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文檔簡介

1、腦創(chuàng)傷與炎性細胞因子    關鍵詞: 顱腦創(chuàng)傷 白細胞介素-1(IL-1 白細胞介素-6(IL-6) 白細胞介素-8(IL-8) 腫瘤壞死因子(TNF) 顱腦創(chuàng)傷是神經(jīng)外科中最常見的疾病,有著較高的致殘率和死亡率。隨著對腦創(chuàng)傷致病機理、傷后病理生理變化及治療方法研究的逐漸深入,人們對腦創(chuàng)傷的認識大大擴展,其中腦創(chuàng)傷與細胞因子關系正成為學者們關注的熱點問題。 細胞因子是一組多肽類細胞調節(jié)物質的總稱,包括白細胞介素、干擾素、生長因子、細胞刺激因子、腫瘤壞死因子等。細胞因子主要由外周的免疫細胞合成(如巨噬細胞、淋巴細胞、纖維母細胞),但許多其它類型的細胞(如神

2、經(jīng)細胞、神經(jīng)膠質細胞)也可產(chǎn)生某些細胞因子。細胞因子種類繁多,但通常都具有一些共同的特征11:細胞因子多為分子量較低(30 kd)的分泌型蛋白,且一般都是糖蛋白。細胞因子通常介入免疫及炎癥反應。細胞因子的產(chǎn)生多具有一過性和區(qū)域性,且主要分泌形式為旁分泌或自分泌。細胞因子具有很高的生物活性,一般在pg(皮克)水平即可發(fā)揮作用。細胞因子產(chǎn)生作用須與其靶細胞表面的高親合特異性受體結合而發(fā)揮作用。不同因子的作用常相互重疊交錯。本文僅就與腦創(chuàng)傷關系最為密切的幾種炎性細胞因子作簡要闡述。 1白細胞介素-1(IL-1) IL-1有兩種結構不同的分子:IL-1和IL-1,而以IL-1為主要分泌形式。IL-1受

3、體拮抗劑(IL-1ra)現(xiàn)被認為是IL-1家族的第三個成員,它與IL-1結構相似但無任何IL-1活性,因而是IL-1的天然拮抗物質。IL-1發(fā)揮生物學作用是通過與位于其靶細胞細胞膜上的高親和性受體結合來實現(xiàn)的。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內部也可以產(chǎn)生IL-1,腦組織中IL-1的來源主要為神經(jīng)細胞和神經(jīng)膠質細胞2,3。IL-1介入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能有:通過下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸,參與神經(jīng)內分泌活動,還可以調節(jié)垂體前葉細胞的生長;刺激膠質細胞的生長及分化;誘導其它細胞因子的產(chǎn)生,如神經(jīng)生長因子(NGF);抑制神經(jīng)元鈣離子的流通;增加-氨基丁酸(GABA)受體的活性等13。 IL-1作為一種炎性介質

4、可介導廣泛的組織損傷,在創(chuàng)傷反應中起著重要作用3,4。如IL-1是一種內源性致熱原,作用于下丘腦可引起發(fā)熱反應;刺激肝臟可產(chǎn)生多種急性反應蛋白;可促使前列腺素E2(PGE2)合成及分泌能力增強;促進糖皮質激素、生長激素、促甲狀腺激素和加壓素等激素的釋放;可刺激中性粒細胞的產(chǎn)生,并對其有很強的趨化作用;可促進多種白細胞與血管內皮的粘附作用。 正常情況下,腦組織中的IL-1活性極低,而在某些病理情況下,IL-1水平及活性則明顯增高。目前,在許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)的急性病理過程中都可發(fā)現(xiàn)有IL-1的過高表達,如顱內感染、顱腦創(chuàng)傷、Alzheimer病、Dowm綜合征等57。IL-1與腦創(chuàng)傷關系密切,無論是

5、在臨床病人還是實驗動物,都能發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后其腦組織、腦脊液中IL-1水平的增高7,8。IL-1可以介導腦創(chuàng)傷后的許多病理生理反應,如發(fā)熱、白細胞聚集、血管內皮滲透性增加等,從而與腦水腫的形成及顱內壓的增高密切相關。另外,目前認為腦創(chuàng)傷后的神經(jīng)細胞損害多由于傷后繼發(fā)性炎性反應所致。雖然對于IL-1介入腦創(chuàng)傷后神經(jīng)細胞變性過程的根本機制尚不很清楚,但IL-1的某些作用確實可引起神經(jīng)細胞的損害和死亡,如IL-1可誘導中樞神經(jīng)系統(tǒng)中某些重要的神經(jīng)毒性分子的釋放,另外,IL-1還可誘導其它許多細胞因子的產(chǎn)生,如TNF、IL-6、IL-8等,而這些因子均與組織損傷有密切關系7。 鑒于上述情況,目前對于拮抗IL

6、-1作用的研究成為腦創(chuàng)傷實驗研究的又一熱點。腦創(chuàng)傷后的繼發(fā)性炎癥反應與病情的嚴重程度及病死率密切相關,因此有效減輕或抑制這一反應過程將是治療腦創(chuàng)傷根本的治療途徑之一。IL-1ra作為一種內源性IL-1拮抗物質,腦組織中廣泛存在其表達區(qū)域9。實驗證明,10g的重組IL-1ra注入大鼠體內即可明顯拮抗由外源性IL-1引起的食欲及行為改變的作用9。Toulmond等9將IL-1ra分次注入腦創(chuàng)傷大鼠的側腦室,發(fā)現(xiàn)可以明顯減輕腦組織的損傷范圍和程度,即使于傷后4小時延遲使用,仍可得到滿意效果,傷后繼發(fā)神經(jīng)元損害程度可較對照減低28%。Dekosky10于1996年報道,腦創(chuàng)傷后引起星形細胞和小膠質細胞

7、的增殖和活化,產(chǎn)生過量IL-1;實驗中將IL-1ra基因通過逆轉錄病毒植入受傷區(qū)域后,可使小膠質細胞的增殖作用明顯下降,故作者提出通過IL-1ra阻斷創(chuàng)傷的炎性反應,對于腦創(chuàng)傷及其它炎癥過程將會有重要的治療意義。 2白細胞介素-6(IL-6) 機體內多種有核細胞都可能產(chǎn)生IL-6,如單核細胞、B細胞、T細胞、纖維母細胞、和內皮細胞等,腦組織內產(chǎn)生IL-6的細胞可能主要是星形細胞和小膠質細胞1。IL-6的功能繁多14,在神經(jīng)系統(tǒng)的重要功能有:具備神經(jīng)生長因子(NGF)樣的生物學的作用,有促進神經(jīng)生長和分化的作用。作用于HPA軸,參與神經(jīng)內分泌活動,如刺激促腎上腺皮質激素(ACTH)的分泌。刺激星

8、形膠質細胞合成神經(jīng)生長因子(NGF)和神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTF)。經(jīng)常協(xié)同并加強IL-1和TNF在某些方面的作用。 作為一種炎性細胞因子,IL-6水平增高可以出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷及感染性疾患中。腦創(chuàng)傷后中樞神經(jīng)系統(tǒng)內及外周圍血中均發(fā)現(xiàn)有IL-6水平的增高11,12,IL-6介入腦創(chuàng)傷過程的具體機制不十分清楚,可能與創(chuàng)傷急性期反應及創(chuàng)傷后神經(jīng)修復有直接關系。 3腫瘤壞死因子(TNF) TNF最初被描述為一種腫瘤細胞毒性物質,能夠選擇性殺傷腫瘤細胞。后來逐漸發(fā)現(xiàn),TNF還在細胞信息傳遞、感染及創(chuàng)傷后炎性反應過程中發(fā)揮重要功能6。 體內TNF的主要來源是活化的巨噬細胞。最新研究表明:TNF可出現(xiàn)在中樞

9、神經(jīng)系統(tǒng)內許多類型的細胞中,包括小膠質細胞和星形膠質細胞1,6。 大劑量TNF注入實驗動物體內可引起休克樣細胞毒性狀態(tài)而致死,其它變化還有血腦屏障損害、腎上腺壞死、肺梗塞、盲腸壞死、小腸缺血及心血管功能衰竭;小劑量的TNF則引起高甘油三脂血癥、體重下降、胃排空能力下降、厭食、肌肉萎縮、急性期反應、傷口延遲愈合等等1,6。上述作用與IL-1極為相似。TNF可以誘導其它細胞因子的產(chǎn)生(如IL-1、IL-6、IL-8等);增強嗜中性白細胞及單核細胞的粘附作用;促進內皮細胞粘附因子的產(chǎn)生;加大血管內皮的通透性等等,因此與組織損傷密切相關1。TNF可以誘導花生四烯酸代謝物的釋放并和脂過氧化物及氧自由基的

10、產(chǎn)生有關,上述物質均有嚴重損害細胞膜的作用,另外氧自由基作用于內皮細胞可以破壞其緊密聯(lián)接使血管壁通透性增加。因此TNF的增高可能是腦創(chuàng)傷后血管源性腦水腫形成的重要原因之一6。    已有實驗證明,以逆轉錄病毒為載體,可將TNF基因轉染人腦膠質瘤細胞,其局部產(chǎn)生大量TNF細胞毒性作用可殺傷轉基因膠質瘤細胞和未轉基因的親代腫瘤細胞13。 目前認為TNF與腦創(chuàng)傷的關系十分密切,Goodman及Ross等人曾發(fā)現(xiàn),腦創(chuàng)傷病人CSF中有TNF活性增高,部分病人血漿中TNF水平也有一定程度的增高14,15;Fan在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn),腦創(chuàng)傷可引起創(chuàng)傷區(qū)域TNF mR

11、NA的表達量有10倍的增長16;Traupin等人亦證實,大鼠腦創(chuàng)傷后腦組織中TNF活性明顯增高5。 4白細胞介素-8(IL-8) IL-8歸屬于一類810 kd的趨化性蛋白,其主要功能如下:刺激呼吸爆發(fā),引起超氧化物形成。胞外分泌作用,引起嗜中性白細胞釋放貯存蛋白。促進嗜中性白細胞粘附及游走。IL-1和TNF是IL-8表達的主要誘導物。IL-8主要由外周血單核細胞、巨噬細胞、血管內皮細胞、Kupffer細胞、肝細胞等產(chǎn)生。IL-8不會引起血液動力學變化(這一點與IL-1和TNF不同),也不會刺激IL-1、TNF或IL-6的產(chǎn)生,因此相對來說IL-8的功能有較強的特異性,其主要作用于嗜中性白細

12、胞4。 IL-8注入動物體內可引起肺、肝、脾等臟器中嗜中性白細胞的粘附。最近,Ott等人報道,腦創(chuàng)傷后病人血漿中IL-8的水平有明顯增高4。 關于腦創(chuàng)傷與炎性細胞因子之間關系的研究目前并不很多,細胞因子介入腦創(chuàng)傷過程的機制還不很清楚,值得注意的是,我們除了解到IL-1、TNF和IL-6等在腦創(chuàng)傷后繼發(fā)炎性反應中的有害作用外,還應從另一方面看到,上述三種因子都能刺激神經(jīng)生長因子(NGF)釋放和促進神經(jīng)膠質細胞增殖的功能,有助于腦創(chuàng)傷后的神經(jīng)修復1,2,4,故全面了解其特性,將為今后有關的基礎和臨床研究提供更可靠的依據(jù)。    參考文獻 1Benvenist

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