青年大鼠海馬區(qū)該受體表達(dá)顯著增高，而老齡大

17、鼠無明顯變化?？梢奛R1的表達(dá)量具有年齡相關(guān)性和一定程度的可塑性。     4.1.2  NMDA受體在LTP 中的作用    神經(jīng)海馬發(fā)育早期，谷氨酸能神經(jīng)元內(nèi)的NMDA受體即可參與 LTP的建立，一定強(qiáng)度和頻率的電刺激，可使谷氨酸能突觸的后膜去極化移開阻止Ca2+內(nèi)流的Mg2+，使NMDA受體通道復(fù)合體的Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流并觸發(fā)神經(jīng)元內(nèi)一系列生化反應(yīng)，最終改變突觸后膜的性質(zhì)，繼而建立了LTP。     4.1.3  NMDA受體激活后的細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)

18、    當(dāng)遞質(zhì)與NMDA受體結(jié)合后，通道打開，Ca2+內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2+濃度升高，繼而觸發(fā)一系列生化反應(yīng)。    首先，以G蛋白為中介，激活磷脂酶C，催化磷酯酰肌醇水解為三磷酸肌醇(IP3 )和二乙酰甘油(DAG)。    第二，以IP3和DAG作為細(xì)胞內(nèi)第二信使，引起細(xì)胞內(nèi)繼發(fā)效應(yīng)。IP3刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放出Ca2+，從而使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平進(jìn)一步升高； DAG則在Ca2+的存在下，激活蛋白激酶C(PKC)，激活的PKC不僅可加強(qiáng)Ca2+依賴性Glu的釋放，提高突觸后膜對遞質(zhì)的敏感性，而且能增強(qiáng)Ca2+通過

19、電壓依賴性通道進(jìn)一步內(nèi)流入細(xì)胞。    第三，PKC使蛋白質(zhì)磷酸化，并修飾核轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄因子的修飾促使早期誘導(dǎo)基因的表達(dá)，進(jìn)而影響核內(nèi)相關(guān)靶基因的啟動(dòng)和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元產(chǎn)生LTP生理效應(yīng)。     4.1.4  NR1亞基在學(xué)習(xí)記憶中的作用    海馬對人類和動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶過程發(fā)揮重要作用。在解剖學(xué)上，海馬可分為不同的3個(gè)主要區(qū)域：CA1區(qū)、CA3區(qū)和齒狀回 (DG)。海馬依賴性記憶的范圍是全局性的，即包括所有的感覺模態(tài)的形成和空間、非空間信息的組合。  &

20、#160; NMDA依賴性的突觸可塑性是學(xué)習(xí)記憶形成的重要機(jī)制。     4.2  AMDA受體及其在LTP中的作用    4.2.1  AMPA受體的特性    AMPA受體是由GluR1GluR4四個(gè)亞型組成的復(fù)合物，每個(gè)復(fù)合物都存在4到5個(gè)亞型。突觸膜上AMPA受體是可以遷移和定位的。    在高頻刺激海馬CA1區(qū)或其他興奮性突觸誘導(dǎo)LTP產(chǎn)生過程中，突觸后膜去極化，NMDA受體通道開放，細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 持續(xù)升高，Ca2+與CaM 結(jié)合激活

21、CaMK，AMPA受體亞型GluR1被磷酸化，AMPA受體從非突觸位點(diǎn)，如細(xì)胞內(nèi)或鄰近的突觸外膜，重新分布到突觸部位。     4.2.2  AMPA受體在LTP中的作用    實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LTP的產(chǎn)生會引起AMPA受體與遞質(zhì)的結(jié)合量增加，這表明LTP的表達(dá)可能與AMPA受體在靜寂突觸上的再現(xiàn)有關(guān)。    AMPA受體能通過胞飲和胞吐作用在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜表面循環(huán)。    AMPA 受體通過構(gòu)成性通路和維持性通路兩條調(diào)節(jié)機(jī)制插入和移出突觸。構(gòu)成性通路處于非激活狀

22、態(tài)時(shí)，沒有突觸可塑性形成。一旦激活，迅速產(chǎn)生瞬間興奮；維持性通路則始終處于激活狀態(tài)，維持受體的轉(zhuǎn)化。前者被認(rèn)為有助于記憶的形成，而后者有助于記憶的鞏固。通過激活依賴性構(gòu)成性通路，受體插入突觸后膜引起AMPA受體數(shù)目增加，這個(gè)過程是一個(gè)或幾個(gè)突觸受體數(shù)目改變導(dǎo)致的“瞬間激發(fā)”引起的。    相反，維持性通路是突觸后膜上已存在受體的重分布，這個(gè)過程中受體數(shù)目不增加也不減少，但會維持已有的結(jié)構(gòu)和信息，突觸后細(xì)胞膜形態(tài)學(xué)的改變與突觸效能增強(qiáng)密切相關(guān)，而AMPA受體插入可引起突觸PSD結(jié)構(gòu)改變，明顯增強(qiáng)突觸效能。    LTP就是通過突觸后細(xì)胞

23、內(nèi)Ca2+濃度的升高及各種信號級聯(lián)反應(yīng)的激活形成的。在LTP產(chǎn)生的分子機(jī)制中，Ca2+通過NMDA受體通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，迅速激活CaMK，在持續(xù)激活狀態(tài)CaMK可直接磷酸化AMPA受體G1uR1亞型絲氨酸殘基。AMPA受體特別是G1uR1 亞型磷酸化，可增強(qiáng)AMPA受體介導(dǎo)的單通道傳導(dǎo)增強(qiáng)。而且，AMPA受體介導(dǎo)的單通道傳導(dǎo)增強(qiáng)也可在LTP誘導(dǎo)后產(chǎn)生。故LTP可能是通過CaMK介導(dǎo)AMPA受體G1uR1亞型磷酸化而產(chǎn)生的。     4.2.3  AMPA受體在小腦LTD 信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)    海馬腦區(qū)的認(rèn)知性學(xué)習(xí)記

24、憶功能，主要通過海馬細(xì)胞上的 NMDA 受體及其神經(jīng)細(xì)胞突觸的LTP來實(shí)現(xiàn)；而小腦運(yùn)動(dòng)性學(xué)習(xí)記憶則主要是通過小腦蒲肯野氏細(xì)胞上的AMPA受體及其突觸的LTD來完成學(xué)習(xí)記憶過程。     4.2.4  AMPA受體與學(xué)習(xí)記憶    小腦的學(xué)習(xí)記憶是與AMPA有著相當(dāng)密切的關(guān)系。小腦的學(xué)習(xí)記憶形式是運(yùn)動(dòng)性學(xué)習(xí)記憶，它是快速、準(zhǔn)確地完成各種復(fù)雜運(yùn)動(dòng)所必需的學(xué)習(xí)和記憶過程，是區(qū)別于大腦海馬認(rèn)知性學(xué)習(xí)記憶的另一種重要的學(xué)習(xí)記憶類型。    大腦海馬的認(rèn)知性學(xué)習(xí)記憶功能主要通過海馬細(xì)胞上的NMDA

25、受體及其神經(jīng)細(xì)胞突觸的LTD來實(shí)現(xiàn)；而小腦運(yùn)動(dòng)性學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制則主要是通過小腦蒲肯野氏細(xì)胞上的AMPA受體及其突觸的LTD來完成學(xué)習(xí)記憶過程的。     4.3  代謝型谷氨酸受體（mGluRs）及其在LTP中的作用     4.3.1  mG1uRs的特征    mG1uRs是G蛋白偶聯(lián)受體，根據(jù)氨基酸序列的同源性及細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)機(jī)制的不同等，可將其分為3組8個(gè)亞型。    mG1uR1和mG1uR5為第一組，與PLC偶聯(lián)，PLC激活

26、后促使PI水解成為IP3和DAG，使細(xì)胞內(nèi)鈣庫釋放Ca ，并激活PKC；    mG1uR2和mG1uR3為第二組，與AC偶聯(lián)；    mG1uR4、mG1uR6、mG1uR7和mG1uR8為第三組，也與AC偶聯(lián)。    第一組mG1uRs在CA1區(qū)的突觸后膜上很有規(guī)律的地排列于突觸周圍區(qū)域靠近NMDA受體的部位，通過一分子骨架交聯(lián)在一起。這種結(jié)構(gòu)在突觸傳遞的可塑性中有重要作用。    GluR主要有兩種形式，一種為3-TM型，NH2端和COOH端分別在膜的兩側(cè)，另一種是4-

27、TM型，NH2端和COOH端在膜的一側(cè)（圖8）。     4.3.2  mG1uRs在LTP中的作用    mG1uRs與G蛋白偶聯(lián)，通過細(xì)胞內(nèi)的多種信使系統(tǒng)介導(dǎo)慢突觸傳遞。mG1uRs廣泛分布于腦內(nèi)，它激活后可調(diào)節(jié)神經(jīng)元上Ca 、K 等重要的離子通道和-氨基丁酸受體A型及離子型谷氨酸受體(如NMDA受體)等，從而在LTP的誘發(fā)中發(fā)揮重要作用。     4.4  鈣調(diào)磷酸酶（CN）及其在LTP中的作用     鈣調(diào)磷酸酶(ca

28、lcineurin，CN)是一種由細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)控的絲/蘇氨酸蛋白酶，研究證明CN參與了神經(jīng)元突觸的可塑性、神經(jīng)突起的生長。    發(fā)現(xiàn)CNA在大腦皮層、海馬、紋狀體有高表達(dá)，在小腦、中腦、腦干有低表達(dá)。提示CNA選擇性地參與了突觸的去增強(qiáng)效應(yīng)，CNA可能選擇性地參與了海馬的LTD形成。CN參與了短期記憶轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期記憶的過程。    胞內(nèi)Ca 濃度升高從而使CaM與CN結(jié)合，激活CN的蛋白磷酸酶活性，將蛋白磷酸酶1(PP1)的調(diào)節(jié)物抑制物-1(I-1)去磷酸化，使之對PP1的抑制作用消失。失去抑制物的PP1使其底物之一：磷酸化的cAMP反

29、應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)脫磷酸失活，使cAMP反應(yīng)元件(CRE)依賴的基因表達(dá)與CREB失偶聯(lián)，最終導(dǎo)致對記憶形成的反向調(diào)節(jié)。     第五節(jié) 神經(jīng)細(xì)胞粘附分子與學(xué)習(xí)記憶     記憶的形成階段包含著神經(jīng)元突觸的可塑性變化過程。神經(jīng)細(xì)胞粘附分子( neural cell adhesion molecules，NCAMs)可同時(shí)增進(jìn)突觸的可塑性和維持突觸結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性, 神經(jīng)細(xì)胞粘附分子對與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的過程起著一定的調(diào)節(jié)作用。    有幾方面的事實(shí)支持NCAMs在突觸可塑性和記憶中的

30、作用：a）在那些持續(xù)性突觸發(fā)生和可塑性的腦區(qū),有與軸突在發(fā)育階段生長類似的特征性的NCAM的表達(dá)；b）在突觸可塑性和學(xué)習(xí)中可檢測到NCAMs的表達(dá)或翻譯后修飾作用；c）特異的針對NCAMs或相應(yīng)合成多肽的抗體可阻止LTP 或記憶的產(chǎn)生；d）轉(zhuǎn)基因小鼠中抑制NCAMs的表達(dá)導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶障礙。    在神經(jīng)元發(fā)育過程中，NCAMs 不僅在神經(jīng)元的識別和粘附中有重要的作用，而且在神經(jīng)元突觸的生長過程中也發(fā)揮重要作用。    許多證據(jù)表明NCAMs可能是通過調(diào)節(jié)第二信使的水平來影響神經(jīng)元的功能的。也就是說NCAMs對神經(jīng)元的作用與信息傳導(dǎo)過

31、程有關(guān)。    許多研究還表明，唾液酸多聚體（PSA）是NCAMs功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。從胚胎腦中分離出的NCAMs含大量PSA，PSA的表達(dá)同相應(yīng)的神經(jīng)元可塑性變化有著一致的時(shí)序。PSA可促進(jìn)神經(jīng)元生長并可能參與信號的傳導(dǎo)機(jī)制；出生后，其表達(dá)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)被下調(diào)；成年時(shí)PSA在神經(jīng)元可塑性較大的區(qū)域(比如海馬)維持著較高的表達(dá)水平。    大量證據(jù)表明LTP和記憶產(chǎn)生過程伴隨著突觸形態(tài)的變化和數(shù)目的增加。NCAMs在LTP 和記憶伴隨的突觸重建過程中起著非?；钴S的作用。     第六節(jié) MAPK

32、級聯(lián)信號通路與LTP     絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated p roteinkinases，MAPK)級聯(lián)信號通路是介導(dǎo)細(xì)胞反應(yīng)的重要信號系統(tǒng)，能夠?qū)Χ喾N細(xì)胞生長因子和促進(jìn)有絲分裂物質(zhì)作出反應(yīng)，把細(xì)胞外信號從細(xì)胞表面?zhèn)鲗?dǎo)到細(xì)胞核內(nèi)部,在細(xì)胞的增殖和分化過程中發(fā)揮重要的作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，成熟神經(jīng)元幾乎不再增殖和分化，但是MAPK及其上游調(diào)節(jié)物質(zhì)和下游作用分子仍然廣泛分布存在。近年來的研究表明，MAPK對LTP以及學(xué)習(xí)記憶過程具有重要的調(diào)節(jié)作用。    MAPK與海馬LTP及突觸可塑性 

33、   在對學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的行為學(xué)實(shí)驗(yàn)以及LTP的誘導(dǎo)和維持的研究中發(fā)現(xiàn)，作用于MAPKs的一些工具藥物可以影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力，并可以影響海馬LTP的誘導(dǎo)和維持；作用于不同MAPKs亞族的工具藥物對LTP的影響又不盡相同。     第七節(jié) 逆行信使及其作用機(jī)制     一般來講，神經(jīng)信號傳遞方向是從突觸前到突觸后，而在大鼠海馬LTP產(chǎn)生和維持中，研究者觀察到信息的從突觸后到突觸前的跨突觸逆行傳遞，如蛋白質(zhì)、K+、膜磷脂代謝產(chǎn)物(花生四稀酸、血小板活性因子)、氣體分子NO和CO等，都可自由通過

34、胞膜到達(dá)突觸前膜，它們被認(rèn)為是對突觸前遞質(zhì)釋放起加強(qiáng)作用的逆行信使。    將外源性的NO和CO直接施入海馬腦片，觀察對神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)電位的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給腦片施加弱的強(qiáng)直刺激的同時(shí)，給予NO或CO，可使這一強(qiáng)直刺激發(fā)出的突觸電位快速、長時(shí)程地增大。這一長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)在空間上限于被激活的突觸前纖維的突觸，并能阻斷由強(qiáng)的強(qiáng)直刺激所產(chǎn)生的LTP。NO和CO的這一增強(qiáng)效應(yīng)不能被NMDA受體阻斷劑所阻斷，可見NO和CO是逆NMDA受體發(fā)揮作用的。     7.1  CO與長時(shí)程增強(qiáng)(LTP)   

35、;  海馬LTP作為突觸形成的模式已被廣泛接受，LTP承擔(dān)學(xué)習(xí)和記憶的一定形式，干擾LTP的形成就能干擾學(xué)習(xí)和記憶。內(nèi)源性CO的產(chǎn)生至少有兩條途徑：大部分來自依賴還原型輔酶-(NADPH)的血紅素氧化分解；少部分來自有機(jī)分子如酚、組織、脂肪的依賴NADPH的微粒體脂質(zhì)過氧化，后一途徑產(chǎn)生的CO是否有生理作用，以及是否能被細(xì)胞調(diào)節(jié)，尚不清楚。    CO參與海馬LTP的形成，參與學(xué)習(xí)和記憶過程；血紅素加氧酶-1(HO-1)的抑制劑鋅原卟啉( ZnPP-9)可阻斷成年豚鼠海馬CA1區(qū)LTP的形成，并能消除以往已形成的LTP。   

36、; ZnPP-9主要是通過與HO活性位點(diǎn)結(jié)合，抑制HO活性，進(jìn)而不能產(chǎn)生CO，并以劑量依賴方式阻斷LTP的形成，證明CO作為逆向信使參與LTP的形成，可能與突觸前增強(qiáng)和局限的突觸后效應(yīng)有關(guān)。     7.2  NO與長時(shí)程增強(qiáng)(LTP)     中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，內(nèi)源性的NO是在NOS催化L-精氨酸生成瓜氨酸而釋放的。NO作為逆行信使，符合三個(gè)基本條件：在突觸后神經(jīng)元內(nèi)產(chǎn)生，抑制該物質(zhì)生成的方法亦能抑制LTP的形成。已有資料表明海馬突觸后錐體細(xì)胞的胞體和樹突中存在一氧化氮合酶(Nitric Oxide Synthase, NOS)；必須從突觸前擴(kuò)散到突觸后，并作用于突觸前位點(diǎn)；該物質(zhì)作用迅速具備短距離作用的特征以保證LTP產(chǎn)生的突觸特異性。    NO是一種半衰期只有46 秒的高度可溶性跨膜氣體,可保證其作用的快速有效與特異性。    作為逆行信使的NO對LTP形成的其作用方式是多樣的、復(fù)雜的。     7.3