生物材料溶血性標準化評價方法比較_溶血率法和氰化高鐵血紅蛋白法

1、生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志J B iom ed Eng2004; 21(1) : 111 114生物材料溶血性標準化評價方法比較：溶血率法和氰化高鐵血紅蛋白法張伶俐 朱蔚精 譚言飛 屈樹新 張興棟 (四川大學(xué)分析測試中心生物學(xué)評價實驗室，生物材料工程研究中心，成都 610064)摘要采用游離血紅蛋白直接測定法即溶血率測定法(根據(jù)ISO TR 7405)和氰化高鐵血紅蛋白法(根據(jù)ISO10993 24)測定了羥基磷灰石(陶瓷)和膠原(高分子材料)的溶血性能，結(jié)果提示這兩種方法的結(jié)論是一致的，且氰化高鐵血紅蛋白法較血紅蛋白直接測定法有靈敏、穩(wěn)定、可比性好等優(yōu)點，值得推廣應(yīng)用。但它存在著一些標準中尚未明確規(guī)

2、定的問題。作者在大量試驗和不違背標準原則的基礎(chǔ)上提岀了一些改進意見，使它更具有可操作性，以便于標準化評價生物材料的溶血性能。關(guān)鍵詞生物學(xué)評價血液相容性溶血試驗Com par is on betwee n Hemolysis Perce ntageM easureme nt and Hem iglob iincyan ideM easurement for Standard izing the Eva luation ofHem olytic Properties of B iomater ials.'|L J - II' ：'： "Zha ng Lngl iZ

3、huW eij ng Tan Yanfei Qu Shuxin Zhang X in gdo ng?(B iolog ica l Eva lua tion L aborota ry , A na ly sis and Testing Cen ter, Eng ineering R eseach Cen ter in B iom ateria ls,S ichuan U n iversity , Cheng d u 610064, Ch ina)Abstract In th is study , two m ethodsthe supernatant hemoglobin spectropho

4、tom etry , i e hemo lysispercentage m easurem ent (according to ISO TR 7405) and the hem iglobincyanide m easurem ent (according to ISO 10993 24)w ere used to assay the hemo lytic properties of hydroxyapatite (bioceram ics) and collagen (po lym er).The results show ed that the conclusi ons draw n fr

5、om using the two m ethods w ere basically consistent , and the lat2 ter w as mo re sensitive , stable and comparable . How ever, som e of the p rocedures in the hem iglobincyanide m ethod w ere no t defined in details . So based on our experi m ents w e have offered some suggesti ons and mp rovem en

6、ts, w h ich do no t deviate from ISO and A STM standards , for h iher p racticability of usig it in standardizing the evalua 2 tion of the hemo lytic p roperties of biom aterials . H em iglobincyanide m easurem ent is w o rthy of w ider app licati on.Key wordsB io logical evaluati on H emocompatibil

7、ityH emo lysis test& 1994-2010 China Academic Jcumal Electronic Publishing Huusc, AH rights reserved, h(p;/wenki生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志J B iom ed Eng& 1994-2010 China Academic Jcumal Electronic Publishing Huusc, AH rights reserved, h(p;/wenki生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志J B iom ed Eng1引言與血液直接或間接接觸的生物材料必須評價它 的血液相容性。溶血試驗檢測生物材料

8、與紅細胞的 相互作用，是一項非常重要的血液相容性評價試驗,也是一項重要的體外粗篩試驗。目前國內(nèi)外大多采用游離血紅蛋白直接測定法即溶血率測定法評價生 物材料的溶血性能16,但國際標準化組織(Inter2 nati onal standard organization, ISO)于 2000 年頒布 了 ISO D IS 1099324: 2000標準，重點推薦了氰化 咼鐵血紅蛋白法 (hemiglob incyanide, H iCN ),并指?聯(lián)系人。E2n ail: zhangxd scu edu cn。T el: 028235412757明操作程序參考A STM F756293標準8。為了

9、與國 際接軌，我國正在準備出臺相應(yīng)的等同標準(GBT 16886 42xxxx )。然而,無論是 ISO D IS 109932 4: 2000還是A STM F756293都還有一些問題沒有 規(guī)定和說明，給這一標準的實施帶來一定的困難。比 如A STM F756標準要求用3只兔的血分別進行試 驗,而ISO D IS 1099324: 2000要求最好用人血 ,也 可以用三只兔的混合稀釋血代替人血，因為動物血中兔的溶血性能與人最接近。其次,A STM F756293和ISO D IS 1099324: 2000都沒有規(guī)定無定形材料 的檢測用量，等等。本文對HiCN測定法進行了一些 探索，重點分

10、析了不同血液來源和不同材料的測定 結(jié)果,比較了兩種方法的優(yōu)缺點，并且在不違背標準 原則的基礎(chǔ)上提出了一些建議，以便更好地貫徹實& 1994-2010 China Academic Jcumal Electronic Publishing Huusc, AH rights reserved, h(p;/wenki112生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志第 21卷施新頒布的標準(GB T 16886 4)。2材料和方法2 1材料和儀器選擇了兩大類生物材料。第一類是羥基磷灰石(H ydroxyap atite , HA )生物陶瓷,白色顆粒狀,5 1 mm,其陰性對照選用氧化鋁陶瓷，呈白色砂粒狀。第二類是醫(yī)

11、用高分子膠原(collagen),白色片狀，厚度大于0. 5mm,其陰性對照選用醫(yī)用輸血袋聚氯 乙烯(Polych lorovinyl , PVC),無色透明片狀,厚度 小于0 5 mm。新鮮兔血取自附有健康合格證的大 耳白兔，人血取自某單位健康體檢人群 。可見與紫外 分光光度計(UV 755B型,上海精密科學(xué)儀器有限公 司分析儀器總廠制造，中國測試技術(shù)研究院檢定)被 用于本試驗。2 2氰化高鐵血紅蛋白法(HCN法)"102 2 1材料的準備顆?；蛏傲畈牧先? g放入一只試管中，蒸餾水洗3次,生理鹽水洗3次,生 理鹽水浸泡5 m in,瀝干備用。厚度大于0. 5 mm的 片狀材料取

12、15 cm2 (單面面積) ,厚度小于 0 5 mm 的取30 cm2(單面面積)放入一只試管中。每種材料 準備6個試管。2 2 2血液的準備抗凝劑用肝素或A CD液(枸櫞酸4 7 g L ,枸櫞酸鈉13 3 g L ,葡萄糖30 0 g L )。兔血或人血的血漿游離血紅蛋白濃度應(yīng)小于 1. 0m g mL。用生理鹽水稀釋全血至總血紅蛋白濃 度小于1. 250± 0 125 mg mL。另外稀釋三只兔的 等量混合血，混合血的血漿游離血紅蛋白和全血的 總血紅蛋白濃度均應(yīng)滿足上述要求。取稀釋血1mL ,加入3 mL D rabk in '試劑(碳酸氫鈉1. 0 g L , 氰化鉀

13、0. 05 g L ,鐵氰化鉀 Q 2 g L )中，測吸光度 (OD 540)值，即得1 mL稀釋血中的總血紅蛋白。2 2 3材料與血液接觸于每種材料6只試管中各加入5mL稀釋全血，輕輕混勻。6只試管分成兩 組進行靜態(tài)試驗和動態(tài)試驗。靜態(tài)試驗組在37 ± 2 C恒溫水浴中靜置 4h,動態(tài)試驗組在37± 2C的條 件下，置振搖板上振搖混合1 h,垂直方向不超過45 °振搖頻率為30 ± 6 r m in。2 2 4吸光度的測定取出上述試管，以70曠800 g離心5 m in,小心吸取上清液1 mL ,加入3 mL Drabkin 's試劑中，在紫

14、外2可見分光光度計 (UV 2 755B)上,用D rabk in '試劑調(diào)零，測定540 nm波長 下的吸光度(OD 540)值,光徑1 cm。查標準曲線，即 得游離血紅蛋白濃度。2 2 5 計算溶血指數(shù)(H emo lytic index, H. I )H . = 1mL 上清液中的游離血紅蛋白H. . =1 mL稀釋血中的總血紅蛋白2 2 6結(jié)果判斷 溶血指數(shù)為 0- 2,不溶血；溶血 指數(shù)為 2 10,輕度溶血；溶血指數(shù)為10- 20,中度 溶血；溶血指數(shù)為 20- 40,明顯溶血；溶血指數(shù) 40,重度溶血。2 3游離血紅蛋白直接測定法11142 3 1材料的準備 顆粒或砂粒狀

15、材料取5 g放入一支試管中，洗滌方法同前。片狀材料厚度大于0 5 mm取30 cm 2(單面面積)放入一支試管中。陰 性對照為生理鹽水 (0 9% N aCl solution, N S),陽 性對照為蒸餾水，各取10mL裝入一支試管中。材 料、陰性對照、陽性對照各準備3只試管。232血液的準備取一只健康家兔的鮮血2m l,肝素抗凝，加入2 5ml生理鹽水稀釋，0. 2mL 稀釋血在10mL蒸餾水中于波長 545 nm處的吸光 度值應(yīng)為0 8 土 0 $2 3 3材料與血液相接觸在 3只裝有樣品的試 管中每只加入10 mL生理鹽水，與陰性對照組和陽 性對照組同時放入37 ± 2C恒溫

16、水浴中靜置30min,加入Q 2mL稀釋血，再在37 ± 2C恒溫水浴中 靜置1 ho2 3 4吸光度的測定取出上述試管 ，以700800 g離心5 m in。小心吸取上清液4 mL ,在紫外2可 見分光光度計(UV 2755B)上,用生理鹽水調(diào)零，測 定545 nm波長下的吸光度(OD 545 )值，光徑1 cm。 陰性對照組的吸光度的平均值為Dnc，陽性對照組的吸光度的平均值為 Dpc,樣品的吸光度為Dto計算溶 血率乙D pc - D ncx 100%2 3 5結(jié)果判斷試驗樣品的溶血率應(yīng)小于5%,若大于5%則預(yù)示材料有溶血作用。3結(jié)果3 1 H CN法檢測羥基磷灰石陶瓷顆粒的溶

17、血指 數(shù)首先測定了樣品在不同兔血中的溶血指數(shù)(結(jié)果見表1)。證實不同個體的兔血對試驗結(jié)果有影 響。199201 (J China Acadwnic Joumal Electronic Publishing Huusc, All rights reserved,第1期張伶俐等生物材料溶血性標準化評價方法比較：溶血率法和氰化高鐵血紅蛋白法113表1 HA顆粒與不同個體的兔血接觸的H CN法試驗結(jié)果Table 1 The results of HA in contact with differen t rabbit blood by H CN method1 aterialsR abbitsH em

18、o lytic i of static tndex estF or qPHA8#36 5± 7. 214 4< 0 0113#18 7± 0 715#42 3 ± 41R abbits22 7 ± 19與23 09< 0 01HumanA5 5± 00與18. 95< 0 01HumanB3 2± 07與4. 14< 0 05A I2O38#2 2± 065. 27< 0 0513#1 5± 0015#4 9± 08N S8#2 2± 170. 25> 0 0

19、513#1 1± 0015#2 4± 16MH emolytic indexof static test68.5± 4554. 2<00124.3± 3465.8± 2455.0 ± 131 3與1001<00111.3± 20與8.48<0016. 4 ± 1.4與1.53>0055.6 士 1.10.35>0054. 5 ± 268.1 ± 1.65.0 ± 1.77.22<0054.1 ± Q73.2 ± 1.6©

20、 1994-2010 China Academic Joumal Electronic Publishing Huusc, AH rights reserved, htlp;/wwta；.enki第1期張伶俐等生物材料溶血性標準化評價方法比較：溶血率法和氰化高鐵血紅蛋白法#注:、是按三個組的溶血指數(shù)的均數(shù)從大到小排列,3HA : hydroxyapatite ; H iCN : hemiglobincyanide© 1994-2010 China Academic Joumal Electronic Publishing Huusc, AH rights reserved, htlp

21、;/wwta；.enki第1期張伶俐等生物材料溶血性標準化評價方法比較：溶血率法和氰化高鐵血紅蛋白法114ISO D IS 1099324: 2000指出，最好選用人血做溶血實驗，也可以用三只兔的混合稀釋血液代替人 血。因此本試驗又測定了樣品在8#、13#、15#兔的混合兔血(Rabbits)和人血A、B中的溶血指數(shù)(見 表1)。結(jié)果說明即使將兔血混合在一起，仍與人血 的試驗結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)上的差異，而且不同人的血液所得的試驗結(jié)果之間亦具有統(tǒng)計學(xué)上的差異。根據(jù)A STM F756293,對混合兔血的試驗結(jié)果 進行評價，該批次的HA顆粒在動態(tài)條件下有明顯 溶血,在靜態(tài)條件下有重度溶血。3. 2游離血

22、紅蛋白直接測定法測定羥基磷灰石陶瓷顆粒的溶血率結(jié)果見表2。表2 HA顆粒用游離血紅蛋白直接測定法的試驗結(jié)果Table 2 The results of HA by supernatan t Hb spectrophotometryM aterialsA bsorbance(OD545)H emo lysis percentageHA0 672 ± 0. 00886 3% ± 1 00%N S0 018 ± 0. 002H2O0 775 ± 0. 019根據(jù) GB T 14233 2293 和 YY T 0127 1293 標 準,本試驗材料的溶血率為 8

23、6 3% ± 1. 00% ,大于 5% ,提示材料有溶血作用。這與H iCN法所得試驗 結(jié)果相吻合。3. 3兩種方法檢測膠原的溶血性能(1) 材料與混合兔血接觸后,氰化高鐵血紅蛋白 法測定膠原的溶血指數(shù)的試驗結(jié)果見表3。表3膠原的動態(tài)和靜態(tài)試驗結(jié)果Table 3 The dynam icand static results of collagen by H CN methodM aterialsH emolytic indexH hemo lytic indexof D ynam ic testof Static testCollagen9 5± 0. 920. 8

24、77; 2 3PVC1 4± 0. 90 9± 0 0率，結(jié)果見表4。表4膠原用游離血紅蛋白直接測定法的試驗結(jié)果Table 4 The results of collagen by supernatan t Hb spectrophotometryM aterialsA bso rbance (OD 545)H emolysis percentageCollagen0 264 ± 0 02430. 4% ± 3. 17%N S0 028 ± 0 002H 2O0 805 ± 0 027由此可以看出，兩種溶血試驗方法的結(jié)果是吻 合的,都

25、提示這批膠原材料有溶血作用。H iCN法的評價更進一步說明，這批膠原材料在動態(tài)條件下為 輕度溶血，在靜態(tài)條件下為中度溶血。4討論目前標準化評價生物材料的溶血性能的試驗方 法主要有游離血紅蛋白直接測定法和氰化高鐵血紅 蛋白測定法。1978年美國AN SI ADA規(guī)定了游離 血紅蛋白直接測定法作為評價牙科材料溶血性能的 方法，1984年，ISO TR 7405284(E)正式推薦了此 方法。我國對生物醫(yī)學(xué)材料的評價起步較晚，缺乏溶 血試驗的評價標準。在80 90年代,我國陸續(xù)頒布 了 W S52121987醫(yī)用熱硫化甲基乙烯基硅橡膠標 準YY T 0127. 1293口腔材料生物試驗方法、GB T

26、 14233 2293醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗 方法等標準,它們都采用了ISO TR 7405284 ( E)的試驗方法。在此基礎(chǔ)上，目前很多生物材料溶血性 能的檢測也都使用游離血紅蛋白直接測定法。然而H iCN法的優(yōu)點亦不容忽視。1966年國際血液標準 化委員會推薦氰化高鐵血紅蛋白作為國際標準方 法。1978年國際臨床化學(xué)聯(lián)合會和世界病理學(xué)會聯(lián) 合發(fā)表的國際性文件中重申了 HiCN法。1982年美 國材料與試驗協(xié)會(A STM )在醫(yī)用材料和裝置選© 1994-2010 China Academic Joumal Electronic Publishing Huusc, AH

27、rights reserved, htlp;/wwta；.enki第1期張伶俐等生物材料溶血性標準化評價方法比較：溶血率法和氰化高鐵血紅蛋白法#(2) 游離血紅蛋白直接測定法測定膠原的溶血擇的一般生物學(xué)試驗方法的實施標準中推薦了© 1994-2010 China Academic Joumal Electronic Publishing Huusc, AH rights reserved, htlp;/wwta；.enki第1期張伶俐等生物材料溶血性標準化評價方法比較：溶血率法和氰化高鐵血紅蛋白法#© 1994-2010 China Academic Joumal Elec

28、tronic Publishing Huusc, AH rights reserved, htlp;/wwta；.enki116生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志第 21卷H iCN 法，此后 ISO 1099324: 1992 將 H iCN 法作為 醫(yī)療器械的溶血試驗評價方法，ISO D IS 1099324:2000標準重點推薦了 H iCN法。作者通過試驗，發(fā) 現(xiàn)HiCN法在實際操作中尚有一些標準中沒有闡明 的問題，由此,提出了一些建議。（1）在稀釋血液的準備過程中，ASTM F756293 標準要求用3只兔的血分別進行試驗，這樣操作起 來太復(fù)雜，由此帶來的誤差較大；而ISO D IS 1099324

29、: 2000要求最好采用人血，如人血不容易得 到,使用與人的溶血性能相近的動物血也是可行的。據(jù)報道15,兔和人的紅細胞有相同的溶血性能。因此ISO D IS 1099324: 2000規(guī)定也可以用 3只兔的混合稀釋血代替人血，并且最好這3只兔是同一血 型。這在實際操作時仍較困難：其一，目前我國提供 實驗動物的單位還不能提供所售家兔的血型；其二,根據(jù)文獻16,家兔的血型系統(tǒng)（紅細胞型）主要有 H 1'H2系，G、g系，K1、K2系和He系四種，市售用于 測定家兔血型的試劑少見，且測定每只家兔的血型 還會增加實驗方法的復(fù)雜程度和成本。作者將任意 選擇的三只健康兔的血等量稀釋混合后未見明顯的

30、 溶血和凝血現(xiàn)象，且經(jīng)實驗證明這種稀釋混合血能 夠保證結(jié)果的準確性，也減少了不同兔的個體間的 差異，是比較可行的。但這種稀釋混合血與稀釋人血 相比仍有明顯差異（p 0 01）,即稀釋混合兔血并不能完全等同于人血，同時考慮到標準化的試驗方 法應(yīng)該是步驟少而誤差少，筆者認為采用一只兔的 血液是更加可行的。由此雖然不同的實驗室可能得 到不完全相同的溶血指數(shù)，但變異應(yīng)該在同一等級 （按溶血指數(shù)分為不溶血 、輕度、中度、明顯、重度溶 血這五級）內(nèi),仍具有可比性。（2）在材料的準備工作中 ，ASTM F756293和 ISO D IS 1099324: 2000都沒有規(guī)定無定形材料 （如 顆粒和粉末）的檢

31、測用量，本試驗采用了 GB T 16886 1222000推薦的無定形材料的浸提比例 （0 1 0 2g mL ,即1g 5mL稀釋血）來計算檢測用量， 通過試驗認為是適宜的可行的 。（3）在結(jié)果的評價方面,A STM F756293規(guī)定,溶血指數(shù)（2為不溶血；2 10為輕度溶血；10 20為中度溶血；2（40為明顯溶血； 40為重度溶 血。參照A STM F 981286的評價方法，即5級評價 分類中前兩級均認為是可以接受的，因此認為若溶血指數(shù) 10就可以認為材料通過了評價 。應(yīng)該注意 的是,不可能對所有醫(yī)療器械及其應(yīng)用規(guī)定一個統(tǒng) 一的合格與不合格的溶血量值。合格判定應(yīng)根據(jù)風(fēng) 險與受益評價的

32、一些形式來確定。當(dāng)器械引起溶血 時,必須確認該器械的臨床受益，并且溶血是在臨床 可接受的限度內(nèi)。比如本試驗中檢測的可作為凝血 材料的膠原。H iCN法較溶血率法有著不可忽視的優(yōu)點：（1）從試驗原理上來看，H iCN法較溶血率法更加靈敏 和穩(wěn)定，重復(fù)性也好。因為氰離子與血液紅細胞中的 鐵離子結(jié)合非常迅速而完全，結(jié)合后形成的氰化高 鐵血紅蛋白很穩(wěn)定，在4 C下可以保存6個月之久, 方便檢測工作的留樣和質(zhì)量管理。而且采用HiCN法最大的優(yōu)點就是可以自動化，并且使各個實驗室之間的試驗結(jié)果具有可比性。采用同種的陰性對照材料而不是生理鹽水，更加符合GB T 16886 122 2000的統(tǒng)一要求。（3）在

33、材料與血液接觸之前，測定 血液的游離血紅蛋白，篩除了自身有溶血的血樣（可 能是由于采血過程中紅細胞損傷引起的）。而溶血率 測定法則必須在試驗結(jié)束后，視生理鹽水組的溶血 率是否大于0. 03來判斷結(jié)果的可靠性。（4）HiCN 法既考慮到了靜態(tài)條件下材料的溶血性能，又考慮到了動態(tài)條件下材料的溶血性能。（5）結(jié)果評價按溶血指數(shù)的大小進行了分級評價。當(dāng)然,H iCN法也有一些缺點。最大的缺點就是 所用的試劑含有氰化鉀，它在各種接觸方式下都具 有毒性。但是,只要在配液和操作過程中小心，采用次氯酸鈉氧化法處理廢液和用過的容器，就不會有危險。次氯酸鈉遇氰離子時發(fā)生反應(yīng)：5CO2+ 2CN 22 22 2+

34、2OH = 2CO3 + N2+ 5Cl + MO。此外，H iCN法還較溶血率測定法操作更加復(fù)雜一些。但為了取得靈敏和穩(wěn)定的結(jié)果，使各不同實驗室之間的試驗結(jié)果具有可比性，HiCN法值得推廣應(yīng)用。在入世以后將有大量的醫(yī)療器械和生物材 料涌入我國，我國的生物材料也將亮相于國際市場。此時保持檢測方法的標準化是極為重要的。參考文獻1 L iu YH , Wen SL, Xiao ZW. Study of manufacture and bioeom2 patibility of comp lex bioactive hydroxyapatite ceramic Chinese Journal of

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