炎癥反應(yīng)Toll信號傳導(dǎo)通路

1、炎癥反應(yīng)Toll信號傳導(dǎo)通路主題詞炎癥； 信號傳遞； 基因中分類號R364.5文獻標(biāo)識碼A文章編號1000-4718(2000)06-0567-06 Toll receptor signaling pathway in inflammation WANG Bo-yao, HUANG Ning, WU Qi(Research Unit of Infection & Immunity, Department of Pathophysiology, West China University of Medical Sciences, Chengdu 610041, China)【A Review】

2、Toll signaling pathway may play a curcial role in induction of inflammation-associated gene activation. Originally, the Toll/spaetzle/Cactus-Dorsal signaling pathway is established in the Drosophila embryonic development. Recently, the Toll signaling pathway in adult Drosophila has been established

3、in the induction of antimicrobial peptide expression. Five human Toll-like receptor genes (hTlr l-5) and one mouse Toll-like receptor gene (mTlr-4) have been isolated. Toll and Toll-like receptor genes encoded molecules are transmembrane proteins with an extracellular leucine repeat domain and a cyt

4、oplasmic domain homologous to IL-1 receptors. The intracellular signaling cascade involves Tube, Pelle, and Cactus-Dorsal complex in Drosophila, and MyD88, IRAK, TRAF 6, NIK, -I B kinase, and I B -NFB complex in mammals. Dorsal and NFB are transcription factors, while Cactus and IB are their inhibit

5、ors. When the inhibitors phosphorylated, the nuclear factors are released and move into nucleus, leading to immune gene activation. It has been shown from in vitro system that Tlr-4 mediated LPS signaling in human monocytes for expression of IL-1, IL-6, IL-8, and costimulator B7-1 which provides sec

6、ond signal for T cell response. Tlr-2 can also mediate LPS signaling in human monocytes, leading to the production of proinflammatory mediators. Microbial lipoproteins are potent stimulators of IL-12 production through Tlr-2 signaling by human macrophages, and can stimulate Tlr 2-dependent transcrip

7、tion of inducible nitric oxide synthase and the production of nitric oxide, a powerful microbicidal pathway. Findings of a point mutation of Tlr-4 in LPS tolerant C3H/HeJ mouse strain and a deletion of Tlr-4 in LPS resistant C57BL/10ScCr mice provide an in vivo evidence strongly supporting the cruci

8、al role of Tlrs in LPS mediated inflammation. It is proposed that targeting Tlrs would develop new remedies for treatment of inflammatory disorders and for immunotherapy of mucosal infections and cancer, etc.MeSHInflammation; Signal transduction; Genes 炎癥反應(yīng)是機體天然抵抗微生物侵襲的重要武器1，因此從免疫學(xué)角度講又稱之為天然免疫。補體系統(tǒng)、凝

9、血系統(tǒng)、急性期反應(yīng)蛋白、吞噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞等構(gòu)成這個反應(yīng)系統(tǒng)的主要元件。天然免疫在發(fā)生學(xué)上是有機體最古老的抗感染防御機制，它使用胚胎細(xì)胞編碼的形態(tài)識別受體(pattern recognition receptors, PRRs) 識別微生物的保守的分子成分，如LPS、胞壁脂蛋白、甘露糖和RNA病毒雙鏈RNA等，產(chǎn)生抗微生物及其毒性因子的免疫反應(yīng)2。這種分子形態(tài)識別受體從分布上可分為細(xì)胞性受體和體液性受體；從功能上可分為循環(huán)血中的體液性受體和在細(xì)胞膜上表達的內(nèi)吞受體以及信號受體等。體液性受體如甘露糖結(jié)合蛋白、C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白等介導(dǎo)補體系統(tǒng)的激活和調(diào)理吞噬作用，而脂多糖結(jié)合蛋白

10、(LBP)識別LPS，起濃集血中LPS并傳遞給CD14的作用，它們均屬于由肝細(xì)胞合成的急性期反應(yīng)蛋白；內(nèi)吞受體如巨噬細(xì)胞甘露糖受體、清道夫受體和補體受體等介導(dǎo)吞噬作用；信號受體如CD14和Toll在細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中起信號傳導(dǎo)作用。天然免疫細(xì)胞識別病原體相關(guān)分子形態(tài)(pathogen associated molecular patterns, PAMs)或蛋白水解信號，一方面誘導(dǎo)抗菌肽的合成，直接殺傷侵入的病原微生物；另一方面誘導(dǎo)內(nèi)源性信號的表達，如炎癥預(yù)激細(xì)胞因子(TNF、IL-1等)、趨化細(xì)胞因子(IL-8、MCP、MIP等)、粘附分子、共刺激因子(B7、IL-12等)以及一氧化氮合酶

11、(產(chǎn)生一氧化氮)等，以便更有效的動員機體的防御力量來抵抗病原微生物的侵入。人們已熟知髓性白細(xì)胞膜CD14介導(dǎo)LPS信號胞內(nèi)傳導(dǎo)而使NF-B激活，以誘導(dǎo)上述內(nèi)源性信號分子基因的表達。然而，CD14分子缺乏胞漿區(qū)段，不能直接向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)LPS信號，尚需其它分子起信號傳導(dǎo)作用。新近發(fā)現(xiàn)的免疫調(diào)節(jié)基因產(chǎn)物Toll蛋白可能是其信號向胞內(nèi)傳導(dǎo)的門戶蛋白(gateway)，本文概要綜述其研究進展。一、從果蠅發(fā)育調(diào)節(jié)的研究發(fā)現(xiàn)免疫信號受體基因Toll在果蠅胚胎的發(fā)育成形過程中最重要階段是其受精卵向前后軸和背腹軸分化3。用遺傳分析法在80年代發(fā)現(xiàn)了母體基因座Toll調(diào)控果蠅胚基細(xì)胞向背腹軸方向分化發(fā)育，形成胚胎

12、的外胚層和中胚層4，5。以后用遺傳學(xué)、分子生物學(xué)和生物化學(xué)方法確立了Toll基因產(chǎn)物Toll蛋白是分布在胚胎細(xì)胞上的信號受體，并確立了信號傳導(dǎo)通路Spaetzle/Toll/Cactus-Dorsal5。Spaetzle基因編碼4760 kD蛋白質(zhì)，分泌到卵黃周圍間隙(卵黃膜和胚胎漿膜之間充滿液體的空間)，在4個絲氨酸蛋白酶家族成員級聯(lián)反應(yīng)作用下，最終使其水解產(chǎn)生23 kD的Spaetzle活性蛋白，作為Toll受體的配體而激活Toll蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，即激活的Toll蛋白通過輔助因子Tube而使絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Pelle激活，Cactus的磷酸化和降解使轉(zhuǎn)錄因子Dors

13、al從無活性的胞漿蛋白復(fù)合物Cactus-Dorsal中釋放出來，并移位到核內(nèi)，激活相應(yīng)的形態(tài)發(fā)生基因，導(dǎo)致果蠅胚胎細(xì)胞向背腹軸方向分化6。在80年代初對果蠅抗感染機制的研究發(fā)現(xiàn)了抗菌肽，并被證明是果蠅抗感染的主要介質(zhì)7?？咕牟⒉辉诠夡w內(nèi)固有表達，僅在感染性損傷或注射微生物成分和LPS時才在果蠅肥體細(xì)胞(在功能上相當(dāng)于哺乳動物的肝細(xì)胞)和/或上皮細(xì)胞被誘導(dǎo)表達?，F(xiàn)已知被誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗菌肽分子至少有7種，即cecropins, diptericin, drosocin, attacin, 防御素和metchnikowin, 它們主要起抗細(xì)菌作用；而drosomycin具強力抗霉菌活性。所有這些

14、抗菌肽基因的上游序列均含轉(zhuǎn)錄因子Dorsal結(jié)合位點，新近的實驗研究已顯示果蠅胚胎背腹軸成形級聯(lián)反應(yīng)調(diào)節(jié)基因Spaetzle/Toll/Cactus調(diào)控成年果蠅抗菌肽的表達8。Dorsal屬于Rel蛋白家族成員，該蛋白家族是可迅速被誘導(dǎo)激活的基因的轉(zhuǎn)錄因子，在果蠅包括Dorsal和Dif蛋白；在哺乳動物是免疫和炎癥反應(yīng)效應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄激活因子NF-B9。通過Database檢索和分子同源性比較，發(fā)現(xiàn)IL-1誘導(dǎo)哺乳動物炎癥反應(yīng)中NF-B激活的級聯(lián)反應(yīng)與果蠅Spaetzle/Toll/Cactus-Dorsal通路相似， 從而使學(xué)者們對Toll受體信號通路在哺乳動物天然免疫和炎癥反應(yīng)中的作用產(chǎn)生極大

15、興趣?，F(xiàn)已克隆出5個人Toll樣受體基因，稱為Tlrs1-5(Toll-like receptors-1-5)10，Tlrs又稱hTolls。并相繼在多個國際著名實驗室和醫(yī)藥公司對其結(jié)構(gòu)與功能進行熱火朝天的研究1。二、Toll蛋白的結(jié)構(gòu)與功能的研究進展 Fig 1 Schematic structure of Toll and Toll-like receptors (from Rock FL, et al.Proc Natl Acad Sci USA. 1998, 95:588 with some modification)1Toll及Toll樣受體的基本結(jié)構(gòu)如1所示，Toll屬于I型跨膜受

16、體蛋白，其細(xì)胞外區(qū)段(extracellular domain)由富含亮氨酸的重復(fù)序列和半胱氨酸結(jié)(半胱氨酸殘基形成鏈內(nèi)二硫鍵袢)所組成，果蠅Toll含2個半胱氨酸結(jié)，使其細(xì)胞外區(qū)段被第二個半胱氨酸結(jié)分隔成2個節(jié)段，而人Tlrs的細(xì)胞外區(qū)段僅含1個半胱氨酸結(jié)，緊鄰細(xì)胞外膜；其細(xì)胞內(nèi)胞漿區(qū)段(cytoplasmic domain)與哺乳動物IL-1受體的胞漿區(qū)段具同源性，果蠅Toll蛋白的胞漿區(qū)段的氨基酸序列與哺乳動物IL-1受體分子胞漿序列的同一性為26%，其相似性為43%10，11。然而，Toll蛋白的細(xì)胞外區(qū)段顯然與IL-1受體相異，后者在結(jié)構(gòu)上屬Ig超家族。細(xì)胞膜CD14是一富含亮氨酸重

17、復(fù)序列的糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白，雖然與Toll蛋白細(xì)胞外區(qū)段在結(jié)構(gòu)上具某種相似性，但缺乏胞漿區(qū)段，不能向細(xì)胞內(nèi)傳遞信息。因此，Toll蛋白應(yīng)為一類新的信號受體蛋白?，F(xiàn)克隆出的人Tlrs全長cDNAs分別為：Tlr-1，2 366 bp，其開放讀框編碼786個氨基酸肽鏈；Tlr-2，2 600 bp，其開放讀框編碼784個氨基酸肽鏈；Tlr-3, 3 029 bp, 其開放讀框編碼904個氨基酸肽鏈；Tlr-4，3 811 bp，其開放讀框編碼879個氨基酸肽鏈；Tlr-5, 1 275 bp，其開放讀框編碼370個氨基酸肽鏈。以Tlrs cDNAs作探針進行熒光素標(biāo)記原位雜交(FISH)染色體

18、定位分析顯示Tlr1-3基因定位于4號染色體上，Tlr4基因定位于9號染色體上，Tlr5基因定位于1號染色體上10。 Fig 2 Construction of an autologously activated Tlr4 chimaric gene (from Medzhitov R, et al. Nature, 1997, 388:394. AFR and CFR represent the amino-terminal flanking and carboxy-terminal cysteine-rich regions. LRR, leucine repeat region. TM,

19、 transmembrane region)2自發(fā)激活型Tlr4嵌合基因的構(gòu)建關(guān)于Tlrs各成員的信號傳遞功能，現(xiàn)有報道顯示Tlr-4跨膜段和胞漿區(qū)段與小鼠CD4胞外區(qū)段的編碼基因片段構(gòu)建的自身激活型嵌合基因，轉(zhuǎn)染人髓系單核細(xì)胞系THP-1，無需配體即能激活NF-B和表達炎癥細(xì)胞因子IL-1、IL-6、IL-8及其共刺激分子B7-1(該分子為T細(xì)胞激活所必需的第二信號)12。該重組突變基因的構(gòu)建見示意2。Tlr-2編碼基因轉(zhuǎn)染不表達Tlrs和CD14的人胚腎細(xì)胞系293，能使其接受LPS-LBP復(fù)合物刺激信號，誘導(dǎo)NF-B激活和內(nèi)皮選擇素(E-selectin)基因的轉(zhuǎn)錄，而暫時共轉(zhuǎn)染膜CD1

20、4編碼基因的293細(xì)胞提高了對LPS反應(yīng)敏感性和強度13，14。如3所示，Tlr-2跨膜段和胞漿區(qū)段編碼基因與CD4細(xì)胞外區(qū)段編碼基因構(gòu)建的CD4-Tlr-2嵌合基因，以及刪除Tlr-2胞漿區(qū)段13位或141位氨基酸以后的編碼序列而構(gòu)建的缺失突變基因Tlr2-1和Tlr2-2，轉(zhuǎn)染293細(xì)胞，對LPS反應(yīng)性均喪失，前者表明Tlr-2細(xì)胞外區(qū)段為其識別LPS所必需的元件，后者提示其羧基端氨基酸序列為細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)所必需，與IL-1受體膜內(nèi)區(qū)段信號傳導(dǎo)所必需的氨基酸同一性很高，見3。 Fig 3 Construction of deletion mutants of Tlr-2 gene (fro

21、m Yang R-B, et al. Nature 1998, 395:284.ECD, extracellular domain. ICD, intracellular domain. TM, transmembrane region)3Tlr-2缺失突變基因的構(gòu)建由于人胚腎293細(xì)胞系既不表達CD14和Tlrs也不表達炎癥細(xì)胞因子，已作為一個體外模式系統(tǒng)用于人Tlrs基因的功能研究。最新研究報道15顯示細(xì)菌胞壁脂蛋白，如結(jié)核桿菌19 kD脂蛋白、burgdorferi包柔氏螺旋體脂蛋白(OspA)和梅毒螺旋體47 kD脂蛋白等，能刺激轉(zhuǎn)染了Tlr-2編碼基因的293細(xì)胞系的IL-12基因的

22、轉(zhuǎn)錄激活，共轉(zhuǎn)染CD14編碼基因加強這種轉(zhuǎn)錄激活作用；Tlr-2胞漿區(qū)段缺失突變基因轉(zhuǎn)染RAW264.7巨噬細(xì)胞系，抑制細(xì)菌脂蛋白介導(dǎo)的IL-12和一氧化氮合酶基因的轉(zhuǎn)錄激活。亦有報道細(xì)菌脂蛋白能介導(dǎo)轉(zhuǎn)染了Tlr-2編碼基因的293細(xì)胞的凋亡，提示Tlrs可能在炎癥反應(yīng)的負(fù)相調(diào)節(jié)機制中發(fā)揮作用16。三、感染性炎癥反應(yīng)的Toll信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路12， 17， 18 Fig 4 Toll and Toll-like receptor-mediated intracellular signaling (From Hoffman JA, et al. Science, 1999, 284:1313 wit

23、h a little modification)4Toll及Toll樣受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號傳遞如4所示，左邊代表Toll信號通路誘導(dǎo)成年果蠅抗霉菌基因表達抗霉菌多肽drosomycin，右邊代表LPS-LBP-CD14復(fù)合物與人Tlr-4結(jié)合而激活共刺激因子B7基因的胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路。當(dāng)成年果蠅受到霉菌感染時，通過其尚未明了的體液性形態(tài)識別受體與病原體相關(guān)形態(tài)分子結(jié)合而觸發(fā)淋巴液中一系列酶解反應(yīng)，產(chǎn)生激活型Spaetzle而激活Toll蛋白，引起胞內(nèi)信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)，這個反應(yīng)涉及Tube蛋白、絲氨酸/蘇氨酸激酶Pelle，最終使Cactus磷酸化而降解，釋放轉(zhuǎn)錄因子Dorsal，激活的Dors

24、al向細(xì)胞核移位，與抗霉菌基因增強子序列中的順式作用元件結(jié)合而使其激活，合成抗霉菌多肽。顯然該通路與調(diào)控果蠅胚胎早期發(fā)育背腹軸細(xì)胞分化的Toll信號傳導(dǎo)通路一致。LPS-LBP-CD14 復(fù)合物與人單核吞噬細(xì)胞Tlr-4結(jié)合觸發(fā)胞內(nèi)級聯(lián)信號傳導(dǎo)反應(yīng)，首先Tlr-4胞漿區(qū)段與一個叫做銜接子(adapter)的蛋白MyD88相互作用，依次激活I(lǐng)L-1受體相關(guān)激酶(IRAK)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子-6(TRAF6)、NF-誘導(dǎo)激酶(NIK)和-IB激酶，最終使IB磷酸化而降解，激活的NF-B移位入核內(nèi)，啟動免疫反應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄激活。在哺乳動物Toll介導(dǎo)的胞內(nèi)信號傳導(dǎo)所涉及的重要分子無論在結(jié)構(gòu)上或在

25、功能上均與成年果蠅Toll介導(dǎo)的免疫信號胞內(nèi)傳導(dǎo)通路(如NF-B與Dorsal; IB與Cactus； IRAK與Pelle等)具相似性，說明Toll介導(dǎo)的免疫和炎癥信號傳導(dǎo)通路起源古老和保守。四、Toll基因突變與內(nèi)毒素耐受性1921依據(jù)人Tlr-4基因序列設(shè)計引物，應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)技術(shù)已分離出小鼠Tlr-4 cDNA，其編碼的氨基酸序列與人Tlr-4具高度同源性(同一性為67%， 相似性為79%)，而胞漿區(qū)段的同源性比胞外區(qū)段高(前者為89%，后者為68%)。人們已熟知細(xì)菌LPS誘發(fā)感染宿主強烈的全身炎癥反應(yīng)。在小鼠，這一反應(yīng)的遺傳調(diào)節(jié)定位于4號染色體Lps基因座，

26、存在2個等位基因，即LPS低反應(yīng)基因(Lpsd)和LPS反應(yīng)基因(Lpsn)。C3H/HeJ和C57BL/10ScCr是Lpsd-d純合子小鼠系，它們對LPS的攻擊不發(fā)生全身炎癥反應(yīng)，即對LPS具耐受性，然而其分子遺傳機制尚未明了。最新研究報道用遺傳學(xué)和限制性內(nèi)切酶作技術(shù)確定Lps基因座距為0.9厘摩(cM)，核苷酸序列跨距為1.7 Mb，包含3個轉(zhuǎn)錄單位，其中之一為Tlr-4基因。C3H/HeJ小鼠系Tlr-4基因編碼區(qū)發(fā)生了點突變，即712位上編碼脯氨酸的密碼子由編碼組氨酸的密碼子替換了，其結(jié)果是合成的蛋白分子712位上(位于Tlr-4肽鏈的胞漿區(qū)段)的脯氨酸變成了堿性組氨酸，推測這一氨基

27、酸的突變可能使Tlr-4胞漿區(qū)段構(gòu)型發(fā)生改變而不能與下游分子發(fā)生相互作用，致使LPS通過Tlr-4蛋白介導(dǎo)的胞內(nèi)信號傳導(dǎo)被中斷。而在C57BL/10ScCr小鼠系Lps基因座中卻表現(xiàn)Tlr-4基因的缺失。這些研究結(jié)果提示Tlr-4結(jié)構(gòu)與功能的變化與機體對內(nèi)毒素的耐受性密切相關(guān)，另一方面從整體水平上提供了證據(jù)表明Tlrs信號受體在介導(dǎo)炎癥刺激信號的胞內(nèi)傳導(dǎo)中起重要作用。五、小結(jié)與展望在果蠅胚胎發(fā)育研究中發(fā)現(xiàn)其背腹成形受Toll基因的調(diào)控。新近發(fā)現(xiàn)該基因亦是病原微生物誘導(dǎo)成年果蠅產(chǎn)生抗菌肽的信號傳導(dǎo)通路的門戶蛋白基因，從人亦克隆出5個Toll樣蛋白家族成員，從小鼠克隆出一個與人Tlr-4具高度同源

28、性的基因。體外和體內(nèi)實驗研究均顯示Tlr-4介導(dǎo)內(nèi)毒素信號胞內(nèi)傳導(dǎo)，激活免疫和炎癥相關(guān)基因，產(chǎn)生相應(yīng)的細(xì)胞因子或其它介質(zhì)。在體外實驗系統(tǒng)，亦顯示Tlr-2可介導(dǎo)內(nèi)毒素和細(xì)菌脂蛋白信號的胞內(nèi)傳導(dǎo)。這些實驗結(jié)果提供了一個有力證據(jù)表明炎癥反應(yīng)與生物的發(fā)育、進化發(fā)展密切相關(guān)，即發(fā)育調(diào)控基因的趨異(divergent evolution)進化分化出免疫調(diào)節(jié)基因，以抵抗病原微生物的侵襲，保證復(fù)細(xì)胞生物的發(fā)育和進化。天然免疫系統(tǒng)起源古老，其調(diào)控分子相當(dāng)保守。因此，研究Toll及其相關(guān)基因結(jié)構(gòu)與功能可能是揭示哺乳動物和人炎癥反應(yīng)的本質(zhì)特征的一個突破口。無論是感染性炎癥反應(yīng)或非感染性慢性炎癥所導(dǎo)致的組織器官損傷

29、和疾病狀態(tài)，如全身炎癥反應(yīng)綜合征所致的休克及多器官功能衰竭、進行性毀損性青少年牙周炎、動脈粥樣硬化等，均只在一定的易感人群中發(fā)生，提示可能有其遺傳背景，C3H/HeJ小鼠系對高脂食物誘發(fā)動脈粥樣硬化具耐受性22已提供證據(jù)支持這種假設(shè)。在對內(nèi)毒素耐受小鼠系C3H/HeJ和C57BL/10ScCr上的分子遺傳研究顯示Tlr-4基因的突變是其內(nèi)毒素耐受的原因，這為揭示上述炎癥疾病的分子遺傳基礎(chǔ)的研究提供了一條令人鼓舞的途徑。從信號受體Toll蛋白基因的研究顯示，炎癥反應(yīng)是低等動物發(fā)育過程中分化出的抗微生物感染的天然防御機制。在低等的無脊椎動物如昆蟲，其生物學(xué)效應(yīng)主要是產(chǎn)生抗菌肽，以行使抗感染作用；隨

30、進化發(fā)展，到了哺乳動物和人，炎癥反應(yīng)分化發(fā)展得相當(dāng)復(fù)雜了。有體液反應(yīng)系統(tǒng)和細(xì)胞介導(dǎo)系統(tǒng)；在細(xì)胞介導(dǎo)系統(tǒng)中，有被誘導(dǎo)產(chǎn)生的各種炎癥細(xì)胞因子、其它小分子炎癥介質(zhì)以及抗菌肽；其反應(yīng)或強或弱；既可產(chǎn)生保護效應(yīng)又可發(fā)生損傷后果。深入研究古老的Toll及其相關(guān)基因的結(jié)構(gòu)和功能可能對這一復(fù)雜反應(yīng)理出一定頭緒。比如，抗菌肽的產(chǎn)生和對細(xì)胞介導(dǎo)反應(yīng)的正相與負(fù)相調(diào)節(jié)起作用的各種內(nèi)源性信號的表達可能由不同的Toll樣信號受體介導(dǎo)； 在體液反應(yīng)系統(tǒng)的級聯(lián)反應(yīng)酶解產(chǎn)物中可能存在Spaetzle相關(guān)分子，這方面的研究有可能把體液反應(yīng)系統(tǒng)與細(xì)胞介導(dǎo)系統(tǒng)聯(lián)系起來，且可推進和加深對非感染性炎癥疾病如自身免疫疾病和動脈粥樣硬化發(fā)病

31、機制的研究和認(rèn)識。在醫(yī)學(xué)臨床實踐方面以Toll信號受體作靶向，可能研究和開發(fā)出防治某些重大疾病的新舉措或高科技新藥。比如，發(fā)現(xiàn)某種激活Toll樣受體的無毒微生物成分介導(dǎo)上皮細(xì)胞高效表達抗菌肽，可能起到防治粘膜感染的作用；合成可激活Tlr-4信號受體的Spaetzle類似分子，或發(fā)現(xiàn)激活Tlr-4樣受體的無毒微生物成分，或構(gòu)建自發(fā)激活型Tlr-4樣受體基因轉(zhuǎn)染巨噬細(xì)胞，可能誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)；抗Tlr特異抗體或構(gòu)建Toll樣受體缺失基因轉(zhuǎn)染相關(guān)細(xì)胞，以阻滯相關(guān)Toll樣受體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)，可能產(chǎn)生抗全身炎癥反應(yīng)綜合征和動脈粥樣硬化的治療效應(yīng)，等等。王伯瑤（華西醫(yī)科大學(xué)感染免疫研究室病理生理教研室

32、， 四川 成都 610041）黃寧（華西醫(yī)科大學(xué)感染免疫研究室病理生理教研室， 四川 成都 610041）吳琦（華西醫(yī)科大學(xué)感染免疫研究室病理生理教研室， 四川 成都 610041）參考文獻1Vogel G. Fly development genes lead to immune findJ. Science, 1998, 281: 19421944.2王伯瑤，吳琦， 黃寧. 天然免疫系統(tǒng)非克隆識別機制的進展J. 中國科學(xué)基金， 1999， 13：208211.3Johnston DSt, Nusslein-Volhard C. The origin of pattern and polar

33、ity in the drosophila embryoJ. Cell, 1992, 68:201219.4Anderson KV, Nusslein-Volhard C. Information for the dorsal-ventral pattern of the Droshophila embryo is stored as maternal mRNAJ. Nature, 1984, 311: 223227.5Anderson KV, Jurgens G, Nusslein-Volhard C. Establishment of Dorsal-ventral polatrity in

34、 the Drosophila embryo: genetic studies on the role of the Toll gene productJ. Cell, 1985, 42: 779.6Morisato D. Signaling pathways that establish the drosal-ventral pattern of the Drosophila embryoJ. Annu Rev Genetics, 1995, 29: 371399.7Boman G. Peptide antibiotics and their role in innate immunityJ

35、. Annu Rev Immunol, 1995, 13:6192.8Lemaitre B, Nicolas E, Michaut L, et al. The Dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adultsJ. Cell, 1996, 86:973983. 9Tickle C. Worlds in common through NF-kappa BJ. Nature, 1998, 392(6676): 54

36、7549.10Rock FL, Hardiman G, Timans JC, et al. A family of human receptors structurally related to Drosophila TollJ. Proc Natl Acad Sci USA, 1998, 95:588593.11Heguy A, Baldari CT, Macchiia G, et al. Amino acids conserved in interleukin-1 receptors(IL-1Rs) and the Drosophila Toll protein are essential

37、 for IL-1R signal transductionJ. J Biol Chem, 1992, 267:26052609.12Medzhitov R, Preston-Hur, Burt P & Janeway Jr CA. A human homolougues of the Drosophla Toll protein signals activation of adaptive immunityJ. Nature, 1997, 388: 394397.13Yang R-B, Mark MR, Gray A. Toll-like receptor-2 mediates lipopo

38、lysaccharide-induced cellular signallingJ. Nature, 1998, 395:284287.14Kirschning CJ, Wesche H, Ayres TM, et al. Human Toll-like receptor 2 confers responsiveness to bacterial lipopolysaccharideJ. J Exp Med, 1998, 188: 20912097.15Brightbill HD, Libraty DH, Krutzik SR, et al. Host defense mechanisms triggered by microbial lipoproteins through Toll-like receptorsJ. Science,