學(xué)會講座-銀屑病的發(fā)病機(jī)制與中西醫(yī)治療進(jìn)展

1、西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院二附院皮膚科西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院二附院皮膚科王萬卷王萬卷銀屑病銀屑?。≒soriasis)概述概述v銀屑病又名“牛皮癬”，是一種常見并易復(fù)發(fā)的慢性炎癥性皮膚病。v其發(fā)病率較高，發(fā)病年齡以青壯年為多，且病程較長，常有季節(jié)性發(fā)作傾向，多數(shù)患者為冬重夏輕。病因及發(fā)病機(jī)理病因及發(fā)病機(jī)理 遺傳因素遺傳因素v2030的銀屑病患者有家族發(fā)病史v有家族史者發(fā)病早于無家族史者 v人類白細(xì)胞相容性抗原（HLA）是銀屑病最重要的遺傳學(xué)和流行病學(xué)標(biāo)志 病因及發(fā)病機(jī)理病因及發(fā)病機(jī)理v細(xì)菌感染：點(diǎn)滴型銀屑病患者在發(fā)病前多有上呼吸道感染或扁桃體炎等病史v病毒感染病因及發(fā)病機(jī)理病因及發(fā)病機(jī)理v銀屑病患者生化和

2、代謝方面均有一定的變化，但其是銀屑病病變的結(jié)果還是銀屑病的發(fā)病原因，目前尚難肯定病因及發(fā)病機(jī)理病因及發(fā)病機(jī)理v臨床觀察，妊娠、分娩及月經(jīng)與銀屑病有一定關(guān)系 病因及發(fā)病機(jī)理病因及發(fā)病機(jī)理v精神創(chuàng)傷或情緒過度緊張有時可引起本病的發(fā)作或加重。病因及發(fā)病機(jī)理病因及發(fā)病機(jī)理v銀屑病具有明顯的免疫學(xué)異常，包括免疫細(xì)胞活化，免疫表型表達(dá)、炎癥細(xì)胞因子釋放的異常。針對這些免疫學(xué)的異常，進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)已成為新的治療策略。 病因及發(fā)病機(jī)理病因及發(fā)病機(jī)理v銀屑病患者存在多種免疫學(xué)紊亂現(xiàn)象 vT淋巴細(xì)胞的真皮浸潤為銀屑病重要的病理特征 v免疫因素涉及銀屑病的發(fā)生和致病過程 病因及發(fā)病機(jī)理病因及發(fā)病機(jī)理v如外傷，某些理化

3、因素和藥物的刺激以及氣候因素等，對銀屑病患者的發(fā)病亦有一定的關(guān)系。病因及發(fā)病機(jī)理病因及發(fā)病機(jī)理v總之關(guān)于銀屑病的發(fā)病原因，多年來，國內(nèi)外進(jìn)行了大量的多方面的研究工作，但對其真正的發(fā)病原因及機(jī)制至今尚未能完全闡明。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)根據(jù)銀屑病的臨床特征，一般可分為：v尋常型銀屑病v膿皰型銀屑病v關(guān)節(jié)病型銀屑病v紅皮病型銀屑病尋常型銀屑病尋常型銀屑?。╬soriasis vulgaris)病程可分為三期：v進(jìn)行期v靜止期v退行期 新皮疹不斷出現(xiàn)，舊皮疹不斷擴(kuò)大，色鮮紅，鱗屑較厚，周圍有炎性紅暈，瘙癢較劇烈 。皮膚的敏感性較高，常有Koebner現(xiàn)象（即同形反應(yīng)，isomorphism） 病情保持相對

4、穩(wěn)定，基本上無新皮疹出現(xiàn)，舊皮疹也不消退，只是緩慢發(fā)展擴(kuò)大，鱗屑較厚，炎癥反應(yīng)可以減輕。 皮疹數(shù)目逐漸減少，局部炎癥浸潤逐漸消退，皮損顏色變淡，鱗屑減少，殘余的皮疹縮小變平，周圍出現(xiàn)淺色暈，部分皮損中央消退呈環(huán)狀，愈后局部留下色素減退斑 預(yù)防與治療預(yù)防與治療 由于病因?yàn)槊?發(fā)病機(jī)理復(fù)雜,目前尚無良好的預(yù)防方法。v解除思想顧慮 v消除精神緊張 v避免各種誘發(fā)因素 v嚴(yán)禁濫用藥物治療原則治療原則v尋常型銀屑病是一個良性的皮膚病變，切不可盲目追求徹底治療而采用具有嚴(yán)重毒副反應(yīng)的藥物v進(jìn)行期禁用刺激性強(qiáng)的外用藥 v限局性銀屑病者以局部治療為主 v治療方案應(yīng)根據(jù)不同的病因，銀屑病的類型和不同病期而定 銀

5、屑病系統(tǒng)性用藥策略銀屑病系統(tǒng)性用藥策略v銀屑病的特點(diǎn)|慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性v理想的治療銀屑病的系統(tǒng)用藥（4C）|療效(Cure)：確切，較長維持緩解期|安全(Caution)：無嚴(yán)重的毒副作用|價格(Cost)：較好的價效比|連續(xù)(Cotinience)：可長期應(yīng)用及維持，無療程限制銀屑病嚴(yán)重度判斷標(biāo)準(zhǔn)銀屑病嚴(yán)重度判斷標(biāo)準(zhǔn)PASI （銀屑病面積與嚴(yán)重度指數(shù)）（銀屑病面積與嚴(yán)重度指數(shù)）SPI PASI + 患者心理障礙患者心理障礙 + 治療干預(yù)（系統(tǒng)治療時間治療干預(yù)（系統(tǒng)治療時間/住院次數(shù)住院次數(shù)/PUVA量量/紅皮病次數(shù)）紅皮病次數(shù)）BSA (受累面積受累面積) -美國國家銀屑病基金會標(biāo)準(zhǔn)美國

6、國家銀屑病基金會標(biāo)準(zhǔn) BSA 10%為重度為重度 “十分規(guī)則十分規(guī)則” Finlay AY.Current severe psoriasis and the rule of tens. Br J Dermatol,2005,152:861-867 BSA10% 或或 PASI 10 或或 皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI) 10一般用藥治療原則一般用藥治療原則v尋常型斑塊性銀屑病的一般用藥治療原則：輕度：外用藥治療為主中度：v外用藥物：主要治療方法v系統(tǒng)用藥：病情頑固、對生活質(zhì)量影響大、患者心理障礙重度：單純系統(tǒng)用藥(阿維A)或聯(lián)合治療(阿維A+外用藥或阿維A+光療)病因治療病因

7、治療 抗菌素或抗病毒藥v如點(diǎn)滴狀銀屑病急性發(fā)作期，大多伴有上呼吸道感染者銀屑病的西醫(yī)治療銀屑病的西醫(yī)治療v自自7070年代年代, ,維維A A酸類藥物應(yīng)用于臨床以來酸類藥物應(yīng)用于臨床以來, ,改變了皮膚科改變了皮膚科的治療現(xiàn)狀，也是皮膚科治療學(xué)上的一次革命。的治療現(xiàn)狀，也是皮膚科治療學(xué)上的一次革命。v19821982年年Kligman Kligman 教授提出皮膚科治療史上有兩次革命：教授提出皮膚科治療史上有兩次革命：第一次是皮質(zhì)類固醇激素在皮膚科應(yīng)用第一次是皮質(zhì)類固醇激素在皮膚科應(yīng)用第二次是維甲酸類藥物的問世及應(yīng)用第二次是維甲酸類藥物的問世及應(yīng)用維生素維生素ARetinol全反式維全反式維A

8、酸酸Tretinoin13-順維順維A酸酸Isotretinoin依曲替酯依曲替酯Etretinate依曲替酸依曲替酸Acitretin維維A酸乙酰胺酸乙酰胺Motretinid芳香維芳香維A酸乙酯酸乙酯Arotinoids阿達(dá)帕林阿達(dá)帕林Adapalene他扎羅汀他扎羅汀Tazarotene1代代2代代3代代維維A A酸類藥物的種類酸類藥物的種類 治療銀屑病的主要系統(tǒng)藥物：治療銀屑病的主要系統(tǒng)藥物： 療程療程限制和安全顧慮限制和安全顧慮藥物藥物 療程限制療程限制 安全顧慮安全顧慮MTX 2MTX 2年后需行肝活檢肝毒性年后需行肝活檢肝毒性, ,骨髓抑制骨髓抑制, ,致畸致畸 以后，每以后，每

9、2 2年一次年一次 免疫抑制免疫抑制, ,致癌性致癌性, ,肺炎肺炎環(huán)孢菌素環(huán)孢菌素 美國美國1 1年年 腎毒性，高血壓，腎毒性，高血壓， 英國英國2 2年年 免疫抑制，致癌性免疫抑制，致癌性維甲酸維甲酸 無無 致畸，高血脂致畸，高血脂 v 維甲酸成為治療銀屑病的首選、維持治療維甲酸成為治療銀屑病的首選、維持治療 Cather JC，Menter AM： Semin Cutan Med Surg 24:37-45 2005 阿維阿維A A副作用及其處理副作用及其處理v皮膚粘膜反應(yīng)皮膚粘膜反應(yīng)唇炎、眼鼻口粘膜干燥、鼻出血、脫發(fā)、甲碎裂、皮膚刺唇炎、眼鼻口粘膜干燥、鼻出血、脫發(fā)、甲碎裂、皮膚刺痛發(fā)

10、粘、全身皮膚脫屑、掌跖脫屑痛發(fā)粘、全身皮膚脫屑、掌跖脫屑多于服藥后多于服藥后2 2周出現(xiàn)，持續(xù)周出現(xiàn)，持續(xù)3 34 4周，可自行緩解或減輕周，可自行緩解或減輕處理：處理：應(yīng)用維生素應(yīng)用維生素E E 、外用護(hù)膚霜、唇膏、人工淚液，避免戴隱形眼鏡、外用護(hù)膚霜、唇膏、人工淚液，避免戴隱形眼鏡副作用呈劑量依賴性副作用呈劑量依賴性: :治療銀屑病治療銀屑病25mg/d25mg/d，皮膚粘膜脫發(fā)等反，皮膚粘膜脫發(fā)等反應(yīng)比應(yīng)比 50mg/d 50mg/d 少少2 23 3倍倍阿維阿維A A副作用及其處理副作用及其處理輕度唇炎輕度唇炎v生物有效性滿足的指征生物有效性滿足的指征v個體最佳劑量的參數(shù)個體最佳劑量的

11、參數(shù)“維甲酸唇維甲酸唇”阿維阿維A A副作用及其處理副作用及其處理v甘油三脂升高甘油三脂升高 1mg/kg/d 1mg/kg/d時，發(fā)生率為時，發(fā)生率為25%(25%(血清血清 TGTG占占25255050) ) 1 11倍倍 加降脂藥加降脂藥 2 2倍倍 根據(jù)病情減量或停藥，加降脂藥根據(jù)病情減量或停藥，加降脂藥 v處理：處理：療前血脂檢查療前血脂檢查飲食控制飲食控制生活方式適當(dāng)改變或調(diào)整生活方式適當(dāng)改變或調(diào)整阿維阿維A A副作用及其處理副作用及其處理v肝功能異常：肝功能異常：長期用藥堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)氨酶一過性升高長期用藥堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)氨酶一過性升高發(fā)生率發(fā)生率:1428%:1428%程度程度:

12、 :多為輕中度異常多為輕中度異常停藥可恢復(fù)，一般無持續(xù)毒性停藥可恢復(fù)，一般無持續(xù)毒性v處理：處理：用藥用藥1 1月后查肝功月后查肝功每每3 3月復(fù)查一次月復(fù)查一次異常值超過正常異常值超過正常2 2倍以上，且持續(xù)存在倍以上，且持續(xù)存在(1(1周周) )應(yīng)停藥應(yīng)停藥阿維阿維A A副作用及其處理：骨骼影響副作用及其處理：骨骼影響v對骨骼的影響對骨骼的影響長期用藥引起長期用藥引起v骨肥大骨肥大v骨膜、韌帶及肌腱鈣化骨膜、韌帶及肌腱鈣化兒童：兒童：v骨骺提前閉鎖骨骺提前閉鎖v骨生長延遲骨生長延遲v骨質(zhì)疏松等骨質(zhì)疏松等 阿維阿維A A副作用及其處理：致畸作用副作用及其處理：致畸作用v致畸性：致畸性：流產(chǎn)流

13、產(chǎn)+ +畸胎發(fā)生率約占畸胎發(fā)生率約占25%(325%(3個月內(nèi)服藥者個月內(nèi)服藥者) )主要表現(xiàn)：主要表現(xiàn)：顱面畸型、并指、指趾骨末端缺失、髖部畸型、顱面畸型、并指、指趾骨末端缺失、髖部畸型、 脊髓脊髓膜膨出、腦膜腦膨出、多發(fā)性骨融合畸型等膜膨出、腦膜腦膨出、多發(fā)性骨融合畸型等v避免措施：避免措施： 1 1、孕婦禁用、孕婦禁用 2 2、應(yīng)用阿維、應(yīng)用阿維A A的婦女，應(yīng)在停藥的婦女，應(yīng)在停藥2 2年內(nèi)避孕年內(nèi)避孕 3 3、哺乳期禁用或慎用：有研究證實(shí)應(yīng)用維甲酸后，乳液中存在、哺乳期禁用或慎用：有研究證實(shí)應(yīng)用維甲酸后，乳液中存在 相當(dāng)于相當(dāng)于1.5%1.5%的原藥的原藥阿維阿維A A副作用及其處理

14、：副作用及其處理： 其他其他少見或可能的副作用少見或可能的副作用v眼睛：眼痛、畏光、流淚、眼睛：眼痛、畏光、流淚、 白內(nèi)障、夜視力下降等。白內(nèi)障、夜視力下降等。v消化道：惡心、腹痛、便秘、腹瀉、胰腺炎等。消化道：惡心、腹痛、便秘、腹瀉、胰腺炎等。v全身情況：頭痛、疲乏無力、發(fā)熱、肌無力等。全身情況：頭痛、疲乏無力、發(fā)熱、肌無力等。v中樞神經(jīng)系統(tǒng)：可引起頭痛、頭昏、抑郁癥，出現(xiàn)強(qiáng)直，步中樞神經(jīng)系統(tǒng)：可引起頭痛、頭昏、抑郁癥，出現(xiàn)強(qiáng)直，步態(tài)不穩(wěn)及態(tài)不穩(wěn)及假性腦瘤假性腦瘤改變改變v實(shí)驗(yàn)室改變：尿酸、實(shí)驗(yàn)室改變：尿酸、BUNBUN、血象異常（血小板減少）、血象異常（血小板減少）阿維阿維A A與外用藥物

15、聯(lián)合使用與外用藥物聯(lián)合使用v鈣泊三醇v蒽林v他扎羅汀v皮質(zhì)類固醇激素v水楊酸 聯(lián)合治療可起效更快，阿維A的累積用量減少，因而可減少副作用的發(fā)生新型免疫抑制劑的治療新型免疫抑制劑的治療v抗白介素8（IL8）抗體 銀屑病的發(fā)病機(jī)制中IL8既能趨化中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞向表皮游走移行，又具有刺激角質(zhì)形成細(xì)胞活化增殖的作用。抗IL8抗體（ABXIL8）是一完全人源化單克隆抗體，已用于銀屑病的II期臨床試驗(yàn)。 新型免疫抑制劑的治療新型免疫抑制劑的治療 系統(tǒng)給予環(huán)孢素治療銀屑病的顯著療效引發(fā)人們對新的、低毒性、免疫調(diào)節(jié)作用強(qiáng)的外用替代藥物研究。環(huán)孢素因表皮滲透功能差，外用治療無效。 新型免疫抑制劑的治療新型免

16、疫抑制劑的治療v1、他克莫司 （tacrolimus）作用機(jī)制與環(huán)孢素相似，外用有效但僅限于小塊封包的斑塊。 v2、雷帕霉素 （rapamycin）用于防止移植排斥反應(yīng)。對于慢性斑塊型銀屑病，小劑量雷帕霉素（3mg/kg/d）和小劑量環(huán)孢素（1.25mg/kg/d）聯(lián)合用藥，與單用大劑量環(huán)孢素（5mg/kg/d）療效相同而副作用少。小樣本研究顯示外用雷帕霉素部分有效，其安全性及療效尚待評估。 普特彼普特彼作用機(jī)制作用機(jī)制在分子水平，他克莫司通過與胞內(nèi)蛋白在分子水平，他克莫司通過與胞內(nèi)蛋白FKBP12 結(jié)合不斷進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)聚集而產(chǎn)生作用。結(jié)合不斷進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)聚集而產(chǎn)生作用。FKBP-12他克莫司復(fù)合

17、物競爭性、特異性結(jié)合并抑制鈣調(diào)素，他克莫司復(fù)合物競爭性、特異性結(jié)合并抑制鈣調(diào)素，導(dǎo)致對鈣依賴性導(dǎo)致對鈣依賴性T 細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路抑制作用，從而阻止一系列淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄。細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路抑制作用，從而阻止一系列淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄。普特彼普特彼治療面部治療面部銀屑病銀屑病基線時基線時治療治療1周周From Prof.Reitamo總總 結(jié)結(jié)v使用0.1%普特彼軟膏2次/天治療銀屑病，臨床療效肯定v尤其治療頭面部銀屑病療效顯著針對核受體研制的新型藥物針對核受體研制的新型藥物v類固醇甲狀腺激素核內(nèi)受體是配體依靠轉(zhuǎn)錄因子類固醇甲狀腺激素核內(nèi)受體是配體依靠轉(zhuǎn)錄因子的一個重要家族，其配體如維的一個重要家族，

18、其配體如維A A酸、維生素酸、維生素D3D3和糖和糖皮質(zhì)類固醇已用于治療銀屑病。皮質(zhì)類固醇已用于治療銀屑病。v如鈣泊三醇軟膏（大力士、萌爾夫）如鈣泊三醇軟膏（大力士、萌爾夫） 針對核受體研制的新型藥物針對核受體研制的新型藥物v維維A A酸代謝阻滯劑（酸代謝阻滯劑（RAMBAsRAMBAs）利阿唑（）利阿唑（liarozoleliarozole），現(xiàn)臨床），現(xiàn)臨床已用于慢性斑塊型銀屑病的治療。局部外用維生素已用于慢性斑塊型銀屑病的治療。局部外用維生素D3D3類似物類似物治療銀屑病是安全有效的，它的臨床應(yīng)用被看作是近治療銀屑病是安全有效的，它的臨床應(yīng)用被看作是近1010年來年來銀屑病治療的一個重要

19、突破。過氧化物酶體增殖物激活受體銀屑病治療的一個重要突破。過氧化物酶體增殖物激活受體 PPAR PPAR 的亞型的亞型PPARPPAR，在未分化組織內(nèi)如銀屑病皮損內(nèi)減少，在未分化組織內(nèi)如銀屑病皮損內(nèi)減少，目前已知曲格列酮通過激活目前已知曲格列酮通過激活PPARPPAR而起作用。在一開放性研而起作用。在一開放性研究中顯示其對慢性斑塊型銀屑病有可靠療效。究中顯示其對慢性斑塊型銀屑病有可靠療效。 中醫(yī)治療中醫(yī)治療v趙炳南將銀屑病分為血熱型（進(jìn)行期）和血燥型（靜止期）。v血熱型（進(jìn)行期）治以清熱涼血活血，方用白一號方加減:生槐花30g，紫草根15g，赤芍15g，白茅根30g，生地30g，丹參15g，雞血藤30g;v血燥型（靜止期）治以養(yǎng)血潤膚，活血散風(fēng)，方用白二號方加減:雞血藤30g，土茯苓30g，當(dāng)歸15g，生地15g，威靈仙15g，山藥15g，露蜂房15g。趙本真將銀屑病分為3型（1）血熱型用銀花30g，紫草30g，生地15g，丹參15g，白鮮皮15g，黃柏12g，赤芍12g，知母12g，白蒺藜12g，梔子12g，