GMP_知識講座

1、 錢應(yīng)璞 GMP概念藥品生產(chǎn)過程中，必須進行全過程的質(zhì)量管理和控制，以此保證藥品質(zhì)量，防止差錯混淆、污染和交叉污染。 實施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP) ，正是保證藥品質(zhì)量的重要措施和有效手段。自從國家頒布新的中華人民共和國藥品管理法和發(fā)布藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂），以來，均對藥品生產(chǎn)企業(yè)的GMP認證工作起到積極的推動作用。 安全性。病患者服用藥品后，不良反應(yīng)小、毒副作用小。 有效性。病患者服用藥品后，對疾病能夠產(chǎn)生有效的醫(yī)療作用 穩(wěn)定性。藥品在有效期內(nèi)，其質(zhì)量保持穩(wěn)定，不變質(zhì)，符合規(guī)定標準的要求。均一性。要求其同一批號的藥品，其質(zhì)量必須是均勻的，是一致的 合法性。藥品的質(zhì)量，必須

2、符合國家藥品標準，只有符合法定標準，并經(jīng)批準生產(chǎn)或進口，產(chǎn)品檢驗合格，方允許銷售、使用。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的特點的特點1998年修訂的GMP與1992年修訂的GMP比較的特點: 這次1998年修訂的GMP是在1992年修訂的GMP基礎(chǔ)上修訂的，框架及其基本內(nèi)容都是與1992年修訂的GMP類同。對硬件的要求該嚴的仍然嚴，可寬的適當放寬。更加強調(diào)軟件管理。 更體現(xiàn)了硬件與軟件的辨證關(guān)系。 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）結(jié)構(gòu)更加嚴密，文字更加精煉。 GMPGMP修訂的特點修訂的特點 l條文編排更加系統(tǒng)有序條文編排更加系統(tǒng)有序l內(nèi)容安排更加科學合理內(nèi)容安排更加科學合理l

3、生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理重點突出生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理重點突出l突出驗證內(nèi)容及其重要性突出驗證內(nèi)容及其重要性中國中國GMPGMP發(fā)展過程與方向發(fā)展過程與方向GMPGMP簡要介紹簡要介紹中國推行中國推行GMPGMP主要存在的問題主要存在的問題 GMPGMP發(fā)展方向發(fā)展方向GMPGMP簡要介紹簡要介紹GMPGMP在全球的實施在全球的實施 1969 1969年第年第2222屆世界衛(wèi)生組織成員國大會屆世界衛(wèi)生組織成員國大會上通過上通過WHOWHO頒布的頒布的GMPGMP，要求所有成員國藥，要求所有成員國藥品生產(chǎn)企業(yè)實施品生產(chǎn)企業(yè)實施GMPGMP管理。管理。世界衛(wèi)生組織頒布的世界衛(wèi)生組織頒布的WHO GMPWHO

4、 GMP世界區(qū)域性國家互認的世界區(qū)域性國家互認的GMPGMP國家性質(zhì)頒布的國家性質(zhì)頒布的GMPGMP部分制藥企業(yè)內(nèi)部制定的部分制藥企業(yè)內(nèi)部制定的GMPGMPGMPGMP簡要介紹簡要介紹實施實施GMPGMP可以可以與國際管理接軌，是藥品進入國際市與國際管理接軌，是藥品進入國際市場的必備條件場的必備條件使得藥品生產(chǎn)企業(yè)取得良好的效益使得藥品生產(chǎn)企業(yè)取得良好的效益符合法規(guī)要求，降低企業(yè)風險符合法規(guī)要求，降低企業(yè)風險良好的職業(yè)道德的要求良好的職業(yè)道德的要求中國中國GMPGMP發(fā)展過程與方向發(fā)展過程與方向中國中國GMPGMP實施現(xiàn)狀實施現(xiàn)狀現(xiàn)行國家藥監(jiān)局現(xiàn)行國家藥監(jiān)局19981998年修訂的年修訂的GM

5、PGMP19941994年成立藥品認證委員會：年成立藥品認證委員會：產(chǎn)品認證產(chǎn)品認證車間（體系）認證車間（體系）認證采用標準為中國藥典和采用標準為中國藥典和19981998修訂修訂GMPGMP現(xiàn)機構(gòu)為現(xiàn)機構(gòu)為SDASDA藥品認證中心，按照產(chǎn)品劑型進藥品認證中心，按照產(chǎn)品劑型進行認證行認證對于對于GMPGMP認證通過的產(chǎn)品給予價格、銷售、新認證通過的產(chǎn)品給予價格、銷售、新產(chǎn)品申報等方面的政策傾斜產(chǎn)品申報等方面的政策傾斜中國中國GMPGMP發(fā)展過程與方向發(fā)展過程與方向國際國際GMPGMP實施現(xiàn)狀實施現(xiàn)狀國際上國際上GMPGMP對制藥企業(yè)強制實施對制藥企業(yè)強制實施國際間、區(qū)域國家間互相認可國際間、區(qū)

6、域國家間互相認可國家之間相互參照借鑒國家之間相互參照借鑒內(nèi)容修訂高頻率內(nèi)容修訂高頻率操作性強操作性強中國中國GMPGMP發(fā)展過程與方向發(fā)展過程與方向被越來越多的政府、企業(yè)和專家公認為被越來越多的政府、企業(yè)和專家公認為必備的管理制度必備的管理制度GMPGMP發(fā)展趨向于國際化發(fā)展趨向于國際化引起更多政府、企業(yè)重視，如資源投入引起更多政府、企業(yè)重視，如資源投入中國中國GMPGMP發(fā)展過程與方向發(fā)展過程與方向藥品進入國際貿(mào)易領(lǐng)域的必備條件藥品進入國際貿(mào)易領(lǐng)域的必備條件越來越多的國家以法規(guī)的形式頒布實施越來越多的國家以法規(guī)的形式頒布實施修訂頻繁，標準不斷完善豐富，要求更修訂頻繁，標準不斷完善豐富，要求更

7、加嚴格合理加嚴格合理中國中國GMPGMP發(fā)展過程與方向發(fā)展過程與方向中國實施中國實施GMPGMP認證規(guī)劃認證規(guī)劃19981998年：血液制品年：血液制品 20002000年：粉針劑、大容量注射劑及其基因工程類年：粉針劑、大容量注射劑及其基因工程類20022002年：小容量注射劑、疫苗類年：小容量注射劑、疫苗類20032003年年1 1月月1 1日起：不再受理企業(yè)單一劑型的日起：不再受理企業(yè)單一劑型的GMPGMP認證申請認證申請2004年年7 7月月1 1日以后，沒有通過日以后，沒有通過GMPGMP認證的企業(yè)不認證的企業(yè)不得進行生產(chǎn)和銷售得進行生產(chǎn)和銷售中國中國GMPGMP發(fā)展過程與方向發(fā)展過程

8、與方向中國實施中國實施GMPGMP認證規(guī)劃認證規(guī)劃20032003年年1212月底前：申報結(jié)束月底前：申報結(jié)束20042004年年5 5月月3030日前：初審結(jié)束日前：初審結(jié)束20042004年年6 6月月3030日后：所有沒有日后：所有沒有通過通過GMPGMP認證認證的企業(yè)必須申請延期認證，國家將在的企業(yè)必須申請延期認證，國家將在20052005年進行產(chǎn)品批文重新登記。年進行產(chǎn)品批文重新登記。認證檢查項目內(nèi)容 分類名稱分類名稱檢查項目總數(shù)檢查項目總數(shù)關(guān)鍵項目數(shù)關(guān)鍵項目數(shù)一般項目數(shù)一般項目數(shù)機構(gòu)與人員機構(gòu)與人員13211廠房與設(shè)施廠房與設(shè)施703040設(shè)備設(shè)備23320物料物料30822衛(wèi)生衛(wèi)

9、生21021驗證驗證633文件文件10010生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理34727質(zhì)量管理質(zhì)量管理18513產(chǎn)品銷售與回收產(chǎn)品銷售與回收404投訴與不良反應(yīng)報告投訴與不良反應(yīng)報告404自檢自檢202合計合計23558177藥品認證評定標準藥品認證評定標準 項 目 嚴重缺陷 一般缺陷 結(jié) 果 0 20% 通過 GMP 認證 0 20-40% 3 20% 限期 6 個月整改后， 追蹤檢查 3 40% 3 不通過 GMP 認證 中國推行中國推行GMPGMP主要存在的問題主要存在的問題起步晚，基礎(chǔ)差，包括硬件和管理起步晚，基礎(chǔ)差，包括硬件和管理原有企業(yè)技術(shù)改造需要大量資金投入原有企業(yè)技術(shù)改造需要大量資金投入生產(chǎn)企

10、業(yè)數(shù)量多，低水平重復多生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量多，低水平重復多（65006500多家企業(yè)，目前頒發(fā)多家企業(yè)，目前頒發(fā)GMPGMP證書近證書近30003000多張）多張）時間緊迫，任務(wù)重時間緊迫，任務(wù)重執(zhí)行中標準的理解和執(zhí)行存在差異執(zhí)行中標準的理解和執(zhí)行存在差異 GMPGMP發(fā)展發(fā)展 方向方向GMPGMP認證是一種保證藥品質(zhì)量的行政和行業(yè)管認證是一種保證藥品質(zhì)量的行政和行業(yè)管理手段，不是目的理手段，不是目的GMPGMP認證不是藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)展的唯一保障，認證不是藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)展的唯一保障，新產(chǎn)品開發(fā)、良好的市場也是必不可少的新產(chǎn)品開發(fā)、良好的市場也是必不可少的GMPGMP標準越來越切合中國實際情況，更趨合理

11、標準越來越切合中國實際情況，更趨合理GMPGMP在條件成熟時由規(guī)范上升到法規(guī)在條件成熟時由規(guī)范上升到法規(guī)評定方法 l現(xiàn)場檢查時，應(yīng)對所列項目及其涵蓋內(nèi)容進行全面檢查，逐項作出肯定，或者否定的評定。凡屬不完整、不齊全的項目，稱為缺陷項目；關(guān)鍵項目如不合格則稱為嚴重缺陷；一般項目如不合格則稱為一般缺陷。l一般缺陷項目或檢查中發(fā)現(xiàn)的其他問題，嚴重影響藥品質(zhì)量的則視同為嚴重缺陷。 lGMP檢查評定分為三個檔次，即：l通過GMP認證l限期6個月整改后追蹤檢查l不通過GMP認證。企業(yè)申請認證時須注意的問題v 對申請認證的資料，一定要按規(guī)定要求認真編寫，特別是企業(yè)的人員組成、素質(zhì)。企業(yè)負責人簡歷、生產(chǎn)質(zhì)管人

12、員情況，進兩年員工培訓（特別是新員工培訓），廠房布局和設(shè)施、空氣凈化。近兩年企業(yè)生產(chǎn)的品種、批次、為能正常生產(chǎn)品種及原因，改造原生產(chǎn)情況，衛(wèi)生健康情況，生產(chǎn)管理事件的制訂生產(chǎn)工藝過程管理，物料管理，清場管理和不合格品的管理等生產(chǎn)，編寫時要做到全面、明了。v 申請認證前，要認真對照GMP內(nèi)容，尤其要對照檢查評定標準，做好自查工作，對自檢發(fā)現(xiàn)的問題，要迅速做好整改完善工作。 v要加強有關(guān)人員（包括第一線工人）心理上和精神上的訓練，以減輕對認證檢查時的思想負擔和壓力，避免當檢查組現(xiàn)場檢查提出問題時，因緊張過度而回答不全面或回答錯誤，造成不必要的麻煩。v檢查組到廠后，要把軟件系統(tǒng)所有資料準備好，按GM

13、P章目的順序，在會議室分別存放整齊，以便于檢查人員查閱。v對現(xiàn)場檢查的關(guān)鍵項目，否決項目，一定要百分之百達到標準，不能存在僥幸心理，任何一切不切合實際的想法都是錯誤的。v在檢查組現(xiàn)場檢查過程中，企業(yè)應(yīng)選一名既熟悉生產(chǎn)管理，又熟悉質(zhì)量管理的領(lǐng)導（可以是總工程師或技術(shù)副廠長）作為主要匯報或主講人，其次選派2-3名熟悉GMP管理的部門負責人配合，協(xié)助主講人解答檢查組提出的問題，主講人和協(xié)助人講解要求實事求是，內(nèi)容真實。GMP認證檢查企業(yè)提交的材料及檢查中的一些問題探討 企業(yè)組織機構(gòu)設(shè)置框圖：GMP認證檢查企業(yè)提交的材料及檢查中的一些問題探討藥品生產(chǎn)企業(yè)都應(yīng)根據(jù)自己本企業(yè)實際情況建立建全組織機構(gòu)?？梢?/p>

14、實行三級管理的組織機構(gòu)，中小型企業(yè)也可建立二級管理機構(gòu)，剛建立或生產(chǎn)規(guī)模較小的也可實行一級管理模式。各級機構(gòu)人員職責范圍（制度）l這里必須要特別要在制度中明確，企業(yè)無論組織機構(gòu)怎樣設(shè)置，質(zhì)量管理部門是必須要有的，它的工作應(yīng)具有獨立性和權(quán)威性，而且直接受企業(yè)法人（或法人委托企業(yè)主管非生產(chǎn)、經(jīng)營者）領(lǐng)導。l企業(yè)領(lǐng)導層中質(zhì)量管理與生產(chǎn)管理者不得互相兼 任，生產(chǎn)部門與質(zhì)量部門的負責人也不能互相兼任。各類各級管理人員和技術(shù)人員花名冊（含學歷及專業(yè)職稱證書）；在認證條款0401、0501中，GMP對人員要求所表述的醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)中的相關(guān)專業(yè)是指化學，生物學，化學工程，微生物學等與醫(yī)藥相關(guān)的學科專業(yè)。主管生

15、產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負責人的簡歷（含學歷及專業(yè)、培訓證書）；GMP認證檢查企業(yè)提交的材料及檢查中的一些問題探討生產(chǎn)和質(zhì)量管理部門負責人的簡歷（含學歷及專業(yè)、培訓證書）；生產(chǎn)和質(zhì)量管理企業(yè)負責人，部門負責人的任命書（或聘任書）；生產(chǎn)操作人員的文化程度（畢業(yè)證書），專業(yè)技術(shù)培訓、考核的記錄、證書和上崗證，生產(chǎn)人員花名冊。質(zhì)檢人員花名冊（QA、QC），質(zhì)量管理人員的文化程度（畢業(yè)證書），專業(yè)技術(shù)培訓考核的記錄及合格證書；企業(yè)每年度制定的對各類、各級生產(chǎn)、質(zhì)檢人員的GMP培訓計劃、教材、培訓實施和考核的記錄（員工培訓、考核檔案）。在這里SDACCD強調(diào)藥品生產(chǎn)企業(yè)員工培訓的主體是企業(yè)自身，企業(yè)可以根據(jù)實

16、際需要采取不同的培訓形式。企業(yè)中層以上的從事質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理的負責人應(yīng)參加地市以上藥監(jiān)局組織培訓，大多數(shù)質(zhì)檢，生產(chǎn)管理，工藝技術(shù)人員，生產(chǎn)人員必須 參加本企業(yè)組織培訓。GMP認證檢查企業(yè)提交的材料及檢查中的一些問題探討倉儲區(qū)原輔材料儲存規(guī)范（SOP）；各包儲區(qū)溫、濕度記錄，2601已列為比照關(guān)鍵項目管理： 藥品必須按藥典中所規(guī)定要求分低溫庫、陰涼庫、常溫庫，空膠囊有溫、濕度存放要求。易揮發(fā)及毒、精、麻類藥品（材）要設(shè)置專庫。取樣管理規(guī)范（SOP），取樣時應(yīng)有防污染和交叉污染的措施。生產(chǎn)原輔材料稱量、原料、備料管理規(guī)程（SOP）；中間站物料管理規(guī)程（SOP）。實驗室儀器、設(shè)備、空調(diào)系統(tǒng)平面布置

17、圖，實驗室建筑結(jié)構(gòu)圖，實驗室平面布置圖，陽性對照與微生物限度、抗生素效價檢定是否分室；實驗室留樣觀察室是否與生產(chǎn)區(qū)分開；GMP認證檢查企業(yè)提交的材料及檢查中的一些問題探討 （四）物料：（四）物料： （檢查項目30條，關(guān)鍵項目8條，比照關(guān)鍵項目2條，4301、4409）物料購入、儲存、發(fā)放、使用等管理規(guī)程；原輔材料質(zhì)量標準檢驗記錄； SDACCD要求3901，“對于原料藥（中藥材），必須全項檢驗；輔料、包裝材料在有供應(yīng)商提供的該批物料全項檢驗合格報告單原件的基礎(chǔ)上，企業(yè)可以只做部分項目檢驗；對本企業(yè)原料藥，可在原料藥出廠檢驗合格報告后轉(zhuǎn)入制劑車間使用?！比庸芾碇贫萻op；物料管理規(guī)程，進口原料

18、需有口岸藥檢所檢驗報告。進廠原料質(zhì)量審計制度； GMP認證檢查企業(yè)提交的材料及檢查中的一些問題探討不合格物料管理規(guī)程（SOP）；有特殊要求的物料的儲存管理制度；特殊管理的藥品的管理（SOP）；危險品驗收、儲存、保管、發(fā)放的管理制度； SDACCD允許企業(yè)將易燃、易爆和其他危險品由其他單位托管，檢查時應(yīng)查閱托管的合同或協(xié)議等證明文件。包裝材料的接收，留驗、儲存和發(fā)放管理SOP；GMP認證檢查企業(yè)提交的材料及檢查中的一些問題探討（七）文件：（七）文件： （檢查項目3條，無關(guān)鍵項目） 文件管理規(guī)程（SOP）（文件的起草、修訂、批準、撤銷、印制、使用、保管的管理制度；文件的編號和使用的唯一屬性；制定生

19、產(chǎn)、質(zhì)量管理文件的要求（SMP）；編寫好你要做的，做好你所寫的，記錄下你所做的。GMP認證檢查企業(yè)提交的材料及檢查中的一些問題探討（八）生產(chǎn)管理：（八）生產(chǎn)管理： （檢查項目34條，關(guān)鍵項目6條） 生產(chǎn)工藝規(guī)程的管理制度（SWP）；崗位操作法的管理規(guī)程；標準操作規(guī)程（SOP）的制定規(guī)程；物料平衡的檢查和處理；片劑批生產(chǎn)記錄；膠囊劑批生產(chǎn)記錄；顆粒劑批生產(chǎn)記錄；大輸液批生產(chǎn)記錄；水針劑批生產(chǎn)記錄；粉針劑批生產(chǎn)記錄；。生產(chǎn)批次，生產(chǎn)批號的編制和管理；GMP認證檢查企業(yè)提交的材料及檢查中的一些問題探討 清場制度和清場記錄；防止藥品被污染和混藥的措施；生產(chǎn)操作間、生產(chǎn)設(shè)備和容器的狀態(tài)標志管理SOP；原輔材料質(zhì)量標準、輔料、內(nèi)包材管理規(guī)程；工藝用水的管理；工藝用水驗證資料；各種工藝用水的檢驗記錄、報告書；批包裝記錄的管理制度；（生產(chǎn)批號、批次的管理制度）合箱記錄；清場制度和清場記錄；GMP認證檢查企業(yè)提交的材料及檢查中的一些問題探討（九）質(zhì)量管理：（九）